Đa số những người hiện đang điều trị viêm gan B mạn tính cần được điều trị dài hạn hoặc suốt đời. Các thuốc ức chế mới ngăn chặn sự xâm nhập, sao chép, tổng hợp hoặc tiết ra của virus viêm gan B và các liệu pháp điều khiển miễn dịch đang được phát triển. Việc đưa ra những hợp chất mới này đối với viêm gan B mạn tính đòi hỏi một đánh giá chuẩn hóa về hiệu quả và độ an toàn của các phương pháp điều trị này và định nghĩa về các tiêu chí mới hoặc bổ sung để thông báo cho các thử nghiệm lâm sàng.
Chữa khỏi viêm gan B: Từ khám phá đến đồng thuận quan quản lý _ Tóm tắt Đa số người điều trị viêm gan B mạn tính cần điều trị dài hạn suốt đời Các thuốc ức chế ngăn chặn xâm nhập, chép, tổng hợp tiết virus viêm gan B liệu pháp điều khiển miễn dịch phát triển Việc đưa hợp chất viêm gan B mạn tính địi hỏi đánh giá chuẩn hóa hiệu độ an toàn phương pháp điều trị định nghĩa tiêu chí bổ sung để thông báo cho thử nghiệm lâm sàng Để phát triển lĩnh vực để đẩy nhanh tiến trình từ khám phá đến phê duyệt quan quản lý, hội thảo với bên liên quan tổ chức vào tháng năm 2016 để phát triển đồng thuận tiêu chí đánh giá điều trị hướng dẫn việc thiết kế thử nghiệm lâm sàng nhằm chữa khỏi viêm gan B Sự đồng thuận đạt làm virus hoàn tồn, tức tiệt trừ virus từ vật chủ, khơng khả thi Thay vào đó, chữa khỏi mặt chức đặc trưng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B kéo dài có khơng có chuyển đổi huyết kháng thể bề mặt virus viêm gan B, có liên quan đến cải thiện kết lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân cao so với tỷ lệ đạt điều trị mục tiêu khả thi Việc phát triển xét nghiệm chuẩn hóa điểm sinh học nhằm xác định tốt chữa khỏi virus viêm gan B nên xảy song song với việc phát triển liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch việc phê duyệt phương pháp điều trị liên quan đến việc phê duyệt xét nghiệm chẩn đoán dùng để đánh giá hiệu dự đoán đáp ứng Việc kết hợp liệu pháp kháng virus điều khiển miễn dịch cần thiết để đạt việc chữa khỏi virus viêm gan B mặt chức Các nghiên cứu đơn trị liệu chứng khái niệm hạn chế để đánh giá độ an tồn hoạt tính kháng virus nên thực trước tiến hành liệu pháp phối hợp Độ an toàn liệu pháp chữa khỏi điều quan trọng bực độ an toàn tốt chất tương tự nucleoside/nucleotide phê duyệt I.Mở đầu Sự đời số liệu pháp kháng virus điều khiển miễn dịch viêm gan B mạn tính địi hỏi đánh giá chuẩn hóa hiệu độ an tồn liệu pháp định nghĩa tiêu chí đánh giá bổ sung để thông báo cho thử nghiệm lâm sàng Để phát triển lĩnh vực để đẩy nhanh tiến trình từ khám phá đến phê duyệt quan quản lý, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu tổ chức hội thảo tiêu chí điều trị viêm gan B vào ngày 8-9 tháng năm 2016 Alexandria, Virginia Mục tiêu hội thảo tập hợp bên liên quan từ quan quản lý (Cục quản lý Dược phẩm Thực phẩm Mỹ Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu), công ty dược phẩm sinh học công nghệ sinh học tham gia vào việc phát triển xét nghiệm chẩn đoán thuốc điều trị viêm gan B, học viện để phát triển đồng thuận tiêu chí điều trị hướng dẫn việc thiết kế thử nghiệm lâm sàng nhằm chữa khỏi viêm gan B Sáu mươi sáu người (33%) số 202 người tham dự hoàn thành khảo sát trước họp, bao gồm người từ quan quản lý, 31 người từ ngành công nghiệp, 28 người từ học viện người từ ngành chăm sóc sức khỏe khác Trong hội thảo, chuyên gia xem xét lịch sử tự nhiên nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV), hiệu điều trị tại, mục tiêu kháng virus tiềm cách tiếp cận để phục hồi đáp ứng miễn dịch HBV, liệu thử nghiệm tiền lâm sàng thử nghiệm lâm sàng pha sớm liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch nhiễm HBV mạn tính Hội thảo kết thúc với phiên họp định nghĩa chữa khỏi HBV; tiêu chí hiệu quả, đánh giá độ an tồn, nhóm đối tượng mục tiêu, thiết kế thử nghiệm lâm sàng xét nghiệm chẩn đoán cần thiết để hỗ trợ phát triển liệu pháp chữa khỏi Các chủ đề thảo luận phiên họp kín gồm 23 chuyên gia (bao gồm tác giả) đại diện cho tất nhóm cấu thành Báo cáo tóm tắt thảo luận ý kiến đồng thuận họp ngày II.Định nghĩa chữa khỏi HBV Mục tiêu phát triển liệu pháp để đạt chữa khỏi HBV, tức loại bỏ HBV, cho phép ngừng điều trị mà khơng có nguy tái phát virus khơng có nguy tiến triển bệnh gan Tuy nhiên, việc chữa khỏi thực khơng khả thi HBV DNA tích hợp vào gen vật chủ; người hồi phục từ nhiễm HBV cấp tính, cccDNA phát gan, giải thích cho việc tái hoạt chép HBV người ‘‘hồi phục” bị ức chế miễn dịch nặng Tuy nhiên, quan sát cho thấy kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) trở nên khơng phát huyết sau hồi phục lâm sàng từ viêm gan B cấp tính, tự phát q trình nhiễm HBV mạn tính, sau liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide liệu pháp interferon (IFN), có khả genome HBV tích hợp lâu dài, tranh luận tính khả thi việc đạt nồng độ HBsAg không phát Một mục tiêu họp thiết lập định nghĩa chữa khỏi HBV Ba định nghĩa chữa khỏi HBV đề xuất họp này: (i) chữa khỏi virus hồn tồn với HBsAg khơng phát huyết tiệt trừ HBV DNA bao gồm cccDNA gan HBV DNA tích hợp; (ii) chữa khỏi mặt chức với HBsAg HBV DNA huyết không phát kéo dài, có khơng có chuyển đổi huyết kháng thể bề mặt virus viêm gan B (anti-HBs) sau hồn thành liệu trình điều trị giới hạn, thuyên giảm tổn thương gan tồn giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) theo thời gian (một số mức độ chữa khỏi mặt chức bao gồm kết thúc hoàn toàn phiên mã cccDNA, loại bỏ cccDNA, thuyên giảm hoàn toàn tổn thương gan loại bỏ nguy HCC thảo luận); (3) chữa khỏi phần với HBsAg phát HBV DNA huyết khơng phát kéo dài sau hồn thành liệu trình điều trị giới hạn Đại đa số (87,9%) người khảo sát lựa chọn phương pháp chữa khỏi mặt chức (mất HBsAg kéo dài) làm mục tiêu cho liệu pháp điều trị HBV Sự lựa chọn người tham dự khác nhóm chuyên gia xác nhận mục tiêu khả thi Ngoài ra, phương pháp chữa khỏi mặt chức cung cấp số lợi ích khác: dễ đánh giá xét nghiệm có sẵn rộng rãi, kết hợp với cải thiện kết lâm sàng tỷ lệ tái hoạt bệnh thấp hơn, đạt khơng cịn u cầu điều trị thêm Có đồng thuận việc cần thiết đạt chuyển đổi huyết anti-HBs (kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) khơng rõ liệu độ bền vững HBsAg lợi ích lâm sàng HBsAg có phụ thuộc vào phát triển anti-HBs hay khơng Điều quan trọng người tham dự tin việc loại bỏ cccDNA tiêu chuẩn bắt buộc việc chữa khỏi mặt chức năng, nửa số người tham dự yêu cầu cccDNA làm cho không hoạt động phiên mã, phản ánh không chắn việc liệu liệu pháp phát triển làm im lặng làm cccDNA hay khơng, khó khăn thực tế việc đo cccDNA Một số thành viên nhóm chuyên gia xem chữa khỏi phần (ức chế kéo dài chép HBV không điều trị có diện dai dẳng HBsAg) bước trung gian chấp nhận hướng đến chữa khỏi mặt chức chữa khỏi phần đạt nhiều ngắn hạn cho thấy dẫn đến giảm kết lâm sàng, thúc đẩy phát triển thuốc III.Lịch sử tự nhiên nhiễm HBV mạn tính Lịch sử tự nhiên nhiễm HBV mạn tính thay đổi phụ thuộc vào tương tác phức tạp đáp ứng miễn dịch vật chủ virus Nhiễm HBV mạn tính bao gồm giai đoạn xác định thông số lâm sàng: nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh, HBV DNA huyết tình trạng kháng nguyên vỏ virus viêm gan B (HBeAg) (Hình 1) Giai đoạn đầu đặc trưng diện HBeAg nồng độ HBV DNA huyết cao nồng độ ALT bình thường Nó gọi giai đoạn ‘‘dung nạp miễn dịch”, nghiên cứu gần thách thức khái niệm dung nạp miễn dịch Đáp ứng tế bào T đặc hiệu với HBV quan sát thấy bệnh nhân giai đoạn dung nạp miễn dịch với tần suất tương tự bệnh nhân giai đoạn hoạt động miễn dịch Phát dẫn đến số người đề nghị đáp ứng miễn dịch mô tả đặc điểm tốt viêm thấp giai đoạn dung nạp miễn dịch (trái ngược với viêm giai đoạn hoạt động miễn dịch) Giai đoạn dung nạp miễn dịch giai đoạn ‘‘hoạt động miễn dịch có HBeAg dương tính”, nồng độ ALT tăng lên Sau nhiều khoảng thời gian khác nhau, chuyển đổi huyết từ HBeAg sang kháng thể kháng kháng nguyên vỏ (envelop) virus viêm gan B xảy ra, đa số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn ‘‘người mang virus không hoạt động”, nồng độ ALT trở bình thường nồng độ HBV DNA huyết thấp không phát Ở số bệnh nhân, nồng độ HBV DNA ALT huyết tăng trở lại, sau nhiều năm nhiều thập niên Những bệnh nhân xem giai đoạn ‘‘hoạt động miễn dịch có HBeAg âm tính”, đặc trưng biến động nồng độ HBV DNA ALT Tỷ lệ viêm gan có hoạt động miễn dịch HBeAg âm tính người mang virus khơng hoạt động ước tính 0,37% Một số bệnh nhân khơng phù hợp với giai đoạn thông thường Nồng độ HBsAg huyết cao giai đoạn dung nạp miễn dịch thấp giai đoạn người mang virus khơng hoạt động Do đó, việc định lượng nồng độ HBsAg huyết giúp xác định giai đoạn nhiễm virus, đặc biệt người có HBeAg âm tính, để dự đoán nguy tiến triển bệnh ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bệnh nhân HBeAg âm tính có lượng virus máu thấp (HBV DNA < 2.000 IU/ml) Do giai đoạn nhiễm HBV mạn tính xác định dựa kết lâm sàng khơng có đo lường miễn dịch, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu gần đề xuất mô tả giai đoạn giai đoạn 1, 2, 3, Những bệnh nhân giai đoạn có HBeAg dương tính, bệnh nhân giai đoạn có HBeAg âm tính, người có bệnh không hoạt động (giai đoạn 3) xem nhiễm virus mạn tính, người có bệnh hoạt động (giai đoạn 4) xem bị viêm gan mạn tính Một số bệnh nhân HBsAg tự nhiên trường hợp hiếm, xảy tỷ lệ 0,5% -1% năm Những bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng kháng nguyên lõi virus viêm gan B số phát triển kháng thể kháng HBs Đa số bệnh nhân HBsAg có HBV DNA huyết không phát HBV DNA dai dẳng huyết số người gan tất bệnh nhân Những bệnh nhân xem nhiễm HBV tiềm ẩn Trong nguy xơ gan bệnh gan giai đoạn cuối giảm nhiều, nguy ung thư biểu mô tế bào gan sau HBsAg đáng kể, đặc biệt HBsAg xảy sau 50 tuổi sau bị xơ gan Điều quan trọng HBV tái hoạt ức chế miễn dịch, gợi ý việc loại bỏ HBV khỏi vật chủ đạt Xác định người có nguy cao phát triển xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan mục tiêu quan trọng việc xử trí nhiễm HBV mạn tính Các nghiên cứu gần nhấn mạnh tầm quan trọng tải lượng virus dự đoán nguy xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan Tuy nhiên, nhiều vật chủ khác (giới tính, tuổi, tiền sử gia đình ung thư biểu mơ tế bào gan, béo phì, đái tháo đường), virus (HBV genotype biến thể, đồng nhiễm virus khác: viêm gan C, viêm gan D, virus gây suy giảm miễn dịch người) yếu tố môi trường (rượu, hút thuốc lá, chất gây ung thư) góp phần làm tiến triển bệnh gan Một số mơ hình nguy phát triển để dự đoán nguy ung thư biểu mô tế bào gan Hầu hết mô hình bắt nguồn từ liệu người châu Á Khả áp dụng mơ hình tất nhóm chủng tộc/dân tộc HBV genotype, bệnh nhân có khơng có xơ gan bệnh nhân không điều trị người điều trị kháng virus chưa xác định Xơ gan yếu tố nguy ung thư biểu mô tế bào gan Trong thập kỷ qua, nhóm chất điểm huyết đánh giá không xâm lấn đo độ cứng gan thay phần lớn xét nghiệm sinh thiết gan giai đoạn xơ hóa gan Những xét nghiệm không đặc hiệu cho thấy dự đốn sống cịn ung thư biểu mơ tế bào gan bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính chúng có độ xác cao chẩn đốn xơ gan IV.Tình trạng điều trị HBV 1.Mục tiêu điều trị đánh giá hiệu Mục tiêu điều trị HBV ngăn ngừa phát triển xơ gan, bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan tử vong bệnh gan liên quan đến HBV Các kết lâm sàng cuối viêm gan B mạn tính địi hỏi nhiều năm theo dõi, hàng thập kỷ; điểm sinh hóa (bình thường hóa ALT), điểm virus (ức chế HBV DNA huyết thanh), điểm huyết (mất HBeAg và/hoặc HBsAg có khơng có chuyển đổi huyết sang kháng thể kháng HBe anti-HBs) điểm mô học (giảm viêm hoại tử gan có khơng có cải thiện xơ hóa) sử dụng làm đại diện cho kết lâm sàng - xơ gan, suy gan, ung thư biểu mô tế bào gan tử vong liên quan đến HBVvà để đánh giá định điều trị, đáp ứng tiên lượng Độ bền đáp ứng sau ngừng điều trị khác Dung nạp miễn dịch Thanh thải miễn dịch Viêm gan mạn tính HBsAg dương tính Tình trạng người mang virus không hoạt động Tái hoạt Viêm gan mạn tính HBeAg âm tính Năm Hình Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính Dung nạp miễn dịch: HBeAg dương tính, HBV DNA huyết cao nồng độ ALT bình thường; thải miễn dịch/viêm gan HBeAg dương tính: HBeAg dương tính, nồng độ HBV DNA ALT huyết tăng, chuyển đổi huyết HBeAg sang kháng thể kháng HBe xảy sau thời gian khác nhau; người mang virus khơng hoạt động: HBeAg âm tính, HBV DNA huyết thấp (thường < 2.000 IU/ml) khơng phát được; tái hoạt/viêm gan mạn tính HBeAg âm tính: HBeAg âm tính, nồng độ HBV DNA ALT huyết tăng, biến thể HBV precore (tiền lõi) và/hoặc promoter (vùng khởi động) lõi thường diện Theo truyền thống, giai đoạn nhiễm HBV mạn tính xác định tình trạng HBeAg, nồng độ HBV DNA ALT huyết Nồng độ HBsAg định lượng khác giai đoạn thường cao giai đoạn dung nạp miễn dịch thấp giai đoạn người mang virus không hoạt động Trong hầu hết bệnh nhân tiến triển từ giai đoạn sang giai đoạn khác, tất bệnh nhân trải qua giai đoạn xảy đảo ngược sang giai đoạn sớm ALT: alanine aminotransferase; HBeAg: kháng nguyên vỏ virus viêm gan B; HBsAg: kháng nguyên bề mặt viruys viêm gan B; HBV: virus vi gan B 2.Chỉ định điều trị Quyết định điều trị dựa đánh giá lâm sàng nguy tiến triển bệnh, liên quan đến giai đoạn bệnh Đánh giá nguy chủ yếu dựa nồng độ HBV DNA ALT giai đoạn bệnh, đánh giá sinh thiết gan định giai đoạn xơ hóa gan khơng xâm lấn Các hướng dẫn khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân bị xơ gan bệnh gan bù, cho bệnh nhân khơng xơ gan, có chứng virus máu trung bình đến cao chứng sinh hóa mơ học viêm hoại tử gan Mức độ chép HBV cao liên tục với viêm gan làm tăng nguy xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan; nhiên, liệu pháp có hiệu thấp bệnh nhân giai đoạn dung nạp miễn dịch không khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân 3.Các liệu pháp phê duyệt Review Hai liệu pháp kháng virus phê duyệt để điều trị viêm gan B: interferon (IFN) chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) Ưu điểm IFN dẫn đến tăng tỷ lệ HBeAg HBsAg cao (đặc biệt bệnh nhân nhiễm genotype A) so với chất tương tự nucleoside/nucleotide Pegylated IFN dùng 48-52 tuần dẫn đến chuyển đổi huyết HBeAg 24%-27% HBsAg 