Khang sinh Lincosamide

Cơ chế kháng với Lincosamides 2 cơ chế :  Thay đổi vị trí gắn kết vào ribosome : Sự biến đổi xảy ra bên trong tế bào vi khuẩn , thay đổi cấu trúc tiểu đơn vị 50S  Lincosamides không th[r]

Lincosamides Thành viên nhóm: Lê Hoàng Khoa Phạm Thị Hồng Nhất Cao Thị Mỹ Phương Nguyễn Thị Thanh Tân Nguyễn Thị Mai Nguyễn Quý Toại Nguyễn Đức Trung MSSV 60901228 60901844 60902029 60902381 60901525 60902846 60902979 Giới thiệu nhóm Lincosamide - Lincosamide nhóm kháng sinh phổ hẹp, tìm 1962 - Liên kết với tiểu phần 50s ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn - Tác dụng kiềm khuẩn và diệt khuẩn - Tác dụng tốt với vi khuẩn gram (+), số ít gram (-) - Tương tự các thành viên nhóm macrolide thuốc kháng sinh, (bao gồm erythromycin, tylosin và spiramycin) - Thuộc nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp protein vi khuẩn aminoglycosides (kháng sinh aminocyclitol aminoglycosidic- như, gentamicin, neomycin, streptomycin) tetracycline, chloramphenicol và spectinomycin (aminocylitol) Giới thiệu nhóm Lincosamide  Lincosamide sử dụng phân phối nhiều các dịch     mô và xương Ở nhiều loài kháng sình này có khả khuyếch tán qua thai Lincosamide không đạt đến mức độ đáng kể dịch não tủy, diện viêm màng não Lincosamide có thể nâng cao alkaline phosphatase huyết thanh, ALT và AST trên các xét nghiệm phòng thí nghiệm, nồng độ này trì mức cao vài ngày, Sử dụng lincosamide có thể dẫn đến rối loạn tiêu hóa giả viêm ruột gây sinh độc tố bao Clostridium difficile là phản ứng bất lợi nghiêm trọng thấy thể người Khả mắc bệnh viêm đại tràng ngăn cản việc sử dụng các lincosamide ngựa Giới thiệu nhóm Lincosamide  Lincomycin lần đầu tiên sản xuất từ Streptomyces lincolnensis và nó sau đó đã sản xuất cách sử dụng các chủng Streptomyces khác và Actinomyces  Nó có sẵn thương mại hydrochloride monohydrate So sánh khả kháng số vi khuẩn lincosamide với các loại kháng sinh khác Nhập Lincosamide trên giới Lợi nhuận từ kháng sinh Lincosamide Xu sử dụng kháng sinh Phân loại Hai nhóm chính là Licomycin và clindamycin Sự khác biệt lincomycin-clindamycin Sự cần thiết điều chỉnh liều lincomycin suy thận Cả hai chất này có thể yêu cầu điều chỉnh liều lượng trường hợp suy giảm chức gan Ứng dụng lincosamide Cơ chế tác dụng kháng sinh Cơ chế tác dụng kháng sinh Lincosamides tác động quá trình tổng hợp protein vi khuẩn Quá trình tổng hợp protein vi khuẩn Cơ chế tác động Lincosamides Gắn vào tiểu đơn vị 50S trên ribosome vị trí A P Þ ngăn chặn chuyển đổi acid amin từ tRNA qua ribosome Þ ức chế tổng hợp protein TBVK Þ giảm tốc độ tăng trưởng tiêu diệt vi khuẩn Đề kháng kháng sinh chế chính: o Ức chế enzyme o Giảm tính thấm màng o Thay đổi vị trí gắn o Hệ thống bơm đẩy Cơ chế kháng với Lincosamides chế :  Thay đổi vị trí gắn kết vào ribosome : Sự biến đổi xảy bên tế bào vi khuẩn , thay đổi cấu trúc tiểu đơn vị 50S  Lincosamides không thể gắn kết vào vị trí tác dụng ribosome  không ức chế quá trình tổng hợp protein  Hệ thống bơm đẩy : Các chất vận chuyển đẩy kháng sinh khỏi tế bào vi khuẩn (efflux )  Kháng sinh không thể đạt đến vị trí tác dụng Phổ kháng khuẩn Có tác dụng tốt với vi khuẩn gram (+) : Staphylococcus sp, Streptococcus sp và vi khuẩn gram(-) : Pasteurella, Brucella, Salmonella, Ecoli  Không có tác dụng với virus , nấm ốc và nấm men  Khoảng 50% số chủng Staphylococcus nhóm A kháng thuốc  Có kháng chéo Lincosamides và Macrolide  Dược động học o Sự hấp thu Lincomycin uống hấp thu 25%-35% Đưa vào thể theo đường tiêm hấp thu hoàn toàn o Sự phân bố thể  Phân bố khắp thể đặc biệt xương và khớp (rất kém dịch não tủy) Qua màng thai và sữa mẹ Trong thể có khả gắn với protein-huyết tương tới 80-94% o Chuyển hóa : diễn gan o Sự đào thải : thải trừ qua mật và lượng ít nước tiểu o Tác dụng phụ : gây viêm ruột kết mạc và có thể gây tử vong