CÁC KIỂU đột BIẾN GEN và các yếu tố lâm SÀNG, cận lâm SÀNG LIÊN hệ đến đột BIẾN GEN TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH cơ TIM PHÌ đại tt

B HỌ Y ƯỢ B Y Ế H NH PHỐ HỒ HÍ M NH RẦN Ũ M NH HƯ K ỂU B ẾN ENE LÂM S N , ẬN LÂM S N B ẾN YẾU Ố L ÊN HỆ ẾN ENE RÊN BỆNH NHÂN BỆNH Ơ M PHÌ Ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 ÓM Ắ LUẬN N ẾN SĨ Y HỌ TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019 Cơng trình hồn thành tại: HỌ Y ƯỢ H NH PHỐ HỒ HÍ M NH Người hướng dẫn khoa học: PGS TS PHẠM NGUYỄN VINH PGS TS HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG Phản biện 1: …………………………………………… Phản biện 2: …………………………………………… Phản biện 3: …………………………………………… Luận án bảo vệ Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường Họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào hồi … …… ngày… tháng… năm…… Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM GIỚI THIỆU LUẬN ÁN a Lý tính cần thiết nghiên cứu Bệnh tim phì đại (BCTPĐ) gây đột biến gene mã hóa protein liên quan đến sarcomere protein liên quan đến hoạt động co Bệnh lý di truyền trội nhiễm sắc thể thường Chẩn đoán phân tử giúp thân nhân bệnh nhân BCTPĐ chẩn đoán bệnh sớm chí chưa biểu bệnh thơng qua việc tầm sốt di truyền gia đình bệnh nhân BCTPĐ Từ đó, việc phân tầng nguy áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên bệnh Cho đến thời điểm tại, liệu từ nghiên cứu thực Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ đột biến gene BCTPĐ có khác Việc xác định tỷ lệ kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trị quan trọng điều liên quan đến vấn đề tiên lượng bệnh nhân bệnh tim phì đại Việc xác định mối liên hệ kiểu gene kiểu hình BCTPĐ nghiên cứu suốt nhiều thập kỷ qua Bởi kiểu gene kỳ vọng yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, góp phần đưa định điều trị Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình BCTPĐ Tuy chưa có chứng lớn thật chắn đưa mối liên hệ cần lưu ý Vì vậy, cần cung cấp thêm chứng qua cơng trình nghiên cứu để mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình sáng tỏ Tại Việt Nam, vào năm 2014, có báo cáo phát đột biến Arg403Glu exon 13 gene MYH7 bệnh nhân bệnh tim phì đại gần ngất Chưa có báo cáo dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh kiểu đột biến gây bệnh biểu triệu chứng nhóm bệnh nhân bệnh tim phì đại công bố b Mục tiêu nghiên cứu: Đề tài thực bệnh nhân bệnh tim phì đại với mục tiêu cụ thể:  Xác định tỷ lệ kiểu đột biến gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại  Xác định yếu tố lâm sàng cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại c Những đóng góp luận án  Tỷ lệ đột biến gây bệnh 47,1%  Có 31 đột biến gây bệnh phát gene bao gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2, GLA, MYH6  Phát đột biến gene MYBPC3, TPM1 MYH6  1% bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh gene TPM1 MYH6  Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh có liên hệ với yếu tố tiền gia đình bệnh tim phì đại thất trái phì đại khơng đồng tâm  Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 tăng nguy bị phình mỏm thất trái  Khơng có liên