3%-7% bệnh nhân so với HBeAg 12%22% HBsAg 0%-3% sau thời gian điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide Đáp ứng với IFN bền hơn, HBeAg HBsAg xảy sau ngừng điều trị, tái phát virus, sau DNA HBV trở nên không phát được, thường xảy sau ngừng chất tương tự nucleoside/nucleotide Tuy nhiên, IFN có hiệu việc ức chế chép virus so với chất tương tự nucleoside/nucleotide, địi hỏi phải dùng đường tiêm, có liên quan đến nhiều tác dụng bất lợi bị chống định bệnh nhân xơ gan bù đợt viêm gan nặng cấp người bị bệnh tự miễn bệnh tâm thần Các chất tương tự nucleoside/nucleotide dùng đường uống có tác dụng bất lợi khơng đáng kể Các chất tương tự nucleoside/nucleotide đầu tay khuyến cáo entecavir tenofovir, có nguy kháng thuốc thấp yêu cầu điều trị không hạn định đa số trường hợp làm tăng chi phí, nguy khơng tn thủ điều trị tác dụng bất lợi Các kết hợp khác IFN chất tương tự nucleoside/nucleotide đánh giá, hầu hết nghiên cứu khơng cho thấy lợi ích cộng thêm so với đơn trị liệu Một nghiên cứu gần cho thấy kết hợp pegylated IFN tenofovir làm tăng tỷ lệ HBsAg lên 9% tuần thứ 72, lợi ích quan sát thấy chủ yếu bệnh nhân có genotype A Do có nhu cầu cấp bách việc phát triển liệu pháp để điều trị HBV dẫn đến ức chế lâu dài chép HBV làm giảm viêm gan xơ hóa sau liệu trình điều trị giới hạn Ngồi ra, cần có nghiên cứu thêm để xác định bệnh nhân ngừng điều trị cách an toàn Điều quan trọng HBsAg tuổi lớn sau phát triển xơ gan không loại trừ nguy ung thư biểu mô tế bào gan; nhiên, lợi ích việc điều trị thêm để ngăn ngừa ung thư biểu mô tế bào gan không chứng minh Việc điều trị dẫn đến chữa khỏi mặt chức giai đoạn sớm bệnh có tác động lớn việc phịng ngừa ung thư biểu mô tế bào gan 4.Thiếu tác động lên chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) cccDNA Một trở ngại lớn việc ‘‘chữa khỏi” HBV diện cccDNA nhân tế bào gan dạng khơng tích hợp episome cccDNA đóng vai trị khn mẫu cho việc phiên mã tất RNA virus bao gồm RNA tiền genome (pgRNA) đóng vai trị quan trọng chu kỳ sống virus Có nguồn cccDNA: virion vào tái sinh DNA bao bọc từ bào tương tế bào gan Thời gian bán hủy cccDNA dài, giải thích lý khó chữa khỏi HBV HBV lại tái hoạt tự phát sau ức chế miễn dịch, nhiều năm sau làm HBsAg Các chất tương tự nucleoside/nucleotide kết thúc chuỗi ngăn chặn phiên mã ngược pgRNA thành HBV DNA, chúng có ảnh hưởng nhỏ đến sản xuất, độ ổn định phiên mã cccDNA Việc phiên mã liên tục từ cccDNA genome virus tích hợp giải thích mức giảm nhỏ tương đối nồng độ HBsAg huyết dùng liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide nồng độ HBV DNA huyết không phát Thật không may, xét nghiệm HBsAg tuần hồn khơng thể phân biệt phiên mã HBsAg từ cccDNA so với HBV DNA tích hợp 5.Tác động điều trị kháng virus kết lâm sàng Hầu hết, tất cả, nghiên cứu theo dõi dài hạn phân tích tổng hợp cho thấy điều trị IFN chất tương tự nucleoside/nucleotide làm giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan tử vong liên quan đến gan Một thử nghiệm bước ngoặc ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy lamivudine chất tương tự nucleoside/nucleotide hệ thứ làm giảm nguy tiến triển bệnh ung thư biểu mô tế bào gan bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển xơ gan virus máu cao Một số nghiên cứu cho thấy ức chế virus trì điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide liên quan đến hồi phục xơ hóa, đảo ngược xơ gan giảm tỷ lệ bù gan Nguy ung thư biểu mô tế bào gan giảm xuống, khơng loại trừ, làm cho trở thành biến chứng nặng điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide Sự giảm tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan quan sát thấy rõ ràng người bị xơ gan sau vài năm điều trị liên tục 6.Các liệu pháp kháng virus Các khám phá khoa học lớn gần cho phép hiểu rõ vòng đời HBV, bao gồm xác định thụ thể tế bào xâm nhập HBV, thông tin enzyme nhân tham gia vào hình thành cccDNA kiểm soát biểu sinh, quan sát thoái biến cccDNA phần cảm ứng IFN đường truyền tín hiệu yếu tố nhân-jB xác định vai trò protein viêm gan B x (HBx) việc phiên mã HBV Mơ hình tế bào động vật cải tiến làm tăng đánh giá in vitro in vivo hoạt tính kháng virus hợp chất độc tính tiềm ẩn chúng Những tiến nghiên cứu viêm gan B mở đường cho việc xác định nhiều mục tiêu điều trị (Hình 2) - tiến cần thiết hướng đến ‘‘chữa khỏi” viêm gan B Danh sách liệu pháp kháng virus thử nghiệm thử nghiệm lâm sàng cung cấp Bảng S1 7.Thuốc ức chế xâm nhập HBV Con đường mà HBV xâm nhập vào tế bào gan liên quan đến việc gắn virus vào heparan sulfate proteoglycan, cho phép gắn kết HBV pre-S1 với polypeptide đồng vận chuyển natri taurocholate (NTCP) người, hợp màng tế bào phóng thích nucleocapsid bào tương tế bào bị nhiễm virus Các thuốc ức chế xâm nhập HBV phân loại theo chế tác dụng chúng (i) Các kháng thể trung hòa nhắm mục tiêu vòng kháng nguyên HBV S-domain N-terminal epitope domain pre-S1 Các kháng thể có tính đặc hiệu cao địi hỏi phải dùng đường tiêm, cần có số lượng lớn kháng thể để trung hòa hạt cận virus (subviral) có vỏ bọc tuần hồn (ii) Thuốc ức chế gắn kết thuốc tích điện âm tích điện dương gắn kết với virus (ví dụ heparin) heparan sulfate proteoglycan tế bào (ví dụ poly-l-lysine) Chúng có hiệu khơng đặc hiệu (iii) Các chất polypeptide đồng vận chuyển natri taurocholate (NTCP) bao gồm muối mật liên hợp (ví dụ taurocholate, ezetimibe) phân tử nhỏ khác vận chuyển NTCP; yêu cầu nồng độ cao thời gian bán hủy ngắn thụ thể làm hạn chế áp dụng lâm sàng chúng (iv) Thuốc ức chế NTCP không hồi phục: myrcludex B (peptide pre-S1 myristoyl hóa), cyclosporin A dẫn xuất thuốc ức chế allosteric NTCP Chúng phong bế không hồi phục chức thụ thể nồng độ không bão hịa có thời gian bán hủy dài thụ thể, chúng ngăn chặn việc vận chuyển muối mật chất khác NTCP nồng độ cao Các thuốc ức chế xâm nhập HBV ngăn ngừa hình thành cccDNA tế bào gan không bị nhiễm virus hiệu việc ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang tái nhiễm sau ghép gan so với việc loại bỏ HBV người bị nhiễm virus mạn tính Các thử nghiệm lâm sàng myrcludex B có khơng có pegylated IFN nhiễm HBV mạn tính nhiễm virus viêm gan D mạn tính thực 8.Nhắm mục tiêu cccDNA *Gây tổn thương phá hủy Một số nghiên cứu chứng minh nhắm mục tiêu cccDNA vị trí nơi cư trú bảo vệ nhân tế bào gan Các nghiên cứu tế bào gan nuôi cấy cho thấy số cytokine (IFN-α, chất đồng vận thụ thể lymphotoxin-b, IFN-γ yếu tố hoại tử khối u-α) điều chỉnh đường dẫn đến điều hịa tăng APOBEC3A/B deaminase, gây phá hủy cccDNA không gây độc gan Tuy nhiên, đạt phá hủy phần nghiên cứu nuôi cấy mô Các enzyme phân cắt DNA, bao gồm homing endonuclease meganuclease, zinc-finger nuclease, TAL effector nuclease nuclease; CRISPR-associated (cas) đặc biệt nhắm mục tiêu cccDNA nghiên cứu mơ hình thực nghiệm Một số nghiên cứu cho thấy việc chỉnh sửa HBV DNA phân cắt CRISPR-associated (cas) nuclease có hiệu so với khử amin cytosine qua trung gian APOBEC sau điều trị tế bào bị nhiễm HBV IFN.42 Việc cung cấp hiệu các cách tiếp cận chỉnh sửa gen tế bào gan bị nhiễm HBV mà khơng có