Đây là tiêu chuẩn cơ sở thuộc danh mục tài liệu tham khảo hoạt chất diclofenac phóng thích kéo dài 75 mg. Diclofenac được xây dựng dựa trên tiêu chuẩn chuyên luận diclofenac DDVN, ngoài ra một số tiêu chí định lượng được dựa trên tiêu chuẩn cơ sở tham khảo của phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn GLP
TIÊU CHUẨN CƠ SỞ (Tiêu chuẩn tham khảo) Viên nén bao phim phóng thích kéo dài DICLOFENAC SR 75 MG Số tiêu chuẩn: Ban hành theo định ngày…… tháng……năm … YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1 Công thức cho đơn vị thành phẩm Thành phần Hoạt chất Tá dƣợc Natri diclofenac Hàm lƣợng (mg/viên) 75 Cellulose vi tinh thể 101 HPMC 15000 Lactose monohydrat Tinh bột mì Povidon K30 Magnesi stearat HPMC 615 HPMC 606 Vừa đủ viên PEG 6000 Titan dioxyd Talc Oxyd sắt đỏ Ethanol 96% Nước tinh khiết 1.2 Nguyên liệu TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 1/9 STT Tên nguyên phụ liệu Đạt tiêu chuẩn 01 Natri diclofenac 02 Cellulose vi tinh thể 101 BP 2013 03 HPMC 15000 BP 2013 04 Lactose monohydrat 05 Tinh bột mì BP 2013 06 Povidon K30 BP 2013 07 Talc DĐVN IV 08 Magnesi stearat DĐVN IV 09 HPMC 615 BP 2013 10 HPMC 606 BP 2013 11 PEG 6000 BP 2013 12 Titan dioxyd BP 2013 13 Oxyd sắt đỏ Nhà sản xuất 14 Ethanol 96% BP 2013 15 Nước tinh khiết BP 2013 TCCS DICLOFENAC SR 75MG EP 8.0 DĐVN IV Trang 2/9 1.3 Yêu cầu chất lƣợng 1.3.1 Cảm quan - Viên nén tròn, bao phim màu hồng nhạt, hai mặt phẳng, mặt có khắc vạch ngang, cạnh thành viên lành lặn 1.3.2 Độ đồng khối lượng - Khối lượng trung bình ± 5% 1.3.3 Định tính - Chế phẩm phải thể phép thử định tính natri diclofenac 1.3.4 Độ hòa tan Hàm lượng % natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2 hòa tan so với lượng ghi nhãn theo thời gian là: Thời gian (giờ) Lƣợng hòa tan (Q%) ≤ 28% 20 – 40% 35 – 60% 50 – 80% 10 ≥ 65% 1.3.5 Định lượng - Hàm lượng natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2 viên phải từ 92,5% 107,5% so với hàm lượng ghi nhãn t nh khối lượng trung bình viên 1.3.6 Tạp chất liên quan - Tổng tạp: ≤ 1,5% TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 3/9 PHƢƠNG PHÁP THỬ 2.1 Hình thức, cảm quan - Bằng cảm quan chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Độ đồng khối lƣợng - Thử theo DĐVN IV, phụ lục 11.3 2.3 Định tính (Phƣơng pháp quang phổ hồng ngoại) - Thử theo DĐVN IV, chuyên luận “Viên nén diclofenac” - Nghiền 20 viên thành bột mịn Lấy lượng bột tương ứng với khoảng 150 mg natri diclofenac Thêm 0,5 ml acid acetic 15 ml methanol, lắc siêu âm Lọc dung dịch qua giấy lọc vào cốc đựng 15 ml nước, xuất tủa Lọc lấy tủa áp suất giảm Rửa tủa lại lần, lần với ml nước Sấy 105oC đến Phổ hồng ngoại tủa sấy khô phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu diclofenac 2.4 Độ hòa tan - Thử theo USP 36, chuyên luận “Diclofenac sodium extended – release tablets” 2.4.1 Điều kiện hịa tan - Mơi trường hịa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat 05 M pH 7,5 Đệm phosphat 0,05 M pH 7,5: Cân khoảng 6,805 g KH2PO4 1000 ml nước điều chỉnh đến pH dung dịch NaOH M - Thiết bị: Cánh khuấy, sử dụng sinker - Tốc độ quay: 50 vòng/ phút - Thời gian thử: 1, 2, 4, 10 h - Nhiệt độ: 37 ± 5oC 2.4.2 Tiến hành - Dung dịch chuẩn: Cân ch nh xác khoảng 50,0 mg natri diclofenac chuẩn vào bình định mức 100 ml Thêm khoảng 50 ml mơi trường hịa tan lắc đều, lắc siêu âm 20 phút thêm mơi trường hịa tan vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc mịn, loại