Video clip chế tác động và đề kháng kháng sinh Lincosamides Sinh tổng hợp Lincomycin Sinh tổng hợp Lincomycin Là kháng sinh thuộc nhóm lincosamide Lincomycin phát vào năm 1962 Chủng sản xuất chínhStreptomyces lincolnensis Lincomycin uống hấp thu 25% - 35% Đưa vào thể theo đường tiêm hấp thu hoàn toàn  Lincomycin sử dụng tác nhân kháng khuẩn, điều trị các bệnh nhiễm trùng  Phổ kháng khuẩn hẹp:  Vi khuẩn gram dương yếm khí -Cơ chế tác dụng:  Liên kết với tiểu phân 30s và 50s ribosom vi khuẩn  ức chế kéo dài peptide Cấu trúc hóa học và tính chất L-trans-4—npropylhygric acid methyl 6-amino-6 ,8-dideoxy-1Thio-D-erythro-α-D-galactooctopyranoside Tên hóa học Methyl 6,8-dideoxy-6-(1-methyltrans-4-propyl-L-2pyrolidinecarboxamido)-1-thio-Derythro-α-D-galactooctopyranoside Tên thường gặp Lincomycin Công thức hóa học C18H34N2O6S Khối lượng mol 406,54 g / mol Điểm nóng chảy 765,65 K Điểm sôi 889,53 K Cơ chế sinh tổng hợp Sinh tổng hợp nửa carbohydrate Con đường sinh tổng hợp licosamyl ban đầu đề xuất Retzlaff Có thể diễn theo đường: Sơ đồ 1: Con đường trao đổi chất methylincosamide ,sườn carbon C8 phân nửa aminooctose phát sinh từ ngưng tụ đơn vị pentose và đơn vị ba carbon Sơ đồ 2: Phân tích trình tự gen lincomycin, tám gen, lmb-LMNZPOSQ, tạo thành "sugar subcluster " mã hóa cho các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa đường Sinh tổng hợp nửa amino acid methylthiolincosamide propylproline N-demethyllincomycin Tổng hợp Lincomycin Sinh tổng hợp Chủng giống - Streptomyces lincolnensis và Streptomyces vellosus Điều kiện lên men: Môi trường nhân giống: Môi trường lên men: Glucose Glucose Tinh bột Tinh bột Dầu phá bọt Bột đậu nành Peptone Điều chỉnh pH: KOH MgSO4.7H2O MgSO4.7H2O, K2HPO4 Nguyên tố vi lượng: muối kim loại Clo - Nhân giống cấp 1,( ngày), nhân giống cấp 2(24h) - Nhiệt độ lên men 28-45oC - pH tối ưu 6.9 – 7.2 - Lượng giống nồi lên men 10 – 15% - Thời gian lên men ngày - Tốc độ khuấy 120 vòng/phút Tinh chế: • Lincomycin thu hồi dạng tinh khiết cách lọc sử dụng lớp lọc cát và rửa nướcdịch lọc đưa qua cột nhựa Amberlite XAD-2 • Lincomycin tách rửa từ nhựa với nước-methanol (tỉ lệ 95:5) • Phân tích phương pháp sắc ký lớp mỏng trên silica gel G sử dụng hệ thống dung môi bao gồm methyl ethyl ketone-acetone-nước Tinh chế:  Đông khô dịch sau lọc,nghiền nhỏ với methylene chloride.Chất không hòa tan loại bỏ cách lọc và dịch lọc còn lại trộn lẫn với ether  Chất kết tủa lấy cách lọc và dịch lọc còn lại trộn với methanol hydro clorua (1 N  Tủa không màu hydrochloride lincomycin cô lập cách lọc Vật liệu này chuyển đổi sang dạng tinh thể từ nước acetone  Trong điều kiện hoạt động bình thường, lincomycin thu chiếm 15% References  Kirillov, S V., et al., Peptidyl transferase antibiotics perturb the relative positioning of the 3′-terminal adenosine of P/P′-site-bound tRNA and 23S rRNA in the ribosome RNA (1999) 5, 1003-1013  Spizek and Rezanka., Lincomycin, Clindamycin and their applications, Appl Microbiol Biotechnol 64: 455-464 (2004)  Chang et al., Lincomycin, an Inhibitor of Aminoacyl sRNA Binding to Ribosomes Biochemistry 55, 431-438, (1966)  Spizek J and Rezanka., Lincomycin, cultivation of producing strains and biosynthesis, Appl Microbiol Biotechnol (2004) 63:510-519  Michalik et al Monophenol Monooxygenase and Lincomycin Biosynthesis in Streptomyces lincolnensis, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1975) 8: 526-531  Howarth et al The Synthesis of Lincomycin, J Chem Soc Perkin 1, (1970): 16: 2218-24  Jaroslav S., Jitka N.and Tomas R Lincosamides :Chemical Structure, Biosynthesis, Mechanism of action, Resistance, and Applications  Du bok Choi and Collegues.DeaBul University, Korea.D12.2005.Recovery and purification of Lincomycin from the Cuture broth Streptomyces lincolnensis Cảm ơn các bạn và cô đã lắng nghe