tác dụng khơng mong muốn mục tiêu cần giải trước chúng thử nghiệm thử nghiệm lâm sàng *Vơ hiệu hóa chức cccDNA virus tổ chức thành cấu trúc giống chromatin chịu điều hòa biểu sinh.43 Các chất làm biến đổi epigenome có khả ngăn cản hoạt động phiên mã cccDNA loại trừ biểu protein virus; nhiên, không đặc hiệu, chúng gây tác động có hại tế bào vật chủ Một số cytokine, kể IFN-α, cho thấy làm giảm phiên mã cccDNA thông qua biến đổi biểu sinh mô hình tiền lâm sàng.44 HBx cho thấy cần thiết cho phiên mã cccDNA chép virus thơng qua thối biến yếu tố hạn chế Smc5/6; HBx mục tiêu virus hấp dẫn để làm vơ hiệu hóa khơng phiên mã cccDNA45 mà số tương tác tế bào liên quan đến virus, phụ thuộc HBx khác Các xét nghiệm để phát cccDNA thiếu tính đặc hiệu cần có phương pháp chuẩn hóa để đo cccDNA phiên mã cccDNA 9.Nhắm mục tiêu phiên mã virus Việc sử dụng can thiệp RNA để ức chế chép HBV đánh giá rộng rãi in vitro thẩm định mơ hình động vật RNA can thiệp nhỏ (siRNA) thiết kế để nhắm mục tiêu phiên mã virus gây thoái biến phức hợp RISC/Ago2, dẫn đến vơ hiệu hóa gen Những hạn chế tiềm tàng cần thiết phải dùng đường tiêm tĩnh mạch, nguy gắn kết ngồi mục tiêu, độc tính tiềm ẩn chất dẫn nguy hoạt hóa miễn dịch thụ thể nhận dạng mơ hình Ba cơng thức siRNA iew với mơ hình phân phối khác đánh giá tiền lâm sàng và/hoặc thử nghiệm lâm sàng pha sớm Kết sơ thử nghiệm pha II cho thấy liều đơn ARC-520 kết hợp với entecavir dẫn đến làm giảm HBV DNA huyết mạnh lâu bền bệnh nhân có HBeAg dương tính HBeAg âm tính giảm nồng độ HBsAg bệnh nhân có HBeAg dương tính, khơng giảm bệnh nhân có HBeAg âm tính Các siRNA thiết kế để nhắm mục tiêu cotermini tất phiên mã từ cccDNA, thiếu hiệu nồng độ HBsAg bệnh nhân HBeAg âm tính giả định thay đổi trình tự phiên mã virus thu từ HBV DNA tích hợp Cần có thêm nghiên cứu để xác định liệu giảm sản xuất HBsAg đơn độc đủ để phục hồi đáp ứng tế bào T đặc hiệu với HBV hay khơng liệu có cần thêm liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch khác hay không Các oligonucleotide antisense nhắm mục tiêu phiên mã virus ngăn chặn biểu protein virus thông qua việc ngăn chặn steric dịch mã protein và/hoặc thoái biến RNA phân cắt ribonuclease H Các đánh giá tiền lâm sàng in vitro in vivo cho thấy khả chúng ức chế chép virus làm giảm tải lượng kháng nguyên virus, phân phối tối ưu thách thức Thuốc ức chế xâm nhập virus Xâm nhập Thuốc ức chế lắp ráp giải phóng Thể đa túi (MVB) Ức chế chuyển đổi rcDNA thành cccDNA 8b Tạo hình thái giải phóng Thuốc ức chế cyclophilin Nhắm mục tiêu HBx Can thiệp RNA Nhắm mục tiêu cccDNA - Thối biến - Điều hịa biểu sinh Dịch mã Interferon Vận chuyển Hình thành cccDNA Hình thành nucleocapsid bao bọc pgRNA Phiên mã cccDNA Lõi Yếu tố vật chủ DNA tái tổ hợp (RCDNA) Thuốc ức chế polymerase Tổng hợp DNA polypeptide DNA genome Tích hợp Điều hịa gen vật chủ protein virus 8a Vận chuyển Thuốc điều biến lắp ráp nucleocapsid Hình Vịng đời HBV mục tiêu kháng virus Xâp nhập HBV: Các lipopeptide mô domain pre-S1 cạnh tranh với hạt Dane để gắn kết với NTCP (ví dụ Myrcludex B) Các thuốc ức chế phân tử nhỏ khác phát triển Nhắm mục tiêu cccDNA: Ngăn ngừa hình thành cccDNA Tổn thương phá hủy thơng qua cytokine nuclease đặc hiệu với trình tự cccDNA Vơ hiệu hóa chức thơng qua điều biến enzyme biến đổi biểu sinh tế bào vật chủ cytokine ức chế chức protein virus HBV mRNA: siRNA tiếp cận oligonucleotide antisense ngăn chặn chép virus biểu protein virus HBV polymerase: Các thuốc ức chế chép ngược bao gồm chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) phê duyệt Thuốc ức chế ribonuclease H đánh giá tiền lâm sàng Lắp ráp nucleocapsid bao bọc pgRNA: Các thuốc điều biến lắp ráp capsid ảnh hưởng đến việc lắp ráp nucleocapsid bao bọc pgRNA ảnh hưởng đến chức nhân protein lõi virus viêm gan B (điều hịa cccDNA biểu gen kích thích IFN) Nhắm mục tiêu HBsAg: Các phosphorothioate oligonucleotide ức chế phóng thích HBsAg kháng thể đơn dịng để làm giảm tải lượng HBsAg tuần hồn đánh giá cccDNA: DNA đóng vịng cộng hóa trị (covalently closed circular DNA); dslDNA: DNA tuyến tính chuỗi kép (double-strand linear DNA); IFN: interferon; HBV: virus viêm gan B (hepatitis B virus); MVB: thể đa túi (multivesicular body); NTCP: polypeptide đồng vận chuyển natri taurocholate (sodium taurocholate cotransporting polypeptide); pgRNA: RNA pregenome (pregenomic RNA); rcDNA: DNA vòng tháo xoắn (relaxed circular DNA) 10.Lắp ráp nucleocapsid bao bọc pgRNA Sự hình thành nucleocapsid bao bọc pgRNA (khn mẫu cho chép virus) bước quan trọng vịng đời virus Do đó, việc phát triển thuốc ức chế thuốc điều biến trình cách tiếp cận điều trị hấp dẫn Protein lõi HBV có liên quan đến nhiều khía cạnh vịng đời virus bao gồm vận chuyển genome virus đến nhân, mở bao để phóng thích DNA vịng tháo xoắn nhân, bao bọc polymerase protein pgRNA, lắp ráp capsid, điều biến chép ngược tương tác với protein vỏ bọc để lắp ráp virus Nó có chức bổ sung bao gồm điều biến cccDNA chromatin độ ổn định, phóng nhân RNA virus điều biến miễn dịch bẩm sinh Protein tiền lõi/lõi HBV gần lên mục tiêu kháng virus trực tiếp đầy hứa hẹn Với kiến thức cấu trúc ba chiều protein lõi, số lớp phân tử nhỏ không nucleoside gọi chất điều biến lắp ráp protein lõi phát triển, bao gồm dẫn xuất phenylpropenamide dẫn xuất heteroaryldihydropyrimidine Các phân tử tăng cường tương tác protein protein, ức chế bao bọc pgRNA ngăn chặn tổng hợp DNA chuỗi thêm Kết nghiên cứu pha Ib khoảng liều NVR3-778 cho thấy giảm HBV DNA, HBV RNA HBsAg huyết thanh, với hiệu rõ rệt kết hợp với pegylated IFN 10 11.Nhắm mục tiêu HBsAg Các chiến lược ức chế biểu gen virus thông qua phiên mã cccDNA dịch mã mRNA virus làm giảm nồng độ HBsAg huyết Do lượng HBsAg tuần hoàn lớn người bị nhiễm HBV mạn tính nên kháng thể đơn dịng nhằm mục đích trung hịa và/hoặc làm giảm HBsAg từ dịng máu khơng có hiệu trừ sử dụng kết hợp với cách tiếp cận khác Các polymer acid nucleic cho thấy làm giảm HBsAg tiết ra, thông qua chế chưa biết Các thử nghiệm lâm sàng REP 2055 REP 2139 dùng đơn trị liệu phối hợp pegylated IFN thymosin alpha-1 làm giảm đáng kể nồng độ HBsAg tuần hoàn, virus máu chuyển đổi huyết anti-HBs số bệnh nhân Các kết tương tự quan sát thấy nghiên cứu thí điểm tenofovir pegylated IFN kết hợp với REP 2139 REP 2165 Các kết cần phải nhân rộng nghiên cứu lớn tiềm gây độc tính tế bào việc giữ lại HBsAg tế bào phải giải 12.