Kể từ khi được giới thiệu lâm sàng vào năm 1950, Paracetamol hay Acetaminophen (Nacetylpaminophenol; APAP) đã trở thành thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất ở Hoa Kỳ. Mặc dù nó an toàn đáng kể khi được sử dụng ở liều điều trị, quá liều Paracetamol đã được công nhận là gây hoại tử gan và không mang thai từ năm 1966 24. Ngoài ra, dùng liều điều trị lớn lặp đi lặp lại có thể gây nhiễm độc gan ở trẻ em với một số yếu tố nguy cơ nhất định
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN NHI CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC PARACETAMOL Ở TRẺ EM Học viên: Lớp: NGUYỄN DANH TUYÊN BSNT Nhi K4 Thái Nguyên, năm 2020 MỤC LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ .1 TỔNG QUAN .3 Lịch sử Hóa học .4 Dược động học Cơ chế tác dụng Chuyển hóa Tương tác Tác dụng phụ .9 Các chế phẩm 10 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC PARACETAMOL Ở TRẺ EM 11 Định nghĩa ngộ độc Paracetamol 11 Nguyên nhân .11 Các yếu tố nguy dễ bị ngộ độc Paracetamol 11 Biểu lâm sàng cận lâm sàng 13 Điều trị 16 TIÊN LƯỢNG .25 KẾT LUẬN 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanine transaminase APAP : Acetaminophen AST COX INR IV NAC NAPQI PT : : : : : : : Aspartate transaminase Cyclooxygenase International normalized ratio Tiêm tĩnh mạch N-acetyl cysteine N-acetyl-p-benzoquinone imine Prothrombin time ĐẶT VẤN ĐỀ Kể từ giới thiệu lâm sàng vào năm 1950, Paracetamol hay Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol; APAP) trở thành thuốc giảm đau hạ sốt sử dụng rộng rãi Hoa Kỳ Mặc dù an tồn đáng kể sử dụng liều điều trị, liều Paracetamol công nhận gây hoại tử gan không mang thai từ năm 1966 [24] Ngoài ra, dùng liều điều trị lớn lặp lặp lại gây nhiễm độc gan trẻ em với số yếu tố nguy định [25,26] Trong hàng triệu trẻ em phơi nhiễm với Paracetamol, số trường hợp tổn thương gan, suy gan số trường hợp tử vong báo cáo năm Heard cộng nghiên cứu xác nhận có 2531 báo cáo bất lợi liên quan đến sử dụng Paracetamol có 76 trường hợp tổn thương gan 26 ca tử vong liên quan đến sử dụng liên tiếp Paracetamol Có trường hợp dị dạng gan không tử vong kết hợp với liều điều trị, tất tử vong ngoại trừ trường hợp dị dạng gan liều Paracetamol lớn 75 mg/kg/ngày Một nghiên cứu khác, trường hợp suy gan cấp tính thời gian từ tháng 11 năm 2000 đến tháng 10 năm 2004 Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa bệnh tật Mỹ phát Paracetamol nguyên nhân chiếm 25% trẻ em[12,13] Tại Việt Nam theo thống kê bệnh viện Nhi Trung Ương bệnh viện Bạch Mai khoa Hồi sức chống độc, số trẻ ngộ độc Paracetamol trung bình tuần 5-7 ca vào cấp cứu Trẻ em bị ngộ độc gia đình tự ý cho uống khơng có định cán y tế nên dùng liều Có trường hợp cán y tế kê đơn không liều Paracetamol thường ngộ độc qua đường uống Paracetamol nguyên nhân gây suy gan cấp trẻ em dùng liều, lặp lặp lại nhiều lần Paracetamol Ngoài cịn có ngun cứu cho thấy ngộ độc Paracetamol tăng nguy bệnh mạch vành Ở bệnh nhi ngộ độc Paracetamol có nhiều giai đoạn biểu triệu chứng khác nhau, phụ thuộc vào thời gian liều ngộ độc để có tiên lượng xử trí cách Ngộ độc Paracetamol trẻ em có xu hướng tăng lên