hệ nguy đột tử năm cao (≥ 6%) bệnh nhân có mang đột biến gây bệnh d Bố cục luận án Luận án viết 130 trang, bao gồm: phần đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu trang, tổng quan tài liệu 37 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 22 trang, kết nghiên cứu 37 trang, bàn luận 27 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 35 bảng, biểu đồ, 14 hình, sơ đồ, 184 tài liệu tham khảo (01 tiếng Việt 183 tiếng Anh) HƯƠN ỔN QUAN L ỆU 1.1 Diễn tiến tự nhiên Bệnh biểu triệu chứng lứa tuổi từ nhũ nhi đến 90 tuổi Những biến chứng xảy bệnh nhân BCTPĐ bao gồm đột tử, suy tim, nghẽn đường thất trái, rung nhĩ, thuyên tắc, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng 1.2 Vai trị di truyền học bệnh tim phì đại 1.2.1 Bệnh tim phì đại bệnh lý protein liên quan đến co Tỷ lệ bệnh đột biến gene mã hóa protein liên quan đến co chiếm tỷ lệ 45-70% tổng số đột biến liên quan đến BCTPĐ biết, tần suất cao BCTPĐ gia đình BCTPĐ bệnh lý tim mạch rối loạn gene thường gặp nhất, rối loạn nhiều gene gặp Hơn 1400 đột biến xác định 11 gene liên quan đến co Các gene có chứng sinh học mạnh bao gồm MYH7, MYBPC3, MYL2, TNNT2, TNNI3, TNNC1, TPM1, MYL3, ACTC, ACTN2, MYOZ2; gene có chứng sinh học yếu TTN, MYH6, CSRP3, TCAP, VCL, CASQ2, JPH2 1.2.2 Kiểu phì đại tim đột biến gene không liên quan đến protein hoạt động co Có 30-55% kiểu hình BCTPĐ khơng giải thích đột biến gene mã hóa protein liên quan đến co Những bệnh lý đột biến gene protein liên quan đến co cơ, đột biến bao gồm đột biến gene PRKAG2, tiểu đơn vị điều hòa adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK); gen LAMP2, protein màng liên quan lysosome nhiễm sắc thể giới tính X; gene mã hóa lysosomal hydrolase, αgalactosidase GLA Bệnh tim đột biến gene gọi chung bệnh tim chuyển hóa, chiếm tỷ lệ 2-12% BCTPĐ có đột biến khơng phải protein liên quan đến co Cịn lại 20 – 30% BCTPĐ không phát đột biến làm xét nghiệm di truyền 1.2.3 Xét nghiệm di truyền chẩn đốn bệnh tim phì đại Chẩn đốn xác định BCTPĐ Thơng qua việc xác định đột biến bệnh nhân BCTPĐ, người thân người bệnh bao gồm cái, anh chị em ruột, cha mẹ phát mang gene đột biến dù khơng có biểu BCTPĐ xét nghiệm di truyền Như vậy, kích thước bề dày thất trái tối thiểu để chẩn đốn BCTPĐ khơng cần thiết Do đó, bệnh nhân có chẩn đốn BCTPĐ không chắn lâm sàng cần định xét nghiệm di truyền theo khuyến cáo (loại I) hội tim Châu Âu để xác định chẩn đoán Tầm sốt di truyền gia đình Biểu lâm sàng bệnh lý phụ thuộc tuổi nên cần định xét nghiệm di truyền để phát người thân mang đột biến gene mà chưa có biểu lâm sàng Cần theo dõi lâm sàng lâu dài người mang đột biến gene Những người thân không mang đột biến không cần theo dõi nghiêm ngặt người mang đột biến gene Gánh nặng tâm lý gỡ bỏ Hơn nữa, chi phí cho lần thăm khám, điện tâm đồ siêu âm tim định kỳ thời gian họ tiết kiệm Tiên lượng Chưa có chứng mạnh mẽ xác nhận mối liên hệ kiểu hình - kiểu gene Dù vậy, số nghiên cứu cho thấy mối liên hệ kiểu hình - kiểu gene đề cập Biểu lâm sàng đột biến chuỗi nặng ß-myosin hay đột biến troponin T điển hình bắt đầu lứa tuổi thiếu niên Trong đột biến gene MYBPC3 