Phân tích cấu trúc một số hợp chất hemiasterlin bằng các phương pháp hóa lý hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––––– PHẠM ĐỨC TỊNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT HEMIASTERLIN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thế Chính THÁI NGUN - 2016 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn TS Phạm Thế Chính người thầy giao đề tài, tận tình bảo truyền đam mê nghiên cứu cho em suốt q trình hồn thành luận văn, người thầy tận tình hướng dẫn để em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN, tập thể thầy cô, anh chị bạn khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN tạo điều kiện giúp đỡ em suốt q trình hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn TS Đặng Thị Tuyết Anh, TS Phạm Thị Thắm, cô Nguyễn Thị Hạnh, KS Nguyễn Hồng Phương bạn NCS, HVCH phịng Hóa dược Viện Hóa học giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể cán giáo viên Trường THPT Lê Quý Đôn - Cẩm Phả - Quảng Ninh tạo điều kiện thuận lợi thời gian công việc để em hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô dạy dỗ em nên người! Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè giúp đỡ em hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Phạm Đức Tịng a Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC CÁC BẢNG e DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ f DANH MỤC CÁC HÌNH g MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đinh ̣ cấ u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.1.4 Phương pháp phổ HMQC HMBC 1.2 Tách phân tích đồng phân đối quang 1.2.1 Phương pháp tách đồng phân đối quang enzym 1.2.2 Tách phân tích đồng phân đối quang phương pháp hóa lý đại 1.2.3 Phân tích đối quang nhờ phương pháp phổ NMR 10 1.2.4 Phương pháp sử dụng tác nhân chuyển dịch (Shift reagent) Mosher 10 1.3 Hemiasterlin 12 1.3.1 Phân lập hemiasterlin 12 1.3.2 Hoạt tính sinh học hemiasterlin 14 1.4 Mục tiêu nghiên cứu 14 Chương 2: THỰC NGHIỆM 16 2.1 Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu thiết bị 16 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 16 2.1.2 Hóa chất dung mơi 16 2.1.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 16 b Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 2.1.4 Xác nhận cấu trúc 16 2.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc block-3 hemiasterlin 17 2.2.1 Tổng hợp muối trifloaxetat (block 3) 17 2.2.2 Phân tích cấu trúc trifloaxetat block 1H-NMR 18 2.3 Tổng hợp phân tích cấu trúc dipeptit block 2-3 hemiasterlin 18 2.3.1 Tổng hợp block 2-3 có chứa nhóm bảo vệ 18 2.3.2.Phân tích cấu trúc block 2-3 có chứa nhóm bảo vệ phổ NMR 19 2.3.3 Tổng hợp muối trifloaxetat block 2-3 19 2.3.4 Phân tích cấu trúc trifloaxetat block 2-3 19 2.4 Tổng hợpvà phân tích cấu trúc hemiasterlin 20 2.4.1 Tổng hợp este hemiasterlin chứa nhân napthalen 20 2.4.2 Phân tích cấu trúc este hemiasterlin chứa nhân napthalen 20 2.4.3 Tổng hợp este hemiasterlin chứa nhân benzofuran 22 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 25 3.1 Mục tiêu luận văn 25 3.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc block 26 3.3 Tổng hợp phân tích cấu trúc dipeptit block 2-3 27 3.3.