Đáp ứng miễn dịch với HBV ý nghĩa liệu pháp điều biến miễn dịch Cần phải có đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thích ứng xếp để nhận biết kiểm soát nhiễm HBV Sự gây cảm ứng đáp ứng viêm bẩm sinh hoạt hóa cytokine yếu nhiễm HBV mạn tính Sự sản xuất IFN-γ từ tế bào diệt tự nhiên phát viêm gan cấp viêm gan mạn tính Các tế bào T đặc hiệu với HBV cần thiết để kiểm soát HBV (có thể đóng vai trị viêm gan) rối loạn chức bị suy giảm bị loại bỏ HBV mạn tính Phenotype bị cạn kiệt chúng quy cho tiếp xúc với kháng nguyên kéo dài tăng biểu phản ứng ức chế tế bào T, tạo sở để tập trung vào việc giảm sản xuất HBsAg Rối loạn chức tế bào B viêm gan B mạn tính mơ tả đặc điểm rõ, tỷ lệ tái hoạt HBV cao bệnh nhân dùng kháng thể kháng kháng nguyên cụm biệt hóa 20 cho thấy tế bào B đóng vai trị việc kiểm soát miễn dịch nhiễm HBV mạn tính Do đó, số chế mục tiêu tiềm điều biến miễn dịch tạo phục hồi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HBV kết hợp với ức chế mạnh chép HBV sản xuất HBsAg để đạt kiểm soát miễn dịch đề nghị (Hình 3) Mối lo ngại liệu pháp điều biến miễn dịch gây cảm ứng bùng phát viêm gan không kiểm soát tự miễn 13.Interferon IFN-α sử dụng để điều trị nhiễm HBV mạn tính viêm gan D mạn tính IFN-α gây cảm ứng biểu gen nhạy cảm IFN mã hóa protein tác động (effector) nội bào tiết với đặc tính kháng virus Các nghiên cứu gần cho thấy IFN-α ức chế bao bọc pgRNA, tăng cường thoái biến cccDNA gây biến đổi biểu sinh phiên mã cccDNA Đáp ứng với IFN-α (chuyển đổi huyết HBeAg) bền vững > 70% bệnh nhân Hiểu chế không đáp ứng IFN tỷ lệ đáp ứng cao nhiễm genotype A dẫn đến mục tiêu cho liệu pháp kháng virus và/hoặc điều biến miễn dịch 14.Thụ thể nhận dạng tác nhân gây bệnh Các thụ thể nhận dạng tác nhân gây bệnh cổng quan trọng để cảm nhận hệ thống 11 miễn dịch bẩm sinh Sự hoạt hóa dược lý phản ứng miễn dịch bẩm sinh gan với thụ thể toll-like 7, nghiên cứu GS-9620, chất đồng vận thụ thể dạng uống thụ thể toll-like 7, gây giảm nồng độ HBV DNA HBsAg huyết HBV DNA gan tinh tinh bị nhiễm HBV Các tác động tương tự quan sát thấy lồi woodchuck khơng phải người Sự khác biệt kết mơ hình động vật người làm bật tầm quan trọng việc thử nghiệm liệu pháp người giai đoạn đầu phát triển thuốc Thuốc kích thích gen IFN protein adapter nhiều thụ thể DNA bào tương thụ thể nhận dạng tác nhân gây bệnh nhận chất truyền tin thứ hai vi khuẩn mục tiêu tiềm cho hoạt hóa dược lý đáp ứng miễn dịch bẩm sinh Thuốc kích thích chất đồng vận gen interferon sử dụng thuốc bổ trợ cho tiêm chủng trị liệu Protein cảm ứng acid retinoic cho thấy không cảm ứng IFN sản xuất cytokine mà cịn ức chế chép thơng qua việc cảm nhận cấu trúc epsilon pgRNA SB 9200, tiền chất thuốc dạng uống dinucleotide SB 9000, cho hoạt hóa protein cảm ứng acid retinoic protein chứa domain oligomer hóa gắn kết nucleotide, dẫn đến đáp ứng miễn dịch kháng virus qua trung gian IFN tế bào nhiễm virus làm giảm lượng DNA virus viêm gan huyết nồng độ kháng nguyên bề mặt woodchuck.66 Các thử nghiệm lâm sàng tiến hành Reviw 15.Thuốc kích thích chất đồng vận gen IFN 16.Điều biến điểm kiểm soát Sự thiếu đáp ứng qua trung gian tế bào T nhiễm HBV mạn tính phần biểu mức thụ thể đồng ức chế bao gồm chết tế bào theo chương trình, gen hoạt hóa tế bào lympho, kháng nguyên liên quan đến tế bào lympho T độc tế bào domain mucin để làm suy giảm chức tế bào T effector Chức tế bào T bị suy giảm cytokine ức chế miễn dịch, bao gồm interleukin 10 Các liệu pháp ung thư gần cho thấy tiềm phong bế thụ thể đồng ức chế kháng thể Sự ức chế làm đảo ngược rối loạn chức miễn dịch viêm gan B cho thấy nghiên cứu woodchuck nghiên cứu ex vivo người Mối lo ngại cách tiếp cận gây cảm ứng bùng phát viêm gan khơng kiểm sốt tự miễn dẫn đến tổn thương quan gây tử vong Phong bế đường ức chế miễn dịch Chất ức chế điểm kiểm soát Các cấu trúc kháng thể đặc hiệu kép naive (chưa tiếp xúc với kháng nguyên) Tiêm chủng trị liệu pDC trưởng thành Chất đồng vận CD 40 loại II Phục hồi khả miễn dịch thích ứng bị cạn kiệt Kỹ thuật tế bào T (TCR CARS đặc hiệu HBV) Tế bào T naive mồi kháng nguyên HBV Tế bào B IFN chất khác cytokine kháng virus Kích thích miễn dịch bẩm sinh Chất đồng vận TLR Phân tử nhỏ Thuốc ức chế cIAP 12 Hình Vi mơi trường gan miễn dịch đích trị liệu miễn dịch Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh: IFN-α thể hoạt tính kháng virus tế bào bị nhiễm virus góp phần vào miễn dịch trung gian qua tế bào in vivo Chất đồng vận thụ thể Toll-like (TLR7 thụ thể Toll-like khác) đẩy mạnh việc sản sinh cytokine kháng virus hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên, tế bào B tế bào T đánh giá lâm sàng Các thuốc đối kháng thuốc ức chế chết tế bào theo chương trình làm tế bào nhiễm HBV nhạy cảm với chết tế bào theo chương trình qua trung gian yếu tố hoại tử khối u Sự kiệt quệ tế bào T đặc hiệu với HBV: Những cách tiếp cận để chặn đường ức chế (thuốc ức chế điểm kiểm soát, phong bế protein chết tế bào theo chương trình, chất khác) cytokine ức chế miễn dịch (interleukin-10 yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta) để đạt phục hồi tế bào T đặc hiệu với HBV tế bào diệt tự nhiên từ bệnh nhân viêm gan B mạn tính đánh giá Kỹ thuật tế bào T tái định hướng thông qua (i) chuyển thụ thể tế bào T đặc hiệu với HBV thụ thể kháng nguyên thể khảm đặc hiệu với HBV ex vivo tế bào T bệnh nhân (ii) tái hướng đích tế bào tác động (effector) hướng đến tế bào nhiễm HBV sử dụng cấu trúc kháng thể đặc hiệu kép Vắc-xin trị liệu: Sự kích thích kháng nguyên cách tiếp cận đa dạng đánh giá thử nghiệm lâm sàng pha I/II kết hợp với chất tương tự nucleoside/nucleotide) để thúc đẩy hoạt tính kháng virus tế bào T cụm biệt hóa 4+ 8+ đáp ứng kháng thể Ab: Kháng thể (antibody); CARS: Thụ thể kháng nguyên thể khảm (chimeric antigen receptor); CD: cụm biệt hóa (cluster of differentiation); cIAP: thuốc ức chế chết tế bào theo chương trình (cellular inhibitor of apoptosis); HBV: virus viêm gan B (hepatitis B virus); IFN: interferon; IL: interleukin; KC: tế bào Kuffer (Kupffer cell); MAIT: mucosa-associated invariant T; MDSC: tế bào ức chế có nguồn gốc tủy (myeloid-derived suppressor cell); MHC: phức hợp tương thích mơ (major histocompatibility complex); NA: chất tương tự nucleoside/nucleotide (nucleos(t)ide analogue); NK: tế bào diệt tự nhiên (natural killer); NKT: tế bào T diệt tự nhiên (natural killer T); PD-1: protein chết tế bào theo chương trình (programmed cell death protein 1); pDC: tế bào đuôi gai dạng tương bào (plasmacytoid dendritic cell); TCR: thụ thể tế bào T (Tcell receptor); TGF-β: yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (transforming growth factor beta); TLR: thụ thể Toll-like (Toll-like receptor); Treg: tế bào T điều hòa (T regulatory) 17.Vắc-xin trị liệu Mục tiêu việc tiêm chủng trị liệu kích thích tăng cường đáp ứng miễn dịch vật chủ để phục hồi kiểm soát miễn dịch, dẫn đến ức chế lâu dài chép HBV cuối HBsAg Các chiến lược tiêm chủng trị liệu bao gồm vắc-xin HBsAg thường quy có khơng có chất bổ trợ mạnh Vắc-xin tế bào T, phức hợp miễn dịch HBsAg anti-HBs người, tế bào chết theo chương trình mà chúng biểu kháng nguyên HBV, vắc-xin DNA vật chủ trung gian mang virus biểu protein HBV đánh giá với thành cơng hạn chế Những bệnh nhân có tải lượng virus cao có đáp ứng bệnh nhân xơ gan có nguy cao bùng phát viêm gan qua trung gian miễn dịch Điều trị trước chất tương tự nucleoside/nucleotide để ức chế chép HBV tăng cường đáp ứng tế bào T đặc hiệu với HBV ngăn ngừa bùng phát GS-4774, vắc-xin từ nấm men 13 bất hoạt nhiệt thể protein hỗn hợp S/C/X HBV, cảm ứng đáp ứng tế bào T đặc hiệu với HBV người tình nguyện khỏe mạnh; giảm sút HBsAg HBsAg không quan sát thấy bệnh nhân viêm gan B mạn tính bị ức chế