nước ta Các biến chứng xảy nặng nề khơng phát sớm điều trị kịp thời Vì vậy, em làm chuyên đề nhằm mục tiêu: “ Cập nhật chẩn đoán điều trị Ngộ độc Paracetamol” TỔNG QUAN Lịch sử [2,5,7] Từ xa xưa, người ta biết sử dụng liễu để làm thuốc hạ sốt, mà sau chiết xuất aspirin Thế kỷ 19, canh ki na chất chiết xuất từ Quinin sử dụng để hạ sốt cho bệnh nhân sốt rét Khi canh ki na dần khan vào năm 1880, người ta bắt đầu tìm thuốc thay Khi thuốc hạ sốt tìm acetanilide năm 1886 phenacetinnăm 1887 Năm 1878 Harmon Northrop Morse lần tổng hợp paracetamol từ đường giáng hóa p-nitrophenol với thiếc giấm đóng băng Tuy nhiên, paracetamol khơng dùng làm thuốc điều trị suốt 15 năm sau Năm 1893, paracetamol tìm thấy nước tiểu người uống phenacetin, cô đặc thành chất kết tinh màu trắng có vị đắng Năm 1899, paracetamol khám phá chất chuyển hóa acetanilide Khám phá bị lãng quên vào thời gian Năm 1946, Viện nghiên cứu giảm đau thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu vấn đề xung quanh thuốc điều trị đau Bernard Brodie Julius Axelrod định nghiên cứu thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây met-hemoglobin, (tình trạng làm giảm lượng oxy mang hồng cầu gây tử vong) Năm 1948, Brodie Axelrod liên kết việc sử dụng acetanilide với methemoglobin xác định rằng, tác dụng giảm đaucủa acetanilide paracetamol - chất chuyển hóa gây Họ chủ trương sử dụng paracetamol điều trị từ khơng xuất độc tính acetanilide Sản phẩm paracetamol lần đầu McNeil Laboratories bán năm 1955 thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir Sau này, paracetamol trở thành thuốc giảm đau hạ sốt sử dụng rộng rãi với nhiều tên biệt dược lưu hành Hóa học 2.1 Cấu trúc phản ứng: Paracetamol gồm có vịng nhân benzene, nhóm hydroxyl nguyên tử ni-tơ nhóm amid theo kiểu para (1,4) Nhóm amid acetamide(ethanamide) Đó hệ thống liên kết đơi rộng rãi, cặp đôi đơn độc hydroxyl oxygen, đám mây pibenzene, cặp đôi đơn độc ni-tơ, quỹ đạo carbonyl carbon, cặp đôi đơn độc carbonyl oxygen; tất nối đơi Sự có mặt hai nhóm hoạt tính làm cho vịng benzene phản ứng lại với chất thay thơm có lực điện Khi nhóm thay đoạn mạch thẳng ortho para khác, tất vị trí vịng nhiều hoạt hóa Sự liên kết làm giảm đáng kể tính ba-zơ oxy ni-tơ, tạo hydroxyl có tính acid 2.2 Tổng hợp: Từ nguyên liệu ban đầu phenol, paracetamol tạo theo cách sau đây: Tổng hợp paracetamol - Phenol nitrat hóa acid sulfuric natri nitrat (phenol chất có hoạt tính cao, nitrat hóa địi hỏi điều kiện thơng thường hỗn hợp acid sulfuric acid nitric cần có nitrate benzene) - Chất đồng phân para tách từ chất đồng phân ortho thuỷ phân (sẽ có meta, OH mạch thẳng o-p) - Chất 4-nitrophenol biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng chất khử natri borohydride dung môi ba-zơ - 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride paracetamol Dược động học 3.1 Hấp thu: Paracetamol hấp thu nhanh chóng hồn tồn qua đường tiêu hóa Thức ăn làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm hấp thu phần thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu paracetamol Nồng độ đỉnh huyết tương đạt vòng 30 đến 60 phút sau uống với liều điều trị 3.2 Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh đồng phần lớn mô thể Khoảng 25% paracetamol máu kết hợp với protein huyết tương 3.3 Thải trừ: Thời gian bán thải huyết tương paracetamol 1,25 - giờ, kéo dài với liều gây độc người bệnh có thương tổn gan Sau liều điều trị, tìm thấy 90 đến 100% thuốc nước tiểu ngày thứ nhất, chủ yếu sau liên hợp gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) cystein (khoảng 3%); phát thấy lượng nhỏ chất chuyển hóa hydroxyl - hố khử acetyl Trẻ nhỏ khả glucuro liên hợp với thuốc so với người lớn Paracetamol bị N - hydroxyl hóa cytochrom P450 để tạo nên N -acetyl benzoquinonimin, chất trung gian có tính phản ứng cao Chất chuyển hóa bình thường phản ứng với nhóm sulfhydryl glutathion bị khử hoạt tính Tuy nhiên, uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion gan; tình trạng đó, phản ứng với nhóm sulfhydryl protein gan tăng lên, dẫn đến hoại tử gan 3.4 Đặc điểm tác dụng: Cũng thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt mạnh, nhiên lại khơng có tác dụng chống viêm thải trừ acid uric, không kích ứng tiêu hóa, khơng ức chế ngưng tập tiểu cầu đơng máu Vì vậy, thường sử dụng để hạ sốt, giảm đau thông thường nhức đầu, đau cơ, đau Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác paracetamol tranh cãi, thực tế có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp prostaglandin giống aspirin, nhiên paracetamol lại khơng có tác dụng chống viêm Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX paracetamol hai đường: Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hoa arachidonic acid thành prostaglandin H2, chất không bền vững bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác Các thuốc chống viêm kinh điển NSAIDs tác động khâu Hoạt tính COX dựa vào tồn dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 bị oxy hóa thành gốc Người ta , paracetamol làm giảm dạng oxy hóa men từ ngăn chặn chuyển hóa chất trug gian viêm Nghiên cứu sâu cho thấy, paracetamol điều chỉnh hệ cannabinoid nội sinh Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, chất có hoạt tính riêng biệt; quan trọng ức chế hấp thu cannabinoid nội sinh neuron Sự hấp thu gây hoạt hóa thụ thể đau tổn thương thể Hơn nữa, AM404 ức chế kênh natri giống thuốc tê lidocaine procaine Một giả thiết đáng ý bị loại bỏ cho paracetamol ức chế men COX-3 Men thí nghiệm chó cho hiệu lực giống men COX khác, làm tăng tổng hợp chất trung gian viêm bị ức chế paracetamol Tuy nhiên người chuột, men COX-3 lại khơng có hoạt tính viêm khơng bị tác động paracetamol Chuyển hóa Các phản ứng chuyển hóa paracetamol Paracetamol trước tiên chuyển hóa gan, nơi sản phẩm chuyển hóa gồm tổ hợp sulfatvà glucuronide không hoạt động tiết thận Chỉ lượng nhỏ quan trọng chuyển hóa qua đường hệ enzyme cytochrome P450 gan (các CYP2E1 isoenzymes CYP1A2) có liên quan đến tác dụng độc tính paracetamol sản phẩm alkyl hóa nhỏ (N-acetyl-p-benzoquinone imine, viết tắt làNAPQI) Có nhiều tượng đa dạng gien P450, đa hình thái gien CYP2D6 nghiên cứu rộng rãi Nhóm chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," "chuyển hóa kém" dựa vào biểu lộ CYP2D6 CYP2D6 góp phần 15 Hình :Thay