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc block 2-3 có chứa nhóm bảo vệ Boc 27 3.3.2 Loại bỏ nhóm bảo vệ Boc block 2-3 30 3.4 Tổng hợp phân tích cấu trúc hemiasterlin 31 3.4.1 Tổng hợp hemiasterlin có chứa nhóm napthalen 31 3.4.2 Phân tích đồng phân lập thể hemiasterlin có chứa nhân napthalen 31 3.4.3 Tổng hợp hemiastelin có chứa benzofuran 39 3.4.4 Phân tích đồng phân lập thể hemiasterlin có chứa nhân benzofuran 39 KẾT LUẬN 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC c Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Boc2O Di-tert-butyl dicacbonat DCC DIBAL-H DIPEA DIEA N,N'-Dicyclohexylcacbodiimit Di-iso-butyl nhôm hidrua N,N’-Di -iso-propyletyl amin 4-Dimetylaminopyridin Dimetoxyetan Dimetyl formamit Dimetyl sulfoxit 1-Etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)cacbodiimit Electrospray ionization - mass spectrometry Etanol High-performance liquid chromatography DMAP DME DMF DMSO EDC ESI-MS EtOH HPLC HOBt LC-MS LDA LiHMDS MeOH Hydroxybenzotriazole Liquid chromatography - mass spectrometry Lithi diisopropyl amin Lithi bis(trimetylsilyl)amit Metanol NMM NMR N-Metylmorpholin Nuclear magnetic resonance NMO PyBOP N-Metylmorpholine N-oxit Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphon -hexaflorophosphat n-Butyl lithi Axit p-toluen sunfonic ter-Butyl đimetyl clo silan ter-Butanol Kali ter-butylat Axit trifloaxetic Tetrahidrofuran Trimetylsilyl cyanit n-BuLi p-TsOH TBDMSCl t-BuOH t-BuOK TFA THF TMSCN d Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Tóm tắt số liệu 1H-NMR chất 14a (cấu hình SSS), 14a’(cấu hình R,S,S) hemiasterlin (1) (cấu hình SSS) 38 e Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Tổng hợp hemiasterlin 25 Sơ đồ 3.2 26 Sơ đồ 3.3 28 Sơ đồ 3.4 30 Sơ đồ 3.5 31 Sơ đồ 3.6 35 Sơ đồ 3.7 38 Sơ đồ 3.8 39 f Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phổ hồng ngoại benzyl ancol Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hình 1.3 Phổ khối lượng benzamit (C6H5CONH2) Hình 1.4 Phổ HMQC ipsenol Hình 1.5 Phổ HMBC ipsenol Hình 1.6 Phổ 1H-NMR hỗn hợp (R,S)-1-phenylbutan-1-ol 11 Hình 1.7 Phổ H-NMR (R)-1-phenylbutan-1-ol (R)-1- phenylbutan-1-ol 12 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR 27 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR 11 29 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR 11 29 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất 12 30 Hình 3.5 Phổ IR 14a 32 Hình 3.6 Phổ IR 14a' 32 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất 14a 33 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất 14a' 34 Hình 3.9 Phổ NOESY 14a 36 Hình 3.10 Phổ NOESY 14a’ 36 Hình 3.11 Phổ 13C-NMR hợp chất 14a 37 Hình 3.12 Phổ 13C-NMR hợp chất 14a' 37 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất 14b 40 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất 14b' 41 g Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Hiện nước ta viê ̣c ứng du ̣ng các phương pháp phổ trở nên phổ biế n rấ t cầ n thiế t giảng dạy, học tâ ̣p, nghiên cứu khoa ho ̣c, đời sống sản xuấ t Các ứng du ̣ng của phương pháp phổ không chỉ phạm vi ngành hóa học mà còn ở nhiều ngành khác hóa sinh, y dươ ̣c, nông nghiêp, ̣ dầu khí, vâ ̣t liêu, ̣ môi trường Ngày ngành Hóa ho ̣c phát triển ma ̣nh mẽ cả lý thuyế t và ứng dụng, hàng năm có hàng va ̣n chấ t mới tổ ng hơ ̣p hoă ̣c tách từ thiên nhiên đó yêu cầ u tách tinh khiế t xác minh cấ u ta ̣o chúng là rấ t cần thiết, đòi hỏi phải nhanh và chính xác Xưa để chứng minh cấ u ta ̣o chất có thể mấ t hàng năm hoă ̣c có kéo dài hàng chu ̣c năm có thể thực hiê ̣n sau vài giờ, sở di ̃ làm đươ ̣c là nhờ sự hỗ trơ ̣ của các phương pháp vật lý đa ̣i Để phân tích cấu trúc hơ ̣p chất hữu có thể sử du ̣ng các phương pháp phổ phổ hồ ng ngoa ̣i, phổ tử ngoại khả kiế n, phổ cô ̣ng hưởng từ ̣t nhân, phổ khối lượng Mỗi phương pháp cho phép xác đinh ̣ mô ̣t số thông tin khác của cấ u