bỏ 20 ml dung dịch lọc đầu Lấy xác 2,0 ml dung dịch lọc vào bình định mức 100 ml, thêm mơi trường hòa tan vừa đủ đến vạch, lắc - Dung dịch thử: Sau giai đoạn thử hút 10 ml dịch hòa tan cốc lọc qua màng lọc 35 μm Hút ch nh xác ml dịch lọc pha lỗng thành 25 ml mơi TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 4/9 trường hòa tan lắc Bổ sung 10 ml mơi trường hịa tan vào cốc để thử giai đoạn - Đo độ hấp thụ dung dịch chuẩn dung dịch thử bước sóng cực đại 276 nm cốc đo dày cm dùng mơi trường hịa tan làm mẫu trắng Yêu cầu: Hàm lượng % natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2 hòa tan so với lượng ghi nhãn theo thời gian là: Thời gian (giờ) Lƣợng hòa tan (Q%) ≤ 28% 20 – 40% 35 – 60% 50 – 80% 10 ≥ 65% 2.4.3 Công thức tính - Nồng độ natri diclofenac thử hút thời điểm t nh theo công thức sau: Ci Ai Cs As - Hàm lượng % natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2 phóng th ch so với hàm lượng ghi nhãn t nh theo công thức sau: Q1 C1 V 100 T Q2 (C2 V C1 Vs ) 100 T Q3 C3 V (C1 C2 ) Vs 100 T Q4 C4 V (C1 C2 C3 ) Vs 100 T Q5 C5 V (C1 C2 C3 C4 ) Vs 100 T - Trong đó: Ai , As : Độ hấp thu dung dịch thử chuẩn tương ứng giai đoạn Ci , Cs : Nồng độ (mg/ml) dung dịch thử chuẩn tương ứng giai đoạn Vs : Thể t ch dung dịch thử lấy giai đoạn (Vs = 10 ml) V: Thể t ch mơi trường hịa tan cốc hòa tan ban đầu (V= 900 ml) T: Hàm lượng lý thuyết natri diclofenac có viên (T= 75 mg) TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 5/9 2.5 Định lƣợng - Thử theo DĐVN IV chuyên luận “Viên nén diclofenac” - Dung dịch chuẩn: Cân ch nh xác khoảng 50,0 mg natri diclofenac chuẩn vào bình định mức 100 ml thêm 50 nước lắc siêu âm 20 phút thêm nước vừa đủ đến vạch lắc lọc qua giấy lọc mịn loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy ch nh xác ml dung dịch lọc vào bình định mức 100 ml thêm ethanol 96% vừa đủ đến vạch lắc - Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg natri diclofenac vào bình định mức 100 ml thêm 50 ml nước, lắc siêu âm 20 phút thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc mịn, loại bỏ 20 ml dung dịch lọc đầu Lấy xác 2,0 ml dung dịch lọc vào bình định mức 100 ml, thêm ethanol 96% vừa đủ đến vạch, lắc - Đo độ hấp thu dung dịch chuẩn dung dịch thử bước sóng cực đại 282 nm cốc đo dày cm dùng ethanol 96% làm mẫu trắng - Cơng thức tính: Hàm lượng Y% natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2, so với hàm lượng nhãn t nh theo khối lượng trung bình viên t nh theo công thức sau: X (mg) natri diclofenac/viên = At ms D C% t W As mt Ds Y(%/nhãn) = X 100 T Trong đó: At, As: độ hấp thu dung dịch thử chuẩn C%: Hàm lượng chuẩn t nh nguyên trạng mt, ms: Khối lượng cân thử chuẩn (mg) Dt, Ds: Độ pha lỗng mẫu thử chuẩn W: Khối lượng trung bình viên (mg) T: Hàm lượng lý thuyết natri diclofenac có viên (T = 75 mg) 2.6 Tạp chất liên quan - Thử theo USP 36 chuyên luận “Diclofenac sodium extended – release tablets” 2.6.1 Điều kiện sắc ký - Cột: C8 (250 x 4,6 mm; m) TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 6/9 - Detector UV: 254 nm - Tốc độ dòng: 1,0 ml/ phút - Thể t ch tiêm: 10 l - Pha động: Methanol : Dung dịch đệm (70 : 30) (Có thể điều chỉnh tỷ lệ pha động cần) - Dung dịch đệm: Hỗn hợp đồng thể t ch acid phosphoric 01 M – natri dihydrophosphat 01M Điều chỉnh tới pH dung dịch - Dung dịch diethyl phtalat chuẩn gốc: Hút ch nh xác 180 µl diethyl phtalat vào bình định mức 100 ml thêm 50 ml methanol vào lắc