thường biểu hiệu triệu chứng lứa tuổi trung niên Đột biến TNNT2 có liên quan đến xuất độ đột tử cao dù phì đại khơng nhiều đột biến khác Ngoài ra, nhiều đột biến bệnh nhân cho thấy làm tăng khả suy tim Xác định đột biến gây bệnh Với phương pháp sử dụng xét nghiệm di truyền cải tiến phù hợp ứng dụng lâm sàng, xét nghiệm di truyền giúp xác định nhiều đột biến gây bệnh Việc xác định đột biến gây bệnh góp phần đánh giá đặc tính bệnh học đột biến bệnh nhân khác mang đột biến Thay đổi bệnh sử tự nhiên bệnh giảm nhẹ bệnh Trong nghiên cứu Semsarian cộng sự, chuột mang đột biến Arg403Gln MYH7 điều trị sớm với thuốc ức chế kênh can xi L-type, diltiazem trước có triệu chứng lâm sàng dường làm giảm bớt phát triển phì đại sợi hóa ác phương pháp giải trình tự DNA gene liên quan bệnh tim phì đại Giải trình tự theo phương pháp Sanger Phương pháp giải trình tự Sanger thường dùng để giải trình tự đoạn DNA ngắn (< 1000 base) So với phương pháp giải trình tự hệ (NGS), phương pháp giải trình tự Sanger cho kết xác hơn, đơn giản mặt kỹ thuật phân tích kết Tuy nhiên, phương pháp Sanger tốn tiêu tốn nhiều thời gian việc giải trình tự gene có kích thước lớn, số lượng lớn gene hay toàn bộ gene Phương pháp giải trình tự hệ So với Sanger, phương pháp NGS cho phép giải trình tự gene có kích thước lớn, hay số lượng lớn gene hay toàn bộ gene với thời gian ngắn chi phí thấp Trong phân tích đột biến soma, phương pháp NGS có độ nhạy cao Phương pháp giải trình tự hệ phù hợp với việc giải trình tự đa gene bệnh tim, tăng cholesterol gia đình 1.3 Hướng nghiên cứu Cho đến nay, liệu tỷ lệ đột biến cơng bố có nhiều khác nghiên cứu Nhiều nghiên cứu cho thấy thực có mối liên hệ kiểu hình – kiểu gene số nghiên cứu cho kết khác Chẳng hạn nghiên cứu Richard, Wang, Marsiglia phát biểu đột biến gene MYH7 đột biến ác tính liên quan đến độ dày vách liên thất, rối loạn nhịp thất phải phòng ngừa máy phá rung cấy cao kiểu đột biến khác Ngoài ra, Coppini cho đột biến liên quan sợi mỏng lành tính đột biến sợi dày Tuy nhiên, Li tìm thấy khơng có khác biệt tiên lượng đột biến gene MYH7 MYBPC3 Sự khác biệt nhiều yếu tố phương pháp nghiên cứu, cách tuyển bệnh, số lượng gene thực khác Vì vậy, việc tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để đưa kết luận chắn điều cần thiết HƯƠN Ố ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế: cắt ngang mơ tả phân tích 2.2 Dân số chọn mẫu: Tất bệnh nhân có tuổi ≥ 16, chẩn đoán BCTPĐ, đến khám Bệnh viện tim Tâm Đức Viện Tim TPHCM 2.3 Cỡ mẫu: Cơng thức tính cỡ mẫu cho ước lượng tỷ lệ với sai số biên mức tin cậy (1-α) là: ⁄ Trong Z1-α ⁄2 phân vị phân phối chuẩn bình thường 1-α ⁄2, n cỡ mẫu Vậy nghiên cứu với sai số biên cho phép = 8% độ tin cậy 95% (α = 0,05) ước lượng tỷ lệ = 30%-80% (tỷ lệ phát đột biến gây bệnh nghiên cứu) cỡ mẫu là: 96-126 2.4 Tiêu chuẩn chọn bệnh loại trừ: Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân chẩn đốn BCTPĐ có tuổi ≥ 16 với bề dày tối đa thành thất trái ≥15 mm, khơng có bệnh gây nghẽn đường thất trái khác (hẹp van động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, u tim gây nghẽn đường thất