trúc phân tử hỗ trợ lẫn việc xác định cấu trúc hợp chất hữu Hemiasterlin tripeptit có hoạt tính chống ung thư ngưỡng nM (0,3 nM) với nhiều dòng tế bào ung thư thực nghiệm, phân lập từ loài hải miên Hemiasterella minor vào năm 1994 [1] Hoạt tính gây độc tế bào hemiasterlin làm ngưng trệ phân bào giai đoạn metaphase động học tế bào nhờ ức chế trình polyme hóa tubulin depolyme hóa microtubule gắn lên vị trí vinca peptit tubulin Tác động tương tự số thuốc gắn lên tubulin ứng dụng điều trị ung thư paclitaxel (3,9 nM) vinblastin (0,79 nM) [4] Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Mặt khác, hàm lượng thiên nhiên thấp cấu trúc độc đáo nên nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp nhằm tìm kiếm hợp chất hoạt tính sinh học lý thú Hemiasterlin tripeptit có nhiều trung tâm bất đối phân tử, nên việc phân tích cấu trúc đồng phân quang học hemiasterlin gặp nhiều khó khăn địi hịi cần phải áp dụng lúc nhiều phương pháp phân tích hóa lý đại Vì đề tài “Phân tích cấu trúc số hợp chất hemiasterlin phương pháp hóa lý đại” phương pháp phổ hồng ngoại IR, phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân NMR 1D 2D phương pháp phổ khối lượng MS Nội dung nhiệm vụ luận án đặt là: 1) Tổng hợp mẫu hemiasterlin 2) Phân tích cấu trúc hemiasterlin Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn điều hợp lý phổ IR khơng nhạy với việc phân tích cặp đồng phân quang học Phổ 1H-NMR cặp 14b 14b’ tương tự nhiên tín hiệu đồng phân 14b’ lệch phía trường cao 14b, đặc biệt tín hiệu proton H-14 tín hiệu phân biệt hai cặp đồng phân 14b 14b’, H-14 14b cộng hưởng 4,19 ppm 14b’ cộng hưởng 4,12 ppm Tương tự phân tích 1H-NMR đồng phân 14b có cấu hình thiên nhiên (S,S,S) cịn đồng phân 14b’có cấu hình phi thiên nhiên (R,S,S) Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất 14b 40 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất 14b' Như vậy, nhờ phản ứng block hỗn hợp hai racemic 13 zz với dipeptit block 2-3 có mặt tác nhân hoạt hóa PyBOP Luận văn tổng hợp phân tích cấu trúc este hemiasterlin có thay nhóm N-metylindol naphthalen benzofuran hai kiểu cấu hình thiên nhiên (S,S,S) phi thiên nhiên (R,S,S) 41 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn KẾT LUẬN + Luận văn vận dụng hiệu phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR để phân tích tính cấu trúc hợp chất trung gian (block 3); chất trung gian 11 chất trung gian 12 (block 2-3) + Đã vận dụng hiệu phép phân tích phổ IR, 1H-NMR, 13 C- NMR phổ NOESY để chứng minh cấu trúc hai đồng phân quang học hemiasterlin 14a,a’ có thay nhân N-metylindol naphthalen Trong khẳng định hợp chất hemiasterlin 14a có cấu hình thiên nhiên (S,S,S) hemiasterlin 14a’ có cấu hình phi thiên nhiên (R,S,S) + Luận văn vận dụng hiệu phép phân tích phổ IR, 1HNMR, 13C-NMR phổ NOESY để chứng minh cấu trúc hai đồng phân quang học hemiasterlin 14b,b’ có thay nhân N-metylindol benzofuran Trong khẳng định hợp chất hemiasterlin 14b có cấu hình thiên nhiên (S,S,S) hemiasterlin 14b’ có cấu hình phi thiên nhiên (R,S,S) 42 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội [2] Đặng Như Tại, Trần Quốc Sơn (1998), Hóa học hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà nội, Hà nội [3] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2010), Hóa học hữu cơ, tập 1, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội [4] Nguyễn Đình Triệu (2007), Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia Hà nội, Hà nội [5] Nguyễn Văn Tuyến (2012), Hóa hữu nâng cao – Các phương pháp tổng hợp hữu đại – Nxb Khoa học Kỹ thuật [6] Talpir, R., Benayahu, Y., Kashman, Y., Pannell, L & Schleyer, M.“Hemiasterlin and geodiamolide TA- two new cytotoxic peptides from the marine sponge Hemiasterella minor (Kirkpatrick)”, Tetrahedron Lett, 1994,35, 4453-4456 [7] Coleman, J E., de Silva, E D., Kong, F., Andersen, R J & Allen, T M “Cytotoxic peptides from the marine sponge Cymbastela sp.”, Tetrahedron, 1995, 51, 10653-10662 [8] Coleman, J E., de Silva, E D., Kong, F., Andersen, R J & Allen, T M “Cytotoxic peptides from the marine sponge Cymbastela sp.”, Tetrahedron, 1995, 51, 10653-10662.Coleman, J E., Patrick, B O., Andersen, R J & Rettig, S.,“Hemiasterlin Methyl Ester”,J Acta Cryst.Sec C,1996, C52, 1525-1527 [9] Anderson, H J., Coleman, J E., Andersen, R J & Roberge, M.“Cytotoxic peptides hemiasterlin, hemiasterlin A and hemiasterlin B induce mitotic arrest and abnormal spindle formation”, CancerChemother Pharmacol, 1997, 39, 223-226 43 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn [10] Gamble, W R.; Durso, N A.; Fuller, R W.; Westergaard, C K.; Johnson, T R.; Sackett, D L.; Hamel, E.; Cardellina II, J H.; Boyd,M R “Cytotoxic and tubulin-interactive hemiasterlins from Auletta sp and Siphonochalina spp sponges”, Bioorg Med Chem., 1999, 7, 1611-1615 [11] Raymond J Andersen and John E Coleman, “Total synthesis of (-)hemiasterlin, a structurally novel tripeptide that exhibits potent cytotoxic activity”, Tetrahedron Letters, 1997,38(3), 317-320 [12] Andersen, R.; Piers, E.; Nieman, J.; Coleman, J.; Roberge M “Hemiasterlin Analogs”, 1999, WO99/32509 [13] Nieman, J A et al.,“Synthesis and Antimitotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues”,J Nat Prod., 2003, 66, 183-199 [14] Ayako Yamashita et al, “Synthesis and activity of novel analoges of hemiasterlin as inhibitors of tubulin polymerization: modification of the A segment”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 5317-5322 [15] Chuansheng Niu, Douglas M Ho, Arie Zask, Semiramis Ayral Kaloustian, “Absolute configurations of tubulin inhibitors taltobulin (HTI-286) and HTI-042 characterized by X-ray diffraction analysis and NMR studies”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010,20, 1535-1538 [16] Frank Loganzo, James A Nieman, et al, “HTI-286, a Synthetic Analogue of the Tripeptide Hemiasterlin, Is a Potent Antimicrotubule Agent that Circumvents P-Glycoprotein-mediated Resistance in Vitro and in Vivo”, Cancer research, 2003, 63, 1838-1845 [17] Tadeusz F Molinski et al, "Drug development from marine natural products”, Naturae Reviews, 2009, 8, 69-85 [18] Gramham L Patrick, An introduction to Medicinal Chemistry 3nd, Oxford University Press, 2005 [19] Douglass Johnson, Jie Jack Li, The Art of Drug synthesis, Wiley, 2007 44 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn [20] Jie Jack Li, Douglas S.Johnson, Modern Drug Synthesis, Wiley, 2010 [21] Nguyễn Văn Tuyến, Giáo trình Hóa dược, Nxb Khoa học Kỹ thuật, 2014 [22] Nguyễn Hải Nam, Nghiên cứu phát triển thuốc mới, Nxb Y học, 2012 [23] Pijus K M., Zhiyong R., Xiaomin C., Chiyi X., John S Mc M “Structure-Affinity Relationships of Glutamine Mimics Incorporated into Phosphopeptides Targeted to the SH2 Domain of Signal Transducer and Activator of Transcription 3”, Journal of Medicinal Chemistry, 2009,52, 6126-6141 [24] Hamel E, “Antimitotic natural products and their interactions with tubulin”,Med Res Rev, 1996, 16, 207-231 [25] Kuznetsov G, TenDyke K, Towle MJ, Cheng H, Liu J, Marsh JP, Schiller SER, Spyvee MR, Yang