virus dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide bệnh nhân chưa sử dụng chất tương tự nucleoside/nucleotide.71-73 Một danh sách vắc-xin trị liệu thử nghiệm thử nghiệm lâm sàng cung cấp Bảng S1 18.Kết hợp liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch Việc kết hợp liệu pháp kháng virus nhắm đến nhiều bước vòng đời HBV để ức chế chép virus, sản xuất kháng nguyên virus liệu pháp điều biến miễn dịch để phục hồi đáp ứng miễn dịch HBV có khả cần đến nhằm đạt mục tiêu “chữa khỏi” nhiễm HBV, kết hợp thuốc đặc hiệu cần đến không chắn hầu hết thuốc kháng virus điều biến miễn dịch đánh giá lâm sàng vào thử nghiệm pha Ib pha II vào thời điểm Khả chức tế bào T đặc hiệu với HBV phục hồi phần chứng minh bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính người HBeAg HBsAg tự nhiên qua trung gian thuốc kháng virus (IFN chất tương tự nucleoside/nucleotide) Với có sẵn cách tiếp cận siRNA kết hợp thuốc kháng virus nhắm đến bước khác vòng đời HBV, giảm rõ rệt chí dừng sản xuất HBsAg đạt tỷ lệ lớn bệnh nhân Sự giảm tải lượng kháng nguyên thúc đẩy phục hồi đáp ứng tế bào T đặc hiệu với HBV Trong khứ, liệu pháp điều biến miễn dịch tập trung vào bệnh nhân giai đoạn hoạt động miễn dịch, nghiên cứu gần cho thấy bệnh nhân giai đoạn “dung nạp miễn dịch khơng viêm có khả chép cao” nên xem xét tế bào T đặc hiệu với HBV có mặt giai đoạn bệnh Khả “chữa khỏi” viêm gan B giai đoạn sớm bệnh gan mặt lý thuyết có tác động lớn đến việc làm giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan V.Các thử nghiệm lâm sàng nhắm đến chữa khỏi HBV 1.Tiêu chí hiệu thử nghiệm lâm sàng Những thử nghiệm ban đầu IFN chất tương tự nucleoside/nucleotide sử dụng tiêu chí sinh hóa, virus học, huyết học mô học để đánh giá hiệu quả, thử nghiệm gần tập trung vào tiêu chí virus học huyết học tiêu chí cho thấy có tương quan với kết lâm sàng cải thiện.Việc sử dụng tiêu chí sinh hóa không chắn thiếu định nghĩa chuẩn ALT bình thường Hơn nữa, với tỷ lệ gia tăng béo phì bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu, thất bại việc bình thường hóa ALT khơng thiết tình trạng viêm gan diễn tiến gây nên HBV Thật vậy, thử nghiệm lâm sàng pha III chất tương tự nucleoside/nucleotide phát tỷ lệ phần trăm thấp bệnh nhân đạt đáp ứng sinh hóa so với đáp ứng virus Các đánh giá khơng xâm lấn xơ hóa gan thay sinh thiết gan việc đánh giá bệnh gan thực hành lâm sàng, tiêu chí mơ học khơng cịn thực tế cần thiết để đáng giá chữa khỏi mặt chức Tuy nhiên, sinh thiết gan cần đến nghiên cứu “bằng chứng khái niệm” để xác nhận chế tác dụng và/hoặc thẩm định điểm thay không xâm lấn hoạt tính kháng virus Đối với hai thử nghiệm liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch, người 14 trả lời khảo sát xếp loại ức chế HBV DNA huyết đến mức không phát HBsAg tiêu chí hiệu quan trọng theo thứ tự thử nghiệm pha II pha III nhóm chuyên gia đồng ý Sự khác biệt xếp loại tiêu chí hiệu thử nghiệm pha II so với pha III phản ánh mong muốn có thị sớm thử nghiệm pha II khó khăn tiềm ẩn việc đạt HBsAg sau điều trị ngắn Sự ức chế HBV DNA khơng tiêu chí thích hợp thử nghiệm thu nhận bệnh nhân ức chế virus dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide Sự giảm nồng độ HBsAg huyết sử dụng tiêu chí số thử nghiệm, khơng có đồng thuận việc liệu động học việc giảm nồng độ HBsAg dự đốn HBsAg cuối hay khơng Đã có đồng thuận chung (~65%) thời điểm phù hợp để đánh giá tiêu chí hiệu thử nghiệm pha III liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch nên tháng sau điều trị Lựa chọn phản ánh ý định đạt đáp ứng bền vững (“chữa khỏi”) sau liệu trình điều trị giới hạn Có đồng thuận thời điểm tối ưu để đánh giá hiệu thử nghiệm pha II, với đáp ứng phân chia từ tháng thứ điều trị so với tháng thứ sau điều trị Nhóm chuyên gia thời điểm thích hợp để đánh giá tiêu chí hiệu tùy thuộc vào chế tác dụng thời gian bán hủy thuốc Ví dụ, thuốc ức chế phiên mã ngược HBV pgRNA thành HBV DNA dự kiến dẫn đến giảm nhanh nồng độ HBV DNA huyết thanh, thuốc nhắm đến phục hồi đáp ứng miễn dịch nhiều thời gian để có tác dụng đánh giá tải lượng virus Nhóm chuyên gia nhấn mạnh cần thiết theo dõi dài hạn để xác định bền vững đáp ứng tác động kết lâm sàng 2.Các điểm chẩn đoán xét nghiệm để xác định hiệu điều trị Đã có đồng thuận cần thiết có xét nghiệm chuẩn hóa để cung cấp hiểu biết chế tác dụng thuốc kháng virus điều biến miễn dịch có điểm thay để đánh giá việc “chữa khỏi” HBV (Bảng 1) *Xét nghiệm HBsAg huyết Mất HBsAg xếp hạng tiêu chí hiệu quan trọng thử nghiệm pha III hai liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch Một số chuyên gia đề nghị cần thiết có xét nghiệm HBsAg nhạy cảm Những người khác tồn dai dẳng nồng độ thấp HBsAg huyết bắt nguồn từ phiên mã cccDNA liên tục mà từ genome HBV DNA tích hợp Cần có xét nghiệm phân biệt HBsAg bắt nguồn từ HBV DNA tích hợp so với cccDNA Việc khơng phát HBsAg huyết không biểu dừng sản xuất HBsAg HBsAg tuần hồn tạo phức hợp với anti-HBs HBV sản xuất lượng dư hạt vỏ bao rỗng, vượt số lượng virion gấp 1.000 lần Các xét nghiệm phân biệt protein bề mặt virion với hạt cận virus (các protein HBsAg lớn trung bình so với nhỏ) cung cấp nhiều thông tin Giảm HBsAg huyết sử dụng đại diện để khảo sát hiệu thử nghiệm giai đoạn sớm, tính xác việc dự đoán HBsAg chưa xác định Hiện có số xét nghiệm định lượng HBsAg chuẩn hóa châu Âu châu Á thập niên vừa qua, có đồng thuận chúng công cụ thiết yếu cho việc phát triển thuốc 15 *Định lượng cccDNA hoạt tính phiên mã Nhiều thuốc kháng virus phát triển nhằm tăng cường loại bỏ thoái biến cccDNA biến đổi biểu sinh phiên mã cccDNA Các xét nghiệm đánh giá đáng tin cậy nồng độ cccDNA và/hoặc hoạt động phiên mã đánh giá trực tiếp hiệu thuốc vô giá nghiên cứu “bằng chứng khái niệm” Hiện nay, khơng có xét nghiệm chuẩn hóa cccDNA gan Tuy nhiên, có đồng thuận cần phải có mẫu mơ gan phù hợp cần có đánh giá thích hợp để bảo đảm tính đặc hiệu, đặc biệt có diện DNA vịng tháo xoắn dồi Các xét nghiệm điểm huyết đại diện đáng tin cậy cccDNA gan cần thiết cho thử nghiệm lâm sàng Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ HBsAg huyết tương quan tốt với cccDNA gan so với nồng độ HBV DNA huyết thanh, cho thấy điểm gián tiếp cccDNA.80,81 Tuy nhiên, tương quan thỏa đáng bệnh nhân có HBsAg dương tính, mức tối ưu bệnh nhân HBsAg âm tính.80,82 HBsAg có thể dịch mã từ RNA hạt cận virus phiên mã từ cccDNA từ HBV DNA tích hợp Điều đề nghị HBsAg chủ yếu thu từ cccDNA bệnh nhân có HBsAg dương tính, tỷ lệ gia tăng thu từ HBV DNA tích hợp bệnh nhân HBsAg âm tính Các nghiên cứu gần cho thấy nồng độ HBV DNA huyết kháng nguyên liên quan đến lõi virus viêm gan B (HBcrAg) đại diện đáng tin cậy cccDNA gan so với nồng độ HBsAg Review *Xét nghiệm HBV RNA huyết Đại đa số virion HBV tuần hồn chứa phần DNA chuỗi kép vịng tháo xoắn; nhiên “virion” tuần hoàn chứa HBV RNA báo cáo Những virion chứa RNA phong phú bệnh nhân dùng liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide, có lẽ ức chế phiên mã ngược pgRNA chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) dẫn đến tích lũy pgRNA bao bọc, số tạo vỏ bọc tiết Do đó, việc phát HBV RNA huyết khơng có HBV DNA huyết bệnh nhân dùng liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide suy phiên mã cccDNA diễn cho thấy yếu tố dự đoán tái phát virus sau ngừng liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide Các xét nghiệm nồng độ HBV RNA huyết thanh, đặc biệt chúng đặc hiệu pgRNA, cung cấp đại diện hữu ích cho cccDNA hoạt động phiên mã *Xét nghiệm HBcrAg huyết Gen tiền lõi/lõi HBV dịch mã thành protein lõi, tiền chất tiền lõi/lõi, HBeAg; protein đo chung HBcrAg tập hợp thành hạt có vỏ bọc khiếm khuyết khơng chứa HBV RNA HBV DNA Một thử nghiệm miễn dịch kháng nguyên liên quan đến lõi đánh giá tất dạng biểu gen tiền lõi/lõi phát triển Nồng độ HBcrAg huyết cho thấy tương quan với HBV DNA gan dự đoán tái phát virus sau ngừng liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide.85 Các xét nghiệm nồng độ HBcrAg huyết cung cấp bằnbg chứng gián tiếp cccDNA hoạt động phiên mã 3.