đổi cận lâm sàng theo thời gian Ngoài , số nghiên cứu cho : có tương quan nồng độ paracemol nước bọt nồng độ Paractamol huyết tương Nghiên cứu đưa giải phấp xác định ngộ độc Paracetamol không xâm lấn Bằng cách lấy mẫu nước bọt máu bệnh nhân uống paracetamol gần để đo Nước bọt thu thập thiết bị Sarstedt Salinet nồng độ phương pháp màu Sự khác biệt trung bình nồng độ huyết tương nước bọt phạm vi độc hại 15 mcg/mL với nồng độ nước bọt trung bình cao Ví dụ, nồng độ paracetamol nước bọt 150 mcg /ml, nồng độ huyết tương 135 mcg /ml Điều có nghĩa bệnh nhân điều trị không cần thiết dựa hướng dẫn Vì xét nghiệm nước bọt theo nhóm bệnh nhân thành hai nhóm: người có nồng độ thấp khơng cần điều tra thêm người có khả độc tính cần phải sàng lọc xác xét nghiệm huyết tương [21] Điều trị [4,11,12,13] Trẻ em điều trị thích hợp nói chung có tiên lượng tốt, đặc biệt điều trị bắt đầu vòng sau cấp tính uống paracetamol, với độc gan thấp 10% Dựa liệu quan sát từ nhóm nghiên cứu bệnh nhân suy gan cấp tính trẻ em, hồi phục xảy 94% trường hợp dùng paracetamol liều trẻ điều trị thích hợp Xử trí ban đầu : - Các biện pháp hồi sức C, A,B: 16 Gồm hỗ trợ chức sống, đặc biệt hô hấp, tuần hoàn thần kinh dấu hiệu sống khơng ổn đinh Vì tình trạng bệnh nhân nặng đến muộn ngộ độc đồng thời chất khác - Loại bỏ chất độc Rửa dày: bệnh nhân đến bệnh viện sớm, vòng đầu Có thể tiến hành muộn bệnh nhân uống thuốc làm chậm trình lưu chuyển thuốc qua dày chế phẩm giải phóng chậm Số lượng dịch rửa 3-5 lít, dung dịch nước pha muối ăn 5g/lít - Than hoạt đơn liều: 1-2g/kg trẻ em Mặc dù than hoạt hấp phụ thực NAC làm giảm nồng độ chất máu đến 29% chưa có ý nghĩa lâm sàng không cần thiết phải tăng lượng NAC lên không cần phải đợi than hoạt khỏi dày cho NAC Với phác đồ dùng NAC nay, người ta thấy có chứng gợi ý liều NAC vượt xa lượng NAC thực tế cần đến Quan sát thực tế người ta thấy tất bệnh nhân dùng NAC vòng đầu sau liều có kết cuối tốt nhau, sau liều paracetamol số lượng lớn Trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc phải dùng than hoạt đa liều cho xen kẽ than hoạt NAC cách 1-2 17 Hình 2: Biểu đồ Rumack – Mathew biểu diễn độc tính acetaminophen gan[14] Nếu không, điều trị lựa chọn sử dụng loại thuốc giải độc đặc hiệu, N-acetylcystein, làm giảm tác dụng gây độc gan dùng acetaminophen liều cách bổ sung cửa hàng glutathione, qua tăng cường sản xuất chất chuyển hóa khơng độc hại Cả Rumack & Matthew (1975) [14] Prescott cộng (1979) [15] sản xuất nomograms nồng độ paracetamol huyết tương so với thời gian sử dụng tương quan tiên lượng thu từ liệu người lớn Ngưỡng điều trị thấp 50% nồng độ tiêu chuẩn điều trị khuyến khích cho bệnh nhân trẻ em thuộc nhóm có nguy cao(bị suy dinh dưỡng enzym cytochrome p450)[16,17] Do độc tính thấp tiềm tác dụng có ích, chí xem xét điều trị sớm với N-acetylcystein (NAC) acetaminophen độc tính ngun nhân gây rối loạn chức gan 18 Điều trị định với việc sử dụng thuốc giải độc, NAC thiếu niên trẻ em[18,19] Lý tưởng cho việc điều trị với N-acetylcystein nên bắt đầu vòng 8-10 sau nuốt phải Tuy nhiên, hiệu đánh giá cao liệu pháp bắt đầu lên đến 24 sau ăn Cụ thể điều trị sau[4,12,13]: - Liều uống NAC : Chế độ 72 giờ: Liều công : 140mg/kg Liều tiếp theo:70mg/kg, giờ, tất 17 liều - Tiêm tĩnh mạch: đường tĩnh mạch 20 (IV) quy trình điều trị acetylcystein cho thấy liều tổng cộng 300 mg / kg NAC tiêm tĩnh mạch, dựa trọng lượng thể: Truyền giai đoạn 20 cho trẻ 50kg: 19 Giai đoạn 1: 150mg / kg NAC: pha loãng 200ml 5% dextrose, truyền 15-60 phút Giai đoạn 2: 50mg / kg NAC: pha loãng 500ml 5% dextrose, truyền Giai đoạn 3: 100mg / kg NAC: pha loãng 1000ml 5% dextrose, truyền 16 - Tiêm TM- NAC chế độ 48 giờ: Liều công 140mg/kg, truyền 60 phút Liều 70mg/kg tất 12 liều, liều truyền 60 phút Điều trị hỗ trợ: - Truyền máu, plasma tươi có thiếu máu thiếu yếu tố đông máu - Tiêm Vitamin K (IM) prothrombin 1.5, bệnh não,điều cho phép ICU nhập viện theo dõi huyết bicarbonate, glucose creatinine đo 12 Quá trình điều trị đo ALT trước dừng NAC tiếp tục điều trị miễn ALT bất thường kiểm tra nồng độ paracetamol huyết trước dừng NAC để xác minh cấp phát Chỉ tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phát triển độc gan ngạt thở trầm trọng suy gan Bác sỹ lâm sàng 20 nên tham khảo bác sĩ chuyên khoa gan mật để hướng dẫn quản lý bệnh nhân suy gan dấu hiệu dự báo xấu (Bảng 2)[12] Bảng2: Khuyến cáo điều tra theo thời gian từ việc uống paracetamol đến dùng N-acetylcystein điều trị Thử nghiệm 1-8 8-24 24+ Serum paracetamol Lúc Nhập viện Nhập viện Nhập viện Nhập viện sớm tốt AST/ ALT - kết thúc Nacetylcystein INR - - Nhập viện Ure creatinin - - Nhập viện Glucose - - Nhập viện Khí máu động mạch - - Nhập viện N-acetylcystein dùng qua uống truyền tĩnh mạch, tranh cãi tồn đường dùng tốt Khơng có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên so sánh phương thức điều trị, hai coi hiệu Ở Canada, liệu pháp N-acetylcysteine tiêm tĩnh mạch chủ yếu tuyến đường sử dụng, Mỹ, hai liệu pháp tiêm tĩnh mạch uống có sẵn N-acetylcysteine tiêm tĩnh mạch gần có mặt Mỹ [20] N-acetylcysteine tiêm tĩnh mạch có liên quan đến tác dụng phụ dùng thuốc uống, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy phát ban hạ huyết áp nhẹ , có nguy cao bị phản ứng phản vệ 21 Khi bệnh nhân có triệu chứng tương đối muộn sau ăn, phác đồ uống N-acetylcysteine uống cung cấp liều cao thời gian dài hơn, lợi Tuy nhiên, tác dụng phụ tiêu hóa đường ruột liên quan đến liệu pháp uống bất lợi đáng kể, đặc biệt kết thời gian dài để hấp thu thuốc kéo dài thời gian để đạt hiệu điều trị Từ giới thiệu thông qua việc sử dụng thường xuyên liệu pháp N-acetylcysteine, tỷ lệ tử vong liều acetaminophen giảm từ 3% xuống 0,7% Các phản ứng bất lợi thường gặp người điều trị với IV acetylcystein, xảy 20% bệnh nhân Phản ứng bất lợi có nhiều khả xảy truyền lần (liều nạp) Hiếm khi, phản ứng đe dọa đến mạng sống nghiêm trọng xảy người dễ bị ảnh hưởng, bệnh nhân hen suyễn viêm da dị ứng, đặc trưng suy hơ hấp, sưng mặt chí tử vong Nếu phản ứng phản vệ xảy acetylcystein tạm dừng làm chậm thuốc kháng histamin liệu pháp chăm sóc hỗ trợ khác sử dụng Ví dụ, chất chủ vận beta gây thủng salbutamol định trường hợp co thắt phế quản đáng kể (hoặc dự phòng bệnh nhân có tiền sử co thắt phế quản trung vị với acetylcystein) Cũng cần phải theo