trái) Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân tăng huyết áp có tỷ lệ bề dày tối đa vách liên thất/bề dày thành sau thất trái < 1,3 Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu 2.5 Kỹ thuật chọn mẫu: thuận tiện 2.6 Biến số nghiên cứu Biến số dân số học đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng:  Tuổi, giới  Tiền gia đình BCTPĐ  Tiền gia đình có người đột tử  Bề dày thành thất trái tối đa  Nhịp nhanh thất không kéo dài Biến số độc lập: 11 GLA, MYH6 với tỷ lệ 17,3%; 10,5%; 7,7%; 3,8%; 2,9%; 1,9%; 1%; 1%; 1% 3.2.2 Phổ đột biến gây bệnh Trong số 49 bệnh nhân mang đột biến gây bệnh, có 48 bệnh nhân mang đột biến gây bệnh, bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh Tất đột biến gây bệnh phát nghiên cứu dị hợp tử Tổng cộng có 31 đột biến gây bệnh khác nhau, có đột biến gene MYBPC3, TPM1, MYH6 Đa số đột biến nhầm nghĩa với 71%, vô nghĩa chiếm 12,9% tổng số đột biến phát Vị trí ghép nối exone, amino acid, lệch khung, gặp với tỷ lệ 9,7%; 3,2%; 3,2% tổng số đột biến phát nghiên cứu 3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu đột biến gây bệnh 3.3.1 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng B P gia đình với B P mắc phải Nhóm bệnh nhân BCTPĐ gia đình có tuổi chẩn đốn bệnh sớm (P= 0,002), tiền gia đình có người đột tử nhiều (P = 0,000), nguy đột tử cao nhiều (P = 0,000), tỷ lệ phát đột biến gây bệnh cao (P = 0,008) so với bệnh nhân BCTPĐ mắc phải 3.3.2 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu gene (+) kiểu gene (–) 12 Những bệnh nhân có kiểu gene (+) chẩn đoán bệnh sớm bệnh nhân có kiểu gene (–) năm (P = 0,008) Tiền gia đình có BCTPĐ thường tìm thấy bệnh nhân có kiểu gene (+) bệnh nhân có kiểu gene (–) (P = 0,008) Thể thất trái phì đại khơng đồng tâm thường gặp bệnh nhân có kiểu gene (+) bệnh nhân có kiểu gene (–) (P = 0,009) Ngược lại, bệnh nhân thể mỏm thường có kiểu gene (-) kiểu gene (+) (P = 0,003) Bệnh nhân có kiểu gene (+) thường có tiền gia đình có người đột tử bệnh nhân có kiểu gene (-) (P = 0,002) Bên cạnh đó, nhịp nhanh thất khơng kéo dài thường xảy nhóm bệnh nhân có kiểu gene (+) nhóm bệnh nhân có kiểu gene (-) (P = 0,026) Những bệnh nhân kiểu gene (+) có tỷ lệ phình mỏm thất trái cao bệnh nhân có kiểu gene (-) (P = 0,008) 3.3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) Tiền gia đình có người BCTPĐ thường quan sát bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7, TPM1, TNNT2 bệnh nhân kiểu gene ( -) Nhóm bệnh nhân có đột biến gây bệnh gene MYBPC3 TPM1 biểu lâm sàng thể thất trái dày khơng đồng tâm nhiều nhóm bệnh nhân kiểu gene (-) Tiền gia đình có người đột tử thường ghi nhận bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene TPM1 TNNT2 bệnh nhân có kiểu gene (-) 13 Nhịp nhanh thất không kéo dài hay gặp bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene TPM1 bệnh nhân có kiểu gene(-) Phình mỏm thất trái thường xuất bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 bệnh nhân có kiểu gene (-) 3.3.4 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3 có phân độ NYHA I nhiều bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 (P = 0,01) Ngược