Điền methanol đến vạch lắc (Khối lượng riêng diethyl phtalat 12 g/ml) - Dung dịch diclofenac tạp A chuẩn gốc: Cân ch nh xác khoảng 15 mg diclofenac tạp A chuẩn vào bình định mức 200 ml Thêm khoảng 150 ml methanol vào lắc điền methanol đến vạch lắc - Dung dịch độ phân giải: Cân xác khoảng 75 mg natri diclofenac chuẩn vào bình định mức 100 ml thêm khoảng 70 ml dung môi pha mẫu lắc siêu âm để hòa tan để nguội đến nhiệt độ phòng Thêm ch nh xác ml dung dịch diethyl phtalat chuẩn gốc 10 ml dung dịch diclofenac tạp A chuẩn gốc vào lắc Điền dung môi pha mẫu đến vạch lắc Lọc qua màng lọc 45 m 2.6.2 Tiến hành - Dung môi pha mẫu: Methanol : H2O (70:30) - Dung dịch diclofenac tạp A đối chiếu: Hút xác ml dung dịch tạp A chuẩn gốc vào bình định mức 100 ml điền dung môi pha mẫu đến vạch lắc Lọc qua màng lọc 0,45 µm - Dung dịch tương th ch hệ thống: Cân ch nh xác khoảng 50,0 mg natri diclofenac chuẩn vào bình định mức 100 ml thêm khoảng 70 ml dung môi pha mẫu lắc siêu âm để hịa tan điền dung mơi pha mẫu đến vạch Lọc qua màng lọc 45 µm - Dung dịch thử: Cân 20 viên xác định khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân lượng bột thuốc tương đương 100 mg natri diclofenac vào bình định mức 200 ml thêm 150 ml dung mơi pha mẫu Đun nóng nồi cách thủy từ – phút siêu âm 20 phút để nguội nhiệt độ phịng thêm dung mơi pha mẫu đến vạch Đặt bình định mức vào chậu nước đá 45 phút lắc Lọc phần dung dịch làm lạnh qua màng lọc 45 µm Để dịch lọc nhiệt độ phòng trước tiến hành thử nghiệm TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 7/9 - Khai triển sắc ký: Tiêm 10 µl dung dịch diclofenac tạp A đối chiếu dung dịch thử vào hệ thống sắc ký ghi sắc đồ - T nh tương th ch hệ thống: Tiêm lần dung dịch tương th ch hệ thống t nh %RSD khơng q 2% - Tiêm 10 µl dung dịch độ phân giải vào hệ thống sắc ký: Độ phân giải pic diethyl phtalat với pic tạp A không nhỏ 2 Độ phân giải pic tạp A với pic natri diclofenac không nhỏ 2.6.3 Cơng thức tính - % tạp có viên t nh theo công thức sau: % tạp bất kỳ= Ru C s 100 Rs C u % tổng tạp = ∑ Trong đó: Ru, Rs: diện t ch pic tạp dung dịch thử diện t ch pic tạp A dung dịch chuẩn Cu: nồng độ (mg/ml) natri diclofenac dung dịch thử Cs : nồng độ (mg/ml) tạp A dung dịch chuẩn TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 8/9 ĐÓNG GÓI –BẢO QUẢN – HẠN DÙNG - Đóng gói: Hộp 01 vỉ x 10 viên nén bao phim phóng thích kéo dài Vỉ bấm Al – PVC Hộp 03 vỉ x 10 viên nén bao phim phóng th ch kéo dài Vỉ bấm Al – PVC Hộp 05 vỉ x 10 viên nén bao phim phóng th ch kéo dài Vỉ bấm Al – PVC Hộp 10 vỉ x 10 viên nén bao phim phóng th ch kéo dài Vỉ bấm Al – PVC - Bảo quản: Bảo quản nơi khô 30oC Tránh ánh sáng - Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất) TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 9/9 ... natri diclofenac có viên (T= 75 mg) TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 5/9 2.5 Định lƣợng - Thử theo DĐVN IV chuyên luận “Viên nén diclofenac? ?? - Dung dịch chuẩn: Cân ch nh xác khoảng 50,0 mg natri diclofenac. .. lượng natri diclofenac, C14H10Cl2NNaO2 viên phải từ 92,5% 107,5% so với hàm lượng ghi nhãn t nh khối lượng trung bình viên 1.3.6 Tạp chất liên quan - Tổng tạp: ≤ 1,5% TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang... Oxyd sắt đỏ Ethanol 96% Nước tinh khiết 1.2 Nguyên liệu TCCS DICLOFENAC SR 75MG Trang 1/9 STT Tên nguyên phụ liệu Đạt tiêu chuẩn 01 Natri diclofenac 02 Cellulose vi tinh thể 101 BP 2013 03 HPMC