MỘT SỐ NHÓM KHÁNG SINH

Chương 18 Các nhóm kháng sinh khác •Aminoglycosid •Macrolid •Lincosamid •Tetracyclin •Cloramphenicol •Rifamycin •Polypeptid & Glycopeptid Kháng sinh aminoglycosid Kháng sinh aminoglycosid Cấu trúc chung: heterosid "Genin-O-Ose" Genin O Ose (Đường) OH OH HO OH Genin HO OH H 2N H2N C HN HO NH C H2N NH OH OH streptidin OH 1,3-Diaminocyclitol Cyclitol(polyalcol vòng) OH OH OH NH HO N H2 NH2 HO OH NH2 H2N NH2 OH OH deoxy-2-streptamin HO OH OH streptamin Deoxy-2 streptamin (1,3-dideoxy-1,3- diaminocyclitol) H2N Ose O NH2 H2N O Ose OH Dẫn chất 4,6 Ose O NH2 OH O Ose Dẫn chất 4,5 PHÂN LOẠI AMINOGLYCOSID 1,3 – Diamino cyclitol Genin Streptamin KS thiên nhiên KS bán tổng hợp Streptidin Desoxy - streptamin (thế 4,5) (thế 4,6) Neomycin Kanamycin Paramomycin Spectinomycin Streptomycin Gentamycin Lividomycin Tobramycin Ribostamycin Sisomicin (*) Dihydro streptomycin Amikacin Dibekacin Netilmicin 1,4 – Diamino cyclitol Fortamin Fortamicin Đường (Ose): * Đường cạnh: CH2OH HO O OH NH2 HO D Glucosamin HO OH H2N CH O N H2 P ur p ur o sam in O HO OH NH2 Neosamin C OH HOH2C N H2 S is o s a m in O OH CHO L OH OH streptose OH C H2 N H2 O OH H3C OH O N H2 H 3C * Đường cạnh: CH2 NH2 HO O OH H2N D Glucosamin O OH Garosamin CH2OH HO D OH OH ribose OH Nguồn gốc Tên aminosid Apramycin Kanamycin Lividomycin Neomycin Paromomycin Spectinomycin Sisomicin Tobramycin Streptomycin Gentamicin Chủng vi sinh cho KS S tenebrarius S kanamyceticus S lividus S fradiae S rimosus S spectabilus M inyoensis S tenebrarius S griseus M purpurea Micromonospora (M.) Streptomyces (S.) Tính chất lý hóa chung • Thân nước (do đường)  tan/nước; dạng base tan/dung mơi hữu • Bền pH gần trung tính, thủy phân/mơI trường acid làm giảm hoạt lực • Tính base nhóm amin  cho p/ứ màu với TT alcaloid • Tạo muối với acid, muối sulfat dễ tan • Tạo phức màu với ninhydrin Định lượng • 1) 2) tiêu Hoạt lực kháng khuẩn: PP vi sinh HPLC Giới hạn sulfat: PP Complexon, BaCl2 chuẩn Liều dùng số muối erythromycin dẫn chất Chế phẩm Liều lần Liều 24h NL, (mg) NL, (mg) Bền với Đường acid dùng E base 1000 2000 - Uống E stearat 500 1500 - Uống E lactobionat 500 2000 - Tiêm 300 + Uống Roxythromycin Clarithromycin 500 1000 + Uống Azithromycin 250 250 + Uống Macrolid 16 C Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces (S.) - Spiramycin từ S ambofaciens - Josamycin từ S nabonensis - Midecamycin từ S mycarofaciens Cấu trúc chung: CH3 CHO R2 O 10 CH2 HO 12 O N (CH3)2 , ,2 O O 1,, CH3 D mycaminose 14 15 16 O CH3 O OR1 O CH3 ,, O OH CH3 CH3 O R3 Macrolid 16 C (tiếp) Các macrolid 16 nguyên tử carbon: Tªn KS R1 R2 Spiramycin I -H Spiramycin II -CO-Me R3 D-forosamin CH3 O N -H -H Spiramycin III -CO-Et -H Josamycin -CO-Me -H -CO-CH2CH(CH3)2 Midecamycin -CO-Et -H -CO-Et CH3 CH3 Spiramycin dược dụng Tên khác: Rovamycin Thành phần: Dạng base: Hỗn hợp đồng phân Spi I (63%); Spi II (24%); Spi.III (13%) Tính chất: Bột k/t trắng trắng-vàng nhạt; vị đắng Khó tan/ nước; tan/ acid (tạo muối); Dễ tan/dmhc, []D20 = -80o đến -85o (1g/50ml CH3COOH 10%) Định tính: + Hòa tan H2SO4: màu nâu + Ht UV: MAX= 350nm (1mg/100ml Me-OH) + Sắc ký lớp mỏng: vết Spi I, II III (so chuẩn) Định lượng: + PP vi sinh: VK thử: Staphylococcus aureus Hoạt lực 3000 UI/mg + HPLC: thuận lợi cho hỗn hợp Spiramycin dược dụng (tiếp) Chỉ định: Tương tự erythromycin So với erythromycin: + Chịu acid tốt hơn; Thời hạn t/d dài (T1/2 6-8h); + Trên nhiễm khuẩn răng-lợi : > erythromycin; + Không quan sát thấy độc với gan Liều dùng: NL, uống: 0,5-1,0g/lần x lần/24h Thường phối hợp với metronidazol để tăng hiệu lực chống vi khuẩn yếm khí (răng, khớp) Biệt dược: RODOGYL (novogyl…) Spiramycin 750.000 UI Metronidazol 125mg Chỉ định: Đặc trị nhiễm khuẩn răng, lợi (niếu) Kháng sinh Lincosamid - Thiên nhiên: Lincomycin (1962) từ S linconensis - Bán tổng hợp: Clidamycin (BTH từ lincomycin) X Cấu trúc: CH3 N CH3 HO CH X CO NH CH HO C3H7 OH Acid hygric O OH Osamin S CH3 Lincomycin CH3 Clindamycin CH Cl Lincomycin hydroclorid Tính chất: + Bột kết tinh màu trắng; + Rất tan nước, dung dịch/nước bền với nhiệt; tan ethanol; tan aceton; khơng tan ether + []D20 = +135o đến +150o (d.d 4%/nước) Định tính: + Phản ứng màu (chung cho clindamycin): Đun cách thủy dung dịch licomycin/HCl lỗng; kiềm hóa Na2CO3 Thêm dd natri nitroprusiat: Màu tím-đỏ xuất + Sắc ký lớp mỏng, so với chất chuẩn (Có thể xác định phổ IR đơn chất) + Phản ứng ion ClĐịnh lượng: + PP vi sinh + Sắc ký HPLC, Khí Lincomycin hydroclorid (tiếp) Phổ tác dụng: VK G (+); vi khuẩn kỵ khí Neisseria (gonorrhoeae, menigitidis) G(-) Chỉ định: + Thay KS -lactam KS hiệu lực; + Điều trị viêm gân, khớp cấp vi khuẩn Chú ý: Để tránh vi khuẩn kháng, nên dùng sau KS -lactam Liều dùng: NL, tiêm (IM) 0,5g/lần x lần/24h TE, tiêm 30mg/kg/24h Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu gây viêm ruột kết màng giả, KS mà lincosamid tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn ruột Clostridium difficile phát triển, giải phóng độc tố So sánh lincomycin clindamycin Tiêu chí so sánh Lincomycin Clindamycin Phổ tác dụng, đinh + nh linco Dược động học: - Hấp thu ruột - Phân hủy ruột - Thức ăn cản trở hấp thu - Phân bố mô tổ chức - T1/2 > 90% - Một phần + + 2-4h  100% - Không - Không + 2-4h Tác dụng phụ - Viêm kết ruột màng giả - Kích ứng (uống) + + ++ + - NL, tiêm: 0,5g/lần/24h - TE, tiêm: 30mg/kg/24h - NL, tiêm: 0,25g/lần x 2-4 lần/24h - TE, tiêm: 15mg/kg/24h Liều dùng: KS Streptogramin - SYNERGISTIN: + Pristinamycin từ Streptomyces pristinaespiralis + Virginiamycin từ Streptomyces virginiae * Cấu trúc Synergistin: Me O N R1 HN N O O Me O O CONH CH2 N O N H N N C6H5 O O R2 Me O O 13 H O O 22 N 20 Nhóm I: Vịng Cyclohexadepsipeptid 15 18 N O OH Nhóm II: Vịng Peptolid OH O Synergistin - Nhóm I: Pristinamycin IA, IB IC Virginiamycin S - Nhóm II: Pristinamycin IIA, IIB; Virginiamycin M1, M2 * Phổ tác dụng: Tương tự Marcrolid + Đặc biệt nhạy cảm: Staphylococcus (N1 > N2) nhiễm da, xương khớp, não, họng, phổi (vì KS tập trung nồng độ cao) * Đường vào thể: Uống: NL : 2-4g/24h; TE: 50100mg/kg/24h (chia 2-3 lần) (Đường tiêm: nghiên cứu) * Tác dụng phụ: Chưa thấy, cần theo dõi tiếp * Đường xuất: Chủ yếu qua mật-ruột KS Rifamycin Nguồn gốc: - Từ Streptomyces mediterranei thu rifamycin B, O, S, X: + Phổ tác dụng: VK G(+) ; đặc biệt trực khuẩn lao, phong + Hoạt lực yếu, nhanh bị phân huỷ  không sử dụng - Các sản phẩm BTH: Rifamycin SV Rifampicin: Công thức: Me Me HO OH AcO Me OH Me MeO Me O OH O OH O Me Me NH R - Rifamycin SV: R=H - Rifampicin: R= CH N N N CH3 (4-methyl-1-piperazinyl) iminomethyl- O Đặc điểm: + Hoạt lực có ý nghĩa điều trị; ryfamycin SV (phải tiêm) + Rifampicin hiệu lực cao uống nên thuận lợi Rifampicin Tên khác: Rifampin Tính chất: + Bột màu vàng cam đến đỏ nâu; bền với khơng khí; + Dễ tan Me-OH cloroform; khó tan/ nước, ethanol; + Dễ bị phá huỷ pH acid kiềm; d.d/nước không bền; + Hấp thụ UV: MAX 237; 254; 333 475nm + Với amoni persulfat/pH 7,4: Màu đỏ đậm  đỏ tối Định lượng: Quang phổ UV, đo 475nm (tránh UV phá hủy) Chỉ định: Chủ yếu trị lao, phong (các chủng Mycobarterium) bị kháng chậm Dùng điều trị VK G(+) Liều dùng: NL, uống 600mg/24h, chia lần (phối hợp với thuốc chống lao, phong khác) Tác dụng phụ: Ảnh hưởng xấu tới chuyển hóa gan KS Polypeptid Gồm: Polymycin B, gramicidin, colistin; cấu trúc Peptid POLYMYCIN B SULFAT Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Bacillus polymyxa Công thức: Dbu Thr Dbu CO R Dbu Dbu Thr Dbu Dbu nPhe Leu Ghi chú: Dbu = acid 2,4- diaminobutyric Polymycin B1: R = (+)-5-methylheptyl Polymycin B2: R = 5-methylheptyl * Chế phẩm dược dụng: Hỗn hợp polymycin B1 B2 dạng muối sulfat Polymycin B sulfat (tiếp) * Tính chất: Bột màu trắng đục, mùi nhẹ đặc trưng; Rất tan nước; tan alcol * Phổ t/d: Nhạy cảm với hầu hết VK gram (+); VK gram (-): E coli; Haemophillus; Klebsiella; Pseudomonas; Salmonella, Vibro yersina * Chỉ định: Thay KS phổ tác dụng: -lactam, aminosid điều trị: Viêm não, đường niệu, nhiễm trùng máu v.v * Liều dùng: NL, TE tiêm tối đa 3mg/kg/24h; chia lần Dùng ngoài: Thuốc mỡ phối hợp gramicidin, neomycin bôi chống NK da Nồng độ Polymycin B 0,05-0,1% * Độc tính: Tích lũy nên khơng dùng liên tục; Liều cao gây độc với TK, thận Ngừng thuốc hết * Bảo quản: Tránh nhiệt độ cao chất hoạt diện (xà phòng) .. .Kháng sinh aminoglycosid Kháng sinh aminoglycosid Cấu trúc chung: heterosid "Genin-O-Ose" Genin O Ose (Đường) OH... lực • Tính base nhóm amin  cho p/ứ màu với TT alcaloid • Tạo muối với acid, muối sulfat dễ tan • Tạo phức màu với ninhydrin Định lượng • 1) 2) tiêu Hoạt lực kháng khuẩn: PP vi sinh HPLC Giới... tắc sử dụng kháng sinh aminosid: + Dùng liều; Không dùng kéo dài (đợt 7-10 ngày) + Phối hợp với thuốc tác dụng + Theo dõi thính lực lượng nước tiểu thời gian tiêm KS aminosid * Sự kháng aminosid