lại, bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 có phân độ NYHA II nhiều bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3 (P = 0,01) Tiền gia đình có người đột tử, thất trái dày nặng (≥ 30 mm), phình mỏm thất trái thường xảy nhóm bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 nhóm bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3 (P = 0,04) 3.4 Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh 3.4.1 Phân tích đơn biến 3.4.1.1 Mối liên hệ yếu tố kiểu gene (+) Có liên hệ tiền gia đình BCTPĐ kiểu gene (+) với OR = 4; KTC 95% (1,3 – 12,1); p=0,01 Khơng có liên hệ nguy đột tử năm cao (≥ 6%) kiểu gene (+) (P = 0,07) Có liên hệ nhịp nhanh thất không kéo dài kiểu gene (+) với OR = 5,1; KTC 95% (1,1- 25,7); p=0,04 14 BCTPĐ thể thất trái phì đại khơng đồng tâm chiếm tỷ lệ cao thể BCTPĐ (73,1%) Có liên hệ BCTPĐ thể thất trái phì đại khơng đồng tâm kiểu gene (+) với OR = 3,4; KTC 95% (1,3-9); p=0,01 3.4.1.2 Mối liên hệ phình mỏm thất trái đột biến gây bệnh gene MYH7 Những bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh gene MYH7 có nhiều khả bị phình mỏm thất trái, OR = 11,2; KTC 95% (1,9-65,1); p=0,007 3.4.2 Phân tích đa biến Bảng 3.25 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố liên hệ với đột biến gene Tiền gia đình BCTPĐ OR KTC Gía trị thơ 95% P 3,2 1,1 – 10,3 0,04 Nhịp nhanh thất không kéo dài 0,1 Thể thất trái phì đại khơng đồng tâm 2,8 – 7,7 0,04 Sau phân tích đa biến, chúng tơi nhận thấy kiểu gene (+) có liên hệ đồng thời với tiền gia đình có BCTPĐ (OR hiệu chỉnh = 3,2; KTC 95% (1,1-10,3); P = 0,04) thể thất trái phì đại khơng đồng tâm (OR hiệu chỉnh =2,8; KTC 95% (1-7,7); P = 0,04) HƯƠN BÀN LUẬN 4.1 ặc điểm dân số nghiên cứu 4.1.1 ặc điểm nhân trắc học 15 Tuổi chẩn đốn trung bình nghiên cứu chúng tơi 48,5 ± 16, tuổi nhỏ 17, tuổi lớn 85 Bệnh tim phì đại phát lứa tuổi trưởng thành đặc điểm bệnh diễn tiến từ từ, triệu chứng nghèo nàn, đa số bệnh nhân khơng có triệu chứng triệu chứng nhẹ Tuổi chẩn đốn trung bình nghiên cứu cao thấp so với tuổi chẩn đốn trung bình nghiên cứu tác giả khác giới Adalsteinsdottir (2014), Lopes (2013), Christiaans (2011), Sheikh (2016) Chúng cho khác cỡ mẫu dẫn đến khác biệt tuổi biểu bệnh BCTPĐ nghiên cứu 4.1.2 ặc điểm lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân với tiền gia đình có người đột tử 10,6% Tỷ lệ tương đồng với tỷ lệ bệnh nhân với tiền gia đình có người đột tử nghiên cứu Christiaans (2011), Bottillo (2016) 9,3% 9,8% Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân với tiền gia đình có người đột tử nghiên cứu chúng tơi thấp nghiên cứu Adalsteinsdottir (2014) Sheikh (2016) (33% 18,5%) Chúng nhận thấy nghiên cứu Adalsteinsdottir (2014) Sheikh (2016) có tiền gia đình BCTPĐ (65% 25,2%) cao hẳn tiền gia đình BCTPĐ nghiên cứu chúng tơi (18,3% tổng số bệnh nhân BCTPĐ) Như vậy, cách chọn mẫu, đặc điểm vùng miền khác có lẽ ảnh hưởng đến đặc điểm lâm sàng bệnh nhân BCTPĐ Triệu chứng thường gặp bệnh nhân 16 BCTPĐ nghiên cứu đau ngực gắng sức, khó thở, hồi hộp đánh trống ngực ngất Đây biểu thường gặp bệnh nhân BCTPĐ có triệu chứng 4.1.3 ặc điểm cận lâm sàng Các