H, Seletsky BM, Shaffer CJ, Marceau V, Yao Y, Suh EM, Campagna S, Fang FG, Kowalczyk JJ, Littlefield BA, “Tubulin-based antimitotic mechanism of E7974, a novel analogue of the marine sponge natural product hemiasterlin”, Mol Cancer Ther., 2009, 8, 2852-2860 [26] Ravi M, Zask A, Rush TS, “Structure-based identification of the binding site for the hemiasterlin analogue HTI-286 on tubulin”, Biochemistry, 2005, 44, 15871-15879 [27] Hsu L-C, Durrant DE, Huang C-C, Chi N-W, Baruchello R, Rondanin R, Rullo C, Marchetti P, Grisolia G, Simoni D, Lee RM, “Development of hemiasterlin derivatives as potential anticancer agents that inhibit tubulin polymerization and synergize with a stilbene tubulin inhibitor”, Invest New Drugs, 2012, 30,1379-1388 [28] Hamel E, “Evaluation of antimitotic agents by quantitative comparisons of their effects on the polymerization of purified tubulin”, Cell Biochem Biophys, 2003, 38, 1-22 45 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn [29] So-Yeop Han, Young-Ah Kim, “Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis”, Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467 [30] Coste, J.; Frerot, E.; Jouin, P.; Castro, B Oxybenzotriazole free peptide coupling reagents for N-methylated amino acidsTetrahedron Lett.1991, 32, 1967-1970 [31] Coste, J.; Frerot, E.; Patrick, J., “Coupling N-Methylated Amino Acids Using PyBroP and PyCloP Halogenophosphonium Salts: Mechanism and Fields of Application”,J Org Chem 1994, 59, 2437-2446 [32] Wijkmans, J C H M.; Blok, F A A.; van der Marel, G A.; van Boom, J H.; Bloemhoff, W “A new and highly efficient coupling reagent forNmethyl amino acids”, Tetrahedron Lett.1995, 36, 4643–4646 [33] Cao, B.; Park, H.; Joullie, M M., “Total Synthesis of Ustiloxin D”, J Am.Chem Soc.2002, 124, 520-521 [34] Boger, D L.; Miyazaki, S.; Kim, S H.; Wu, J H.; Castle, S L.; Loiseleur, O.; Jin, Q., “Total Synthesis of the Vancomycin Aglycon”, J Am Chem Soc.1999, 121, 10004-10011 [35] Albert Isidro-Llobet, Mercedes A Llvarez and Fernando Albericio, “Amino Acid-Protecting Groups”, Chem Rev 2009, 109, 2455-2504 [36] Franzen, H.; Grehn, L.; Ragnarsson, U.,“Synthesis, properties, and use of N-Boc-tryptophan derivatives”, J Chem Soc Chem., Commun.1984, 1699-17000 [37] Phạm Thế Chính, Luận án Tiến sỹ Hóa học, Viện Hóa học, 2014 46 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn PHỤ LỤC 47 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ 1H-NMR Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ 1H-NMR 11 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ 13C-NMR 11 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ 1H-NMR 12 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ IR 14 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ1H-NMR 14 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục Phổ13C-NMR 14 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn ... phân tích cấu trúc đồng phân quang học hemiasterlin gặp nhiều khó khăn địi hòi cần phải áp dụng lúc nhiều phương pháp phân tích hóa lý đại Vì đề tài ? ?Phân tích cấu trúc số hợp chất hemiasterlin phương. .. lý đại Vì đề tài ? ?Phân tích cấu trúc số hợp chất hemiasterlin phương pháp hóa lý đại? ?? phương pháp phổ hồng ngoại IR, phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân NMR 1D 2D phương pháp phổ khối lượng MS... quan, phương pháp NMR phương pháp đại có độ tin cậy cao phép phân tích cấu trúc phân tích đồng phân lập thể hợp chất hữu Trong phần luận văn trình bày chi tiết cách phân tích cặp đồng phân quang