Luận văn thạc sĩ nghiên cứu chuyển hóa một số isatin tetra o acetyl β d glucopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐAI TRƢỜ NG ĐAI HO QUỐ C GIA HÀ NÔI C HO KHOA C HOC TƢƢ̣ NHIÊN  -Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂN VĂN THAC Hà Nội – 2012 SĨ KHOA HOC Hà Nội – 2012 ĐAI HO QUỐ C GIA HÀ NÔI C TRƢỜ NG ĐAI HO KHOA C HOC TƢƢ̣ NHIÊN  -Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chun ngành : Hố Hữu Mã sớ: 60 44 27 LUÂN VĂN THAC SĨ K HOA HOC NGƢỜ I HƢỚ NG DẪ N KHOA HOC PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nợi–Năm 2012 Qch Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 1.1.1 Giới thiệu glucosyl isothiocyanat 1.1.2 Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat .4 1.1.3 Tính chất hố học glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.2 VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 1.2.1 Tổng hợp thiosemicacbazid [8,11,12,23,26,40,30] 1.2.2 Tính chất thiosemicarbazid[32,13,16,17] 1.3 TỔNG QUAN VỀ ISATIN [18,19,21,24] .11 1.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp isatin [8,35,37,38,27] .11 1.3.2 Tính chất hố học isatin [34,36,39] 14 1.4 SỬ DỤNG LỊ VI SĨNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 18 1.5 TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33] 21 1.5.1 Sơ lƣợc lịch sử phản ứng Mannich 21 1.5.2 Cơ chế phản ứng 22 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 23 2.1 TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β -D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID 24 2.1.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 24 2.1.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat 24 2.1.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 25 2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i) 25 iv Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học 2.2.1 Tổng hợp N-methylisatin (3a) 26 2.2.2 Tổng hợp N-ethylisatin (3b) 26 2.2.3 Tổng hợp N-n-propylisatin (3c) 26 2.2.4 Tổng hợp N-i-propylisatin (3d) 26 2.2.5 Tổng hợp N-n-butylisatin (3e) 27 2.2.6 Tổng hợp N-i-butylisatin (3f) 27 2.2.7 Tổng hợp N-allylisatin (3g) 27 2.2.8 Tổng hợp N-benzylisatin (3h) 28 2.2.9 Tổng hợp N-phenethylisatin (3i) 28 2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β - DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i) 28 2.3.1 Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4a) 28 2.3.2 Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4b) 29 2.3.3 Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c) 29 2.3.4 Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4d) 30 2.3.5 Tổng hợp N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4e) 31 2.3.6 Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4f) 31 2.3.7 Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) 32 2.3.8 Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4h) 32 2.3.9 Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i) 33 v Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học 2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA ISATIN(2,3,4,6-TETRAO-ACETYL-β -DGLUCOTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 33 2.4.1 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(morpholino)methylenisatin 35 2.4.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(piperidino)methylenisatin 36 2.4.3 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(1 metyl-piperazino)methylenisatin .36 2.4.4 Tổng hợp2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(diethylaminno) methylenisatin: 37 2.4.5 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(trinitrotriazino)methylenisatin 38 2.4.6 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(N-metyl-anilino)methylenisatin 38 2.4.7 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(paranitroanilino)methylenisatin 39 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 40 3.2 VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β -DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 41 3.3 TỔNG HỢP CÁC N-ALKYLISATIN 43 3.3 TỔNG HỢP N-ALKYLISATIN (2,3,4,6–TETRA–O–ACETYL-β–D– GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 45 3.4 VỀ TỔNG HỢP CÁC BASE MANNICH CỦA INSATIN (2,3,4,6-TETRA- OACETYL-β -D-GLUCOTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 60 vi Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học 3.5 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC N-ALKYLISATIN 4(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 67 3.5.1 Hoạt tính sinh học Vi sinh vật 67 3.5.2 Hoạt tính bắt gớc tự DPPH .70 KẾT LUẬN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 vii CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DMF: dimethyl fomamit DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-d6: dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa H NMR: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H) HRMS: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phân giải cao) HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13C-1H) IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) δ: độ chuyển dịch hóa học K = Trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia S = Cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcous epidermidis C = Nấm men Candida albicans Ac= Acetyl Bz=Benzyl EC50: Half Maximimum Effective Concentration Đnc: Điểm nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết tổng hợp một số N-alkylisatin (3a-i) 45 Bảng 3.2 Kết tổng hợp hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (4a-i) 47 Bảng 3.3 Số liệu phổ 1H-NMR N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 50 Bảng 3.4 Số liệu phổ 13C-NMR N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4a-i 53 Bảng 3.5 Tƣơng tác xa C−H phổ HMBC hợp chất N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 59 Bảng 3.6 Hiệu suất nhiệt đợ nóng chảy và màu sắc một số base Mannich .61 Bảng 3.7 Kết phổ hồng ngoại dẫn xuất base Mannich đã tổng hợp 62 Bảng 3.8 Kết thăm dò hoạt tính sinh học N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetrOacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) .68 Bảng 3.9 Giá trị hiệu bắt giữ 50% gốc tự (EC50) dẫn xuất Nalkylisatin glucosylthiosemicacbazon 70 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 3.1 Phổ IR dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat 40 Hình 3.2 Phổ IR tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 42 Hình 3.3 Phổ 1H NMR tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 42 Hình 3.4 Phổ IR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 48 Hình 3.5 Phổ H-NMR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon4h 49 Hình 3.6 Phổ 13 C-NMR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 56 Hình 3.7 Phổ COSY (vùng đƣờng) N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h .56 Hình 3.8 Phổ HSQC N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 57 Hình 3.9 Phổ HMBC N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 57 Hình 3.10 Tƣơng tác gần C−H phổ 2D-HSQC hợp chất N-benzylisatin 4(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h hợp phần đƣờng 58 Hình 3.11 Tƣơng tác xa C−H phổ 2D-HMBC hợp chất N-benzylisatin 4(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h hợp phần đƣờng .59 Hình 3.12 Phổ hồng ngoại base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 66 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose)thiosemicarbazon 64 Hình 3.14 Phổ 13 C-NMR base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 65 Phụ lục 2-9 Phổ IR N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4c Phụ lục 2-10 Phổ 1H-NMR N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4c Phụ lục 2-11 Phổ MS N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4c Phụ lục 2-12 Phổ IR N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4d Phụ lục 2-13 Phổ 1H-NMR N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4d Phụ lục 2-14 Phổ IR N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4e Phụ lục 2-15 Phổ 1H-NMR N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4e Phụ lục 2-16 Phổ MS N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4e Phụ lục 2-17 Phổ IR N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4f Phụ lục 2-18 Phổ 1H-NMR N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4f Phụ lục 2-19 Phổ 13C-NMR N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4f Phụ lục 2-20 Phổ MS N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4f Phụ lục 2-21 Phổ IR N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4g Phụ lục 2-22 Phổ 1H-NMR N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4g Phụ lục 2-23 Phổ 13C-NMR N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4g Phụ lục 2-24 Phổ MS N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4g Phụ lục 2-25 Phổ IR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-26 Phổ 1H-NMR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-27 Phổ 13C-NMR N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-28 Phổ COSY N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-29 Phổ HSQC N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-30 Phổ HMBC N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-31 Phổ MS N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h Phụ lục 2-32 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosyl thiosemicarbazon N-(piperidino)methylenisatin Phụ lục 2-33 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosyl thiosemicarbazon N-(morpholino)methylenisatin Phụ lục 2-34 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosylthiosemicarbazon N-(diethylamino)methylenisatin Phụ lục 2-35 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosylthiosemicarbazon N-( 1-metylpiperazino)methylenisatin Phụ lục 2-36 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosylthiosemicarbazon N-(4-nitroanilino)methylenisatin Phụ lục 2-37 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosylthiosemicarbazon N-(N-metylanilino)methylenisatin Phụ lục 2-38 Phổ hồng ngoại base Mannich 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β -Dglucopyranosylthiosemicarbazon N-(trinitrotriazino)methylenisatin ... tetra- O- acetyl- ß -D- glucopyranosyl isothiocyanat OAc AcO AcO Toluen khan O OAc Br Pb(SCN)2 AcO AcO OAc O NCS OAc Cho ḿi chì thiocyanat ( 0.24 mol, 64 g) và tetra- O- acetyl- α-Dglucopyranosyl bromo (0.175... 3,3diclorooxindol Cl Cl N H O Khi clo hố trực tiếp isatin sản phẩm là 5-cloroisatin và 5,7dicloroisatin Khi brom hoá isatin alcohol lạnh cho 5-bromoisatin, với lƣợng theo tính tốn brom dung d? ??ch... (2,3,4,6 -TETRA- O- ACETYL- β -D- GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID 24 2.1.1 Tổng hợp tetra- O- acetyl- α -D- glucopyranosyl bromide 24 2.1.2 Tổng hợp tetra- O- acetyl- ß -D- glucopyranosyl isothiocyanat