rối loạn nhịp quan trọng phát nghiên cứu bao gồm rung nhĩ cơn, nhịp nhanh thất không kéo dài, nhịp nhanh kịch phát thất Điều cho thấy vai trò cần thiết điện tâm đồ liên tục 24 – 48 việc phát rối loạn nhịp quan trọng BCTPĐ Rung nhĩ cần phát sớm để phịng ngừa tiên phát đột quỵ Nhịp nhanh thất khơng kéo dài yếu tố nguy quan trọng phần tầng nguy phòng ngừa đột tử Thể thất trái dày không đồng tâm thường gặp nghiên cứu (74%) nghiên cứu Sheikh (2016) (45,6%), Kim (2015) (64%) Thể mỏm diện nghiên cứu với tỷ lệ 15,4%, đứng hàng thứ hai sau thể thất trái dày khơng đồng tâm Điều tìm thấy tương tự nghiên cứu hai tác giả (15,1% 29,5%) Tuy nhiên thể cịn lại có khác nhiều nghiên cứu Chúng cho khác biệt liên quan đến cỡ mẫu nghiên cứu 4.2 Các kiểu đột biến gene Tỷ lệ phát đột biến gây bệnh nghiên cứu tương tự tỷ lệ phát đột biến gây bệnh Marsiglia (2013); thấp tỷ lệ phát đột biến gây bệnh Adalsteinsdottir (2014) 17 Nghiên cứu nhận thấy điều tương tự hai nghiên cứu Adalsteinsdottir (2014), Marsiglia (2013) đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 xảy với tỷ lệ cao Tuy nhiên, Adalsteinsdottir (2014) với nghiên cứu người Iceland, tỷ lệ phát đột biến gây bệnh gene MYBPC3 chiếm tỷ lệ cao (60,7%), chủ yếu MYBPC3 c.1504C>T (58%) Điều không nhận thấy báo cáo Marsiglia (2013) nghiên cứu 4.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu đột biến gây bệnh 4.3.1 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng B P gia đình với B P mắc phải Nhóm bệnh nhân BCTPĐ gia đình có tuổi chẩn đốn bệnh sớm hơn, tiền gia đình có người đột tử nhiều hơn, nguy đột tử 5-năm ≥ 6% cao tỷ lệ phát biện đột biến gây bệnh cao nhóm bệnh nhân BCTPĐ mắc phải Với hiểu biết mình, chúng tơi khơng tìm thấy điều nghiên cứu tác giả khác Trong nghiên cứu 44 bệnh nhân BCTPĐ, Bottillo (2016) nhận thấy, bệnh nhân BCTPĐ gia đình có liên quan với nhịp nhanh thất ngắn Richard tiến hành nghiên cứu 197 bệnh nhân Kết cho thấy tỷ lệ phát đột biến gây bệnh bệnh nhân BCTPĐ gia đình mắc phải 63,3% 60% Otsuka (2012) báo cáo tỷ lệ phát đột biến gây bệnh 112 bệnh nhân BCTPĐ gia đình 43,8% Tỷ lệ phát đột biến gây bệnh bệnh nhân BCTPĐ mắc phải nghiên cứu Núñez (2013) 39,4% Tỷ lệ phát đột biến gây bệnh 18 khác qua nghiên cứu Chúng cho điều khác cỡ mẫu nghiên cứu 4.3.2 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu gene (+) kiểu gene (–) Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân có kiểu gene (+) chẩn đoán bệnh sớm năm so với bệnh nhân có kiểu gene (-) Nhận xét tương tự báo cáo Li (2014), Marsiglia (2013) Tuổi chẩn đoán bệnh bệnh nhân BCTPĐ kiểu gene (+) sớm kiểu gene (-) năm nghiên cứu Li; năm nghiên cứu Marsiglia (2013) Tiền gia đình có BCTPĐ thường tìm thấy bệnh nhân có kiểu gene (+) bệnh nhân có kiểu gene (–) nghiên cứu Điều báo cáo nghiên cứu Li (2014), Adalsteinsdottir (2014) Vì thế, việc tìm hiểu tiền gia đình có người BCTPĐ quan trọng Thể thất trái phì đại khơng đồng tâm thường gặp bệnh nhân có kiểu gene (+) bệnh nhân có kiểu gene (–) Nhận xét tương tự kết luận từ nghiên cứu Li (2014) Thể vách liên thất dạng sigma nghiên cứu diện với tỷ lệ thấp khơng khác bệnh nhân có kiểu