dõi chặt chẽ chất lỏng chất điện phân[19,20] Trường hợp đặc biệt ngộ độc Paracetamol: Dùng paracetamol liều điều trị nhiều lần Paracetamol dùng lặp lại nhiều lần 60mg/kg cân nặng với trẻ em Với trẻ em thường tai nạn điều trị Dùng liều nhắc lại với liều cao liều điều trị thường nguyên nhân dẫn đến tử vong liên quan đến paracetamol trẻ tuổi chiếm tới 15% tử vong người lớn Đồ thị RumackMatthew không áp dụng cho trường hợp Việc điều trị chủ yếu dựa 22 vào lượng thuốc bệnh nhân uống, kèm theo tăng ALT, AST nồng độ paracetamol máu Đánh giá yếu tố nguy cơ: Trẻ em > tuổi + Uống 10 gram > 200 mg/24 với thời gian uống vịng 24 + Uống gram > 150 g/kg với thời gian uống vòng ≥ 48 + Uống >4g/ngày 100 mg/kg người có yếu tố nguy Trẻ em < tuổi + Uống ≥ 200mg/kg 24 + Uống ≥ 150 mg/kg vòng 48 + Uống ≥ 100 mg/kg vòng 72 Xét nghiệm: AST ALT < 50 IU/l, paracetamol máu < 120 µmol/l ( 50 IU/l paracetamol máu > 66 µmol/l có nguy cao, cần dùng NAC Cấy ghép gan[1,13] Ở người bị suy gan cấp tính người khác mong muốn chết suy gan, sở quản lý cấy ghép gan Cấy ghép gan thực trung tâm chuyên khoa Các tiêu chuẩn sử dụng phổ biến để cấy ghép gan phát triển bác sĩ Bệnh viện King's College London Bệnh nhân khuyên dùng để cấy ghép huyết áp động mạch nhỏ 7.3 sau hồi sức bệnh nhân có bệnh não cấp III IV, thời gian prothrombin 100 giây creatinin huyết lớn 300 mmol/L 24 Các hình thức hỗ trợ gan khác sử dụng bao gồm việc cấy ghép gan phần Những kỹ thuật có ưu điểm hỗ trợ bệnh nhân gan họ tái sinh Một chức gan trở lại thuốc ức chế miễn dịch bắt đầu họ phải dùng thuốc ức chế miễn dịch suốt quãng đời lại chúng 23 Phương pháp điều trị ức chế MCJ màng ty thể[22] Phương pháp điều trị ức chế MCJ màng ty thể phương pháp mục tiêu trị liệu cho tổn thương gan Paracetamol gây MCJ protein xuyên màng nằm màng ty thể MCJ tương tác với phức hợp I ( STA T3, Rcf 1, GRIM 19), để giảm hoạt tính MCJ phần can thiệp vào hình thành siêu vi khuẩn hơ hấp MCJ có mặt quan tim, gan, thận, hệ thống miễn dịch đại thực bào tế bào lympho CD8 Can thiệp vào việc hình thành siêu hợp chất hơ hấp ty thể thông qua điều trị tiêu cực ty thể MCJ, dẫn đến sản xuất giảm ATP tăng phát sinh ROS ty thể Điều trị thuốc ức chế biểu MCJ giúp bảo vệ gan khỏi tổn thương gan Paracetamol thời điểm N-acetylcystein liệu pháp điều trị chuẩn khơng có hiệu Nghiên cứu cho thấy nồng độ MCJ gan bệnh nhân tăng liều Paracetamol MCJ đại diện cho mục tiêu điều trị để ngăn ngừa giải tổn thương gan gây paracetomol SiMCJ(SiRNA) liều dùng : APAP giải thể PBS sử dụng liều 360 mg / kg Ion ức chế phức hợp Rotenone (Sigma-Aldrich) sử dụng liều 0,1 μM dùng sau APAP.SiMCJ điều trị hiệu NAC sau uống Paracetamol Có phân tích cho thấy stress oxy hóa gan gây paracetamol khôi phục NAC dùng sau uống Paracetamol sau ( Hình 3) 24 Hình 3: Biểu MCJ xác định tính nhạy cảm tế bào gan với độc tính APAP a, b Tử vong tế bào tế bào gan WT MCJ KO phương pháp TUNEL (a) nhuộm Trypan xanh (b) sau điều trị với APAP Hoạt tính JNK đánh giá phương pháp thấm nước phương Tây tế bào gan WT MCJ KO sau tiếp xúc với APAP d, e Tế bào chết tế bào gan MCJ KO tế bào gan MCJ KO truyền với MCJ (MCJ KO-MCJ) phương pháp TUNEL (d) Trypan blue staining (e) sau điều trị với APAP h f, g Tế bào gan tế bào gan WT truyền với siMCJ (siMCJ) phương pháp TUNEL (f) Trypan blue staining (g) sau điều trị với APAP h h-j Rit Mitochondrial tế bào gan WT MCJ KO (h), tế bào gan MCJ KO, tế bào gan MCJ KO truyền với MCJ (i), tế bào gan WT, tế bào gan WT truyền với siMCJ (j) MCJ KO-MCJ tế bào gan Điều trị APAP cách sử dụng nhuộm MitoSOX 25 TIÊN LƯỢNG[13,20] Tỉ lệ tử vong dùng paracetamol tăng gấp hai ngày sau ăn, đạt tối đa vào ngày thứ tư, sau giảm dần Bệnh nhiễm axit số quan trọng tử vong xảy nhu cầu ghép gan Tỷ lệ tử vong 95% không ghép báo cáo bệnh nhân có độ pH thấp 7.30 Các số khác tiên lượng xấu bao gồm suy thận (giai đoạn tệ hơn), bệnh não gan, tăng thời gian prothrombin, tăng acid lactic máu (axit lactic) Một nghiên cứu cho thấy yếu tố V mức thấp 10% bình thường cho thấy tiên lượng xấu (91% tỷ lệ tử vong), tỷ số yếu tố VIII đến yếu tố V 30 cho thấy tiên lượng tốt (100% tỷ lệ sống sót) Những bệnh nhân có tiên lượng xấu thường xác định để ghép gan Những bệnh nhân không chết dự kiến hồi phục hồn tồn có tuổi thọ chất lượng sống bình thường 26 KẾT LUẬN Ngộ độc paracetamol phổ biến trẻ em Mặc dù biến chứng nghiêm trọng hiếm, trẻ có biến cố thảm khốc dẫn để suy gan chí tử vong Khi điều trị đầy đủ kịp thời với acetylcystein, làm giảm độc tính paracetamol đến mức tối thiểu mà khơng có phản ứng phụ nghiêm trọng Trong vài thập kỷ qua, sẵn có Acetylcystein cải thiện đáng kể kết bệnh nhân dùng liều Paracetamol Acetylcystein từ lâu công nhận thuốc giải độc hiệu quả, thông qua đường uống tiêm tĩnh mạch, giảm thiểu nguy mức độ nghiêm trọng tổn thương gan cấp tính dùng đủ sớm sau dùng liều Paracetamol Điều quan trọng bác sĩ lâm sàng để có nhìn sâu sắc mơ bệnh học Paracetamol gây độc hại dẫn tới suy gan chế hoạt động acetylcystein Đồng thời giúp cho bác sĩ có thái độ xử trí đắn ngộ độc Paracetamol trẻ em 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Đạt Anh, Đặng quốc Tuấn (2012), Hồi sức cấp cứu_tiếp cận theo phác đồ, nhà xuất trẻ, Hồ Chí Minh Dược thư quốc gia Việt Nam (2015), NXB Trung tâm Dược điển – Dược thư Việt Nam Hướng dẫn chẩn đốn xử trí ngộ độc, Ban hành kèm theo Quyết định số 3610/QĐ-BYT ngày 31/8/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế Phác đồ điều trị ngộ độc Paracetamol, Ngày:10-5-2017, https://www.dieutri.vn/phacdohoisuc/phac-do-dieu-tri-ngo-doc- paracetamol Thuốc biệt dược cách sử dụng Hà Nội, Việt Nam: Khoa học Kỹ thuật 1992 Đại học y Hà Nội (2017), Sách giáo khoa nhi khoa, nhà xuất y học, Hà Nội Tiếng Anh “Acetaminophen” The American Society of Health-System Pharmacists , 01/2016 Daly FS, Fountain JS, Murray L et al Guidelinesfor the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand-explanation and elaboration MJA 2008;188, 296-301 Chan C, Shepherd M Profile of Paediatric Paracetamol Poisoning 10 Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA et al.Intravenous Nacetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol poisoning Br Med J 1979,1097-1100 11 Bailey B, McGuigan M Management of anaphylactoid reactions to intravenous N-acetylcysteine Ann Emerg Med 1998,710-715 12 Starship Children’s Health Clinical Guideline, Poisoning -management of childhood, up date Jun 2017[internet] 13 Arijan Verbić, Kristina Lah Tomulić, Ivona Butorac Ahel, Ana Milardović, Paracetamol poisoning in children, doi : 10.21860/medflum2016_4ver 28 14 Rumack BH, Matthew H Acetaminophen poisoning and toxicity Pediatrics 1975;55:871-6 15 Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning Br Med J 1979;2:1097-100 16 Riordan M, Rylance G, Berry K Poisoning in children 2: painkillers Arch Dis Child 2002;87:397-9 17 Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH Efficacy of oral Nacetylcysteine in the treatment of acetami-nophen overdose Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985) N Engl J Med 1988;319:1557 18 American Academy of Pediatrics Committee on Drugs Acetaminophen toxicity in children Pediatrics 2001; 108:1020-4 19 Up to date[Internet] Heard K, Dart R Management of acetaminophen (paracetamol) poisoning in children 20 Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA; Panel of Australian and New Zealand clinical toxicolo-gists Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand-explanation and elaboration A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons in-formation centres Med J Aust 2008;188:296-301 21 Jacqueline D Ogilvie, MSc MD, Michael J Rieder, MD PhD, and Rodrick Lim, MD, Acetaminophen overdose in children 22 Jessamine H Soderstrom,Daniel M Fatovich,Christine Mandelt,SamVasikaran,David L McCoubrie,Frank F Daly,Sally A Burrows,First published: 11 June 2012 Full publication history,DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04157.x View/save citation 23 Barbier-Torres L, Iruzubieta P, Fernández-Ramos D, Delgado TC, Taibo D, Guitiérrez-de-Juan V, Varela-Rey M, Azkargorta M, Navasa N, Fernández-Tussy P, Zubiete-Franco I, Simon J, Lopitz-Otsoa F, Lachiondo-Ortega S, Crespo J, Masson S, McCain MV, Villa E, Reeves 29 H, Elortza F, Lucena MI, Hernández-Alvarez MI, Zorzano A, Andrade RJ, Lu SC, Mato JM, Anguita J, Rincón M, Martínez-Chantar ML.Nat Commun 2017 Dec 12;8(1):2068 doi: 10.1038/s41467-017-01970-x 24 Davidson DG, Eastham WN Acute liver necrosis following overdose of paracetamol Br Med J 1966; 2:497 25 Sztajnkrycer MJ, Bond GR Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management Curr Opin Pediatr 2001; 13:177 26 Heubi JE, Barbacci MB, Zimmerman HJ Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatoxicity after multiple doses in children J Pediatr 1998; 132:22 ... CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC PARACETAMOL Ở TRẺ EM Định nghĩa ngộ độc Paracetamol[ 4,6] Liều ngộ độc paracetamol: uống liều < 150mg/kg trẻ em 7.5 -10g người lớn gây ngộ độc cấp (liều tối đa bình... 10 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC PARACETAMOL Ở TRẺ EM 11 Định nghĩa ngộ độc Paracetamol 11 Nguyên nhân .11 Các yếu tố nguy dễ bị ngộ độc Paracetamol 11 Biểu lâm sàng... bệnh mạch vành Ở bệnh nhi ngộ độc Paracetamol có nhiều giai đoạn biểu triệu chứng khác nhau, phụ thuộc vào thời gian liều ngộ độc để có tiên lượng xử trí cách Ngộ độc Paracetamol trẻ em có xu