Đáp ứng miễn dịch với HBV 16 Sự phục hồi đáp ứng miễn dịch HBV bước việc “chữa khỏi” HBV Hầu hết liệu pháp điều biến miễn dịch tập trung vào việc phục hồi đáp ứng tế bào T Trong điểm đáp ứng với liệu pháp kháng virus sử dụng để đánh giá liệu pháp điều biến miễn dịch, xét nghiệm chuẩn hóa để đo lường cải thiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu nhằm dự đoán làm virus cung cấp nhiều thông tin cho phát triển thuốc giai đoạn đầu Sự phát triển xét nghiệm chuẩn hóa để đánh giá phục hồi đáp ứng miễn dịch HBV đòi hỏi đồng thuận xét nghiệm cần thiết; phương pháp luận, độ nhạy tính đặc hiệu chúng; diễn giải xác độ tái lặp chúng phòng xét nghiệm khác thẩm định chéo xét nghiệm 4.Phê duyệt xét nghiệm chẩn đoán HBV Việc phát triển xét nghiệm chuẩn hóa tiêu chí đại diện cho việc chữa khỏi HBV nên diễn song song với phát triển liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch để thúc đẩy nghiên cứu Trong phiên họp kín, đại diện Cục Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Mỹ Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu đề xuất xem xét việc xét nghiệm đồng thời nhiều tiêu chí phụ trung gian tất thử nghiệm pha II III Các xét nghiệm nghiên cứu phải chuẩn hóa liệu tảng xét nghiệm chia sẻ để tạo điều kiện xác định điểm thay thích hợp hiệu Điều quan trọng phê duyệt điều trị liên quan đến việc phát triển phê duyệt xét nghiệm chẩn đoán sử dụng để đánh giá hiệu để dự đoán đáp ứng 5.Đánh giá độ an toàn quy tắc kết thúc Hồ sơ độ an toàn đáng ý chất tương tự nucleoside/nucleotide đặt yêu cầu nghiêm ngặt độ an toàn liệu pháp HBV tất giai đoạn bệnh Mối lo ngại việc phát triển liệu pháp điều trị viêm gan B nguy bùng phát viêm gan nặng đưa đến bù gan tử vong Cục Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Mỹ có khuyến cáo rõ ràng việc xử trí tổn thương gan thuốc; nhiên, khuyến cáo khơng áp dụng cho bệnh nhân có bệnh gan từ trước Hơn nữa, bùng phát viêm gan thống qua khơng phải ln ln có hại dự báo thải miễn dịch tế bào gan bị nhiễm HBV Các bùng phát viêm gan tổn thương gan trực tiếp thuốc, viêm gan qua trung gian miễn dịch thuốc (ví dụ thuốc ức chế điểm kiểm sốt), bệnh có từ trước (ức chế virus khơng đầy đủ) thải miễn dịch tế bào gan bị nhiễm HBV (ức chế virus thành công kèm với phục hồi đáp ứng miễn dịch vật chủ) Thời gian tiến trình bùng phát thay đổi theo thời gian liên quan nồng độ HBV DNA huyết hỗ trợ việc phân biệt nguyên nhân hầu hết, tất cả, bùng phát viêm gan; ví dụ bùng phát liên quan đến tổn thương gan thuốc có tính đặc ứng xảy lúc Không có đồng thuận định nghĩa bùng phát viêm gan (mức độ tăng ALT, giá trị tuyệt đối, thay đổi gấp lần so với ban đầu); nhiên, đa số người trả lời khảo sát nhóm chuyên gia thống bùng phát kèm với tăng bilirubin thời gian prothrombin bùng phát bệnh nhân xơ gan nên xem nặng Các biến cố bất lợi khác xảy ra, ví dụ tác động ngồi mục tiêu siRNA biến đổi biểu sinh, tự miễn liên quan với thuốc ức chế điểm kiểm soát độc tính gan trì hạt virus rối loạn chức Khơng có đồng thuận việc thử nghiệm phát triển tác nhân nên ngừng lại mối lo ngại an toàn; nhiên, 17 6.Thiết kế thử nghiệm lâm sàng việc chữa khỏi HBV Một kết hợp liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch có nhiều khả cần đến để tăng khả chữa khỏi HBV Đã có đồng thuận hoạt tính kháng virus độ an tồn thuốc riêng rẽ sử dụng dạng đơn trị liệu tương tác thuốc gặp khơng có ý nghĩa nên thiết lập trước tiên trước tiến hành thử nghiệm lâm sàng điều trị kết hợp Tuy nhiên, không cần chứng minh hiệu thuốc dạng đơn trị liệu Các liệu pháp cần thiết cho bệnh nhân có nguy cao tử vong liên quan với HBV (xơ gan) bệnh nhân mà liệu pháp có hiệu (dung nạp miễn dịch, nhiễm virus viêm gan D) Tuy nhiên, việc thiết kế thử nghiệm lâm sàng pha sớm, nhóm bệnh nhân mục tiêu thiết người có khả đáp ứng nhiều có khả chịu đợt viêm gan có Sự đồng thuận thực ban đầu thử nghiệm bệnh nhân chưa điều trị, có HBeAg dương tính với bệnh hoạt động bệnh nhân có HBeAg dương tính HBeAg âm tính bị ức chế virus dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide Bằng chứng nguyên tắc liệu độ an toàn trước tiên thiết lập bệnh nhân không bị xơ gan Bảng Các cơng cụ chẩn đốn tiềm năng/Các điểm thay HBV Chỉ điểm HBV HBsAg, xét nghiệm định tính định lượng cực nhạy Các phân đoạn HBsAg, lập đồ epitope Mục đích Phát HBsAg lại tối thiểu, giới hạn phát xét nghiệm Lumipulse 0,004 IU/ml so với thử nghiệm 0,05 IU/ml Xác định liệu HBsAg cịn lại có dịch mã từ phiên mã cccDNA phiên mã HBV DNA tích hợp hay không Phát biến thể HBsAg kháng antivirus/thoát miễn dịch Protein bề mặt lớn (L) so với trung bình (M) so với nhỏ (S) Phân biệt virion hoàn chỉnh từ hạt vỏ rỗng Phức hợp miễn Phát HBsAg lại bị Cơ sở/Nhận xét Mất HBsAg xem thị đáng tin cậy việc “chữa khỏi” mặt chức Phát liên tục HBsAg từ HBV DNA tích hợp khơng phải cccDNA HBV DNA tích hợp thường phân mảnh với xóa bỏ xếp lại, cccDNA dịch mã thành HBsAg có độ dài đầy đủ Các biến thể HBsAg làm tăng kết âm tính giả khơng xác định lượng xét nghiệm Các virion hoàn chỉnh phủ protein bề mặt lớn (L), trung bình (M) nhỏ (S); hạt vỏ rỗng gồm chủ yếu protein bề mặt nhỏ Mất HBsAg xem thị 18 Review người trả lời khảo sát nhóm chuyên gia trường hợp tử vong ghép gan, bù gan, tự miễn không hồi phục, tỷ lệ bùng phát viêm gan nặng > 5% bệnh nhân dẫn đến tạm ngưng điều trị Hai phần ba số người trả lời khảo sát hầu hết nhóm chuyên gia khuyến cáo nên đánh giá độ an tồn hiệu tháng sau ngừng điều trị dịch HBsAg-antiHBsAg Nồng độ HBsAg định lượng Nồng độ HBV RNA HBcrAg Định lượng cccDNA hoạt động phiên mã Đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên HBV che giấu anti-HBs phức hợp miễn dịch Tạo điều kiện cho việc phân biệt người mang virus không hoạt động từ viêm gan mạn tính HBeAg âm tính Dự đốn kết bệnh nhân có HBeAg âm tính với HBV DNA huyết thấp Dự đoán tái phát virus ngừng điều trị đáng tin cậy việc “chữa khỏi” mặt chức Đóng vai trò biện pháp trung gian HBsAg Nồng độ HBsAg giảm xuống trước trở nên khơng phát độ xác việc dự đốn HBsAg thấp Đóng vai trị đại diện cho cccDNA hoạt động phiên mã, đặc biệt xét nghiệm đặc hiệu pgRNA pgRNA bao bọc bọc lại tiết ra, nồng độ cao bệnh nhân dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide phiên mã ngược pgRNA thành HBV DNA bị ngăn chặn Được số nghiên cứu để dự đoán tái phát virus sau ngừng dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide Tính đặc hiệu xét nghiệm pgRNA so với RNA subgenome không rõ Tương quan nồng độ với Được dịch mã từ gen tiền lõi/lõi, có HBV DNA gan thể tập hợp thành hạt khiếm Dự đoán tái phát virus khuyết tiết Được ngừng điều trị số nghiên cứu để tương quan với HBV DNA gan hoạt động phiên mã cccDNA dự đoán tái phát virus sau ngừng dùng chất tương tự nucleoside/nucleotide Hạn chế: thiếu độ nhạy, điểm sinh học tổng hợp Định lượng cccDNA từ cccDNA đóng vai trị khn mẫu bệnh nhân điều trị cho phiên mã HBV RNA chưa điều trị dịch mã kháng nguyên Đánh giá hoạt động phiên mã: HBV Biện pháp trực tiếp tỷ lệ pgRNA/cccDNA việc chữa khỏi HBV Cần có mẫu mơ gan quy trình nghiêm ngặt để đảm bảo tính đặc hiệu Đánh giá vai trò Phục hồi đáp ứng miễn dịch điểm sinh học đáp ứng xem điều kiện tiên cần thiết điều trị cho việc chữa khỏi HBV Không rõ loại đáp ứng miễn dịch quan trọng, phương pháp cần sử dụng tiêu chuẩn việc cải thiện phục hồi đáp ứng mà 19 coi chữa khỏi cccDNA: DNA đóng vịng cộng hóa trị (covalently closed circular DNA); HBcrAg: kháng nguyên liên quan đến lõi virus viêm gan B (hepatitis B core related antigen); HBsAg: kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (hepatitis B surface antigen); HBV: virus viêm gan B (hepatitis B virus); pgRNA: pregenomic RNA Một thách thức đặc biệt cho việc thiết kế nghiên cứu pha II xác định nhóm bệnh nhân đích có tính khơng đồng đủ để làm đại diện nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính khơng đa dạng đến mức gây trở ngại việc phân tích nhiều phân nhóm Trong số người trả lời khảo sát, 59% cảm thấy phân nhóm bệnh nhân nên nghiên cứu riêng biệt Nếu nhiều phân nhóm bệnh nhân bao gồm thử nghiệm tương tự, bệnh nhân có khả phân tầng xơ gan, tình trạng HBeAg, nồng độ HBsAg, nồng độ HBV DNA, tiền sử điều trị HBV genotype Cần có tiêu chuẩn chuẩn hóa để xác định chắn xơ gan điểm huyết không xâm lấn và/hoặc đo độ đàn hồi gan Do khơng đồng tiến trình tự nhiên viêm gan B mạn tính, có đồng thuận cần phải có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để xác định hiệu việc so sánh với giả dược khả thi phù hợp đạo đức thử nghiệm bệnh nhân pha dung nạp miễn dịch không hoạt động hướng dẫn khơng khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân Đối với bệnh nhân bị bệnh hoạt động xơ gan, thuốc nghiên cứu so sánh với chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) interferon (IFN) Ngoài ra, thuốc thử nghiệm với giả dược liệu pháp bổ sung cho chất tương tự nucleoside/nucleotide Đã có đồng thuận thử nghiệm nên nhằm chứng minh tính ưu việt liệu pháp nghiên cứu VII.Tóm tắt khuyến cáo Tóm tắt khuyến cáo tiêu chí thiết kế thử nghiệm lâm sàng việc chữa khỏi HBV trình bày Bảng Hiểu biết cải thiện vòng đời HBV đáp ứng miễn dịch vật chủ với HBV tạo điều kiện cho việc khám phá thiết kế liệu pháp kháng virus nhằm chống lại nhiều bước chu kỳ chép HBV, liệu pháp điều biến miễn dịch tiềm để phục hồi đáp ứng miễn dịch nhiễm HBV Việc phát triển liệu pháp điều trị HBV hỗ trợ thêm có sẵn mơ hình nhiễm virus tế bào động vật cải tiến Trong tiến nâng cao khả chữa khỏi viêm gan B, phương pháp làm virus hoàn toàn tức tiệt trừ virus khỏi vật chủ, khơng thực tế diện HBV DNA tích hợp Mặc dù việc làm HBsAg gặp xảy với liệu pháp chất tương tự nucleoside/nucleotide IFN kèm với kết lâm sàng cải thiện Do chữa khỏi mặt chức (đặc trưng mất HBsAg kéo dài có khơng có chuyển đổi huyết anti-HBs) sau liệu trình giới hạn liệu pháp kháng virus điều biến miễn dịch tỷ lệ bệnh nhân cao so với tỷ lệ đạt với điều trị mục tiêu đạt Bảng Tóm tắt khuyến cáo tiêu chí thiết kế thử nghiệm lâm sàng việc chữa khỏi HBV Định nghĩa chữa khỏi HBV mặt chức 20 • Mất HbsAg kéo dài có khơng có chuyển đổi huyết anti-HBs HBV DNA không phát huyết sau hồn thành liệu trình điều trị giới hạn Mục tiêu • Chứng minh tính ưu liệu pháp nghiên cứu Nhóm đối chứng • Giả dược không điều trị bệnh nhân giai đoạn dung nạp miễn dịch không hoạt động • Chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) interferon (IFN) dạng liệu pháp so sánh liệu pháp bổ trợ bệnh nhân bị bệnh hoạt động xơ gan (IFN dạng thuốc so sánh khơng có xơ gan xơ gan cịn bù khơng có tăng áp lực tĩnh mạch cửa) Hồ sơ bệnh nhân thử nghiệm ban đầu • Bệnh nhân có HBeAg dương tính bị bệnh hoạt động khơng điều trị • Bệnh nhân có HBeAg dương tính HBeAg âm tính, bị bệnh gan hoạt động lúc ban đầu, ức chế virus chất tương tự nucleoside/nucleotide • Các yếu tố xem xét để phân tầng Tình trạng HBeAg Nồng độ HBsAg Xơ gan Nồng độ HBV DNA Tiền sử điều trị HBV Genotype Tiêu chí hiệu • Thử nghiệm pha II: Sự ức chế HBV DNA huyết đến tháng thứ điều trị sau điều trị không phát được, giảm nồng độ HBsAg huyết sử dụng dạng tiêu chí thăm dò thử nghiệm thu nhận bệnh nhân ức chế virus chất tương tự nucleoside/nucleotide thử nghiệm hợp chất nhắm mục tiêu HBsAg • Thử nghiệm pha III: HBsAg HBV DNA huyết lúc tháng sau điều trị không phát được, phải bao gồm theo dõi dài hạn để xác nhận tính bền vững đáp ứng sau hoàn thành việc điều trị Các vấn đề độ an tồn • Cần có chứng độ an toàn thuốc dạng đơn trị liệu đánh giá tương tác thuốc gặp khơng có ý nghĩa trước kết hợp thuốc • Cơn bùng phát viêm gan: cần phân biệt bùng phát thải miễn dịch so với nguyên nhân khác • Cơn bùng phát nặng: bùng phát viêm gan kèm với tăng bilirubin thời gian prothrombin xảy bệnh nhân xơ gan 21 • Bất kỳ biến cố bất lợi dẫn đến tử vong ghép gan, bù gan, tự miễn không phục hồi, tỷ lệ bùng phát viêm gan nặng >5% bệnh nhân đưa đến xem xét ngừng thử nghiệm Cần có hợp tác viện nghiên cứu, ngành công nghiệp quan quản lý để chuẩn hóa thẩm định điểm thay việc chữa khỏi, nhằm tạo điều kiện cho việc phát triển liệu pháp chữa khỏi thúc đẩy tiến trình từ việc khám phá đến phê duyệt quan quản lý Các nghiên cứu đơn trị liệu chứng khái niệm cịn hạn chế để đánh giá độ an tồn hoạt tính kháng virus nên thực trước tiến hành liệu pháp phối hợp Độ an toàn liệu pháp chữa khỏi điều quan trọng bực độ an toàn tốt chất tương tự nucleoside/nucleotide phê duyệt Việc hợp tác tiếp tục bên liên quan làm cho việc “chữa khỏi” HBV trở thành thực bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính 22 ... quan quản lý để chuẩn hóa thẩm định điểm thay việc chữa khỏi, nhằm tạo điều kiện cho việc phát triển liệu pháp chữa khỏi thúc đẩy tiến trình từ việc khám phá đến phê duyệt quan quản lý Các nghiên... nghiêm ngặt độ an toàn liệu pháp HBV tất giai đoạn bệnh Mối lo ngại việc phát triển liệu pháp điều trị viêm gan B nguy bùng phát viêm gan nặng đưa đến bù gan tử vong Cục Quản lý Dược phẩm Thực phẩm... Cơn bùng phát viêm gan: cần phân biệt bùng phát thải miễn dịch so với nguyên nhân khác • Cơn bùng phát nặng: bùng phát viêm gan kèm với tăng bilirubin thời gian prothrombin xảy bệnh nhân xơ gan