gene (+) kiểu gene (–) Tuy nhiên, Li (2014) báo cáo thể vách liên thất dạng sigma thể diện nhiều bệnh nhân có kiểu gene (-) Giải thích khác này, chúng tơi cho rằng, cỡ mẫu chúng tơi cỡ mẫu nghiên cứu Li 19 4.3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) Chúng nhận thấy đột biến gây bệnh gene TPM1 xuất nghiên cứu với tỷ lệ có lẽ cao nghiên cứu trước Bên cạnh đó, bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene TPM1 có tiền gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất khơng kéo dài, nguy đột tử - năm cao (≥ 6%) cao bệnh nhân có kiểu gene (–) Trong nghiên cứu Otsuka, bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene TPM1 có bề dày thành sau thất trái bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 MYBPC3, không đề cập đến tiền gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất không kéo dài, nguy đột tử Một điểm đáng lưu ý có đến số bệnh nhân nghiên cứu mang đột biến TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp) Vì vậy, chúng tơi cho rằng, đột biến gây bệnh TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp) đột biến cần lưu ý người Việt Nam cần tìm hiểu nhiều qua nghiên cứu tương lai 4.3.4 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 Tiền gia đình có người đột tử, thất trái dày nặng (≥ 30mm), phình mỏm thất trái thường xảy nhóm bệnh nhân mang đột biến gene MYH7 nhóm bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3 nghiên cứu Điều tìm thấy tương tự kết nghiên cứu Richard (2003) Trong báo cáo Richard (2003), gia đình bệnh nhân BCTPĐ 20 có tiên lượng ác tính (khi có ≥ biến cố sau đột tử, tử vong suy tim, tử vong đột quỵ, ghép tim, ngừng tim cứu sống), tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 cao tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3 Tuy nhiên, Jie (2015) đưa nhận xét khơng có khác biệt biến chứng BCTPĐ nhóm bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 Giải thích khác biệt nghiên cứu có nghiên cứu chúng tơi, chúng tơi cho rằng, để đánh giá biến cố liên quan tiên lượng, cần nghiên cứu đoàn hệ, nghiên cứu chúng tơi nghiên cứu cắt ngang Vì vậy, cần thiết có thêm nghiên cứu đồn hệ liên quan đến khía cạnh người Việt Nam tương lai 4.4 Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh 4.4.1 Mối liên hệ tiền gia đình B P kiểu gene (+) Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân có tiền gia đình BCTPĐ khả phát kiểu gene (+) cao Tuy không đề cập đến mối liên hệ nghiên cứu chúng tôi, nghiên cứu Richard (2003), Otsuka (2012), Núñez (2013) thể tỷ lệ phát đột biến gây bệnh cao nhóm bệnh nhân BCTPĐ gia đình so với BCTPĐ mắc phải Từ kết nghiên cứu, nhận thấy tiền BCTPĐ gia đình có mối liên hệ với diện đột biến gây bệnh 21 4.4.2 Mối liên hệ nhịp nhanh thất không kéo dài kiểu gene (+) Nghiên cứu chúng tơi tìm thấy, bệnh nhân có nhịp nhanh thất khơng kéo dài tăng khả mang kiểu gene (+) Nhận định tương tự với kết từ nghiên cứu Bottillo (2016) nghiên cứu 44 bệnh nhân BCTPĐ Tuy nhiên, Li (2014) thực nghiên cứu 558 bệnh nhân BCTPĐ nhận thấy khơng có khác biệt nhịp nhanh thất khơng kéo dài nhóm bệnh nhân kiểu gene (–) nhóm bệnh nhân kiểu gene (+) Giải thích cho khác biệt mối liên hệ từ nghiên cứu trình bày trên, chúng tơi cho có lẽ cỡ mẫu nghiên cứu Bottillo (2016) nghiên cứu nhỏ cỡ mẫu nghiên cứu Li (2014) Vì vậy, chúng tơi nghĩ cần có nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn cỡ mẫu nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ 4.4.3 Mối liên hệ B P thể thất trái phì đại khơng đồng tâm kiểu gene (+) Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân BCTPĐ mang kiểu gene (+) nhiều khả thất trái phì đại không đồng tâm Nhận xét tương tự nghiên cứu Li cs (2014) [85] Trong nghiên cứu Li (2014),34% bệnh nhân kiểu gene (+) có thất trái dày khơng đồng tâm Chúng tơi khơng tìm thêm nghiên cứu khác đề cập đến liên quan kiểu gene (+) thể thất trái phì đại khơng đồng tâm Vì vậy, chúng tơi cho rằng, cần có nhiều nghiên cứu tương lai để làm 22 rõ mối quan hệ kiểu gene (+) thể thất trái phì đại khơng đồng tâm 4.4.4 Mối liên hệ phình mỏm thất trái đột biến gây bệnh gene MYH7 Những bệnh nhân mang đột biến gene MYH7 tăng nguy bị phình mỏm thất trái Liên quan đến khía cạnh này, Rowin (2017) báo cáo có 29 bệnh nhân tổng số 93 bệnh nhân phình mỏm thất trái mang đột biến, đột biến gây bệnh gene MYH7 xảy bệnh nhân Tác giả khơng chắn có liên quan diện đột biến gây bệnh gene MYH7 phình mỏm thất trái Chúng tơi chưa tìm thấy nghiên cứu khác đề cập đến khía cạnh Vì vậy, chúng tơi cho cần nhiều nghiên cứu để tìm hiểu liên hệ phình mỏm thất trái đột biến gây bệnh gene MYH7 H N HẾ ỦA Ề Nghiên cứu chúng tơi nghiên cứu cắt ngang nên khó đánh giá mối liên hệ đột biến gây bệnh yếu tố lâm sàng nguy đột tử năm, suy tim – biến chứng BCTPĐ thường xảy sau theo dõi thời gian dài – năm nghiên cứu Li (2014) Wang (2008) Nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ 23 KẾT LUẬN Tỷ lệ kiểu đột biến gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại Tỷ lệ đột biến gây bệnh 47,1% (49 bệnh nhân) Có 31 đột biến gây bệnh phát gene bao gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2, GLA, MYH6; có đột biến gene MYBPC3, TPM1 MYH6 Có bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh gene TPM1 MYH6, chiếm tỷ lệ 1% Tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYBPC3, MYH7 TPM1, TNNT2, TNNI3, TCAP, MYL2, GLA, MYH6 17,3%; 10,5%; 7,7%; 3,8%; 2,9%; 1,9%; 1%; 1%; 1% Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh có liên hệ với yếu tố tiền gia đình bệnh tim phì đại thất trái phì đại khơng đồng tâm (P = 0,03) Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 tăng nguy bị phình mỏm thất trái, OR = 13; KTC 95% (1,3110,7); p=0,005 Khơng có liên hệ nguy đột tử năm cao (≥ 6%) bệnh nhân có mang đột biến gây bệnh (P = 0.07) 24 K ẾN N HỊ Cần có nghiên cứu tiến cứu có thời gian kéo dài để việc đánh giá mối liên hệ kiểu gene biến cố lâm sàng BCTPĐ toàn diện Nghiên cứu với cỡ mẫu lớn Cần thực xét nghiệm di truyền bệnh nhân BCTPĐ lợi ích chẩn đốn phân tầng nguy 25 ANH M ÔN RÌNH Ã ƠN BỐ ỦA Ả L ÊN QUAN ẾN LUẬN N Trần Vũ Minh Thư, Nguyễn Thụy Vy, Phạm Nguyễn Vinh (2018), “Nhân trường hợp bệnh tim phì đại tắc nghẽn, suy tim mang đột biến gene MYBPC3”, ố , 22(1), tr 129-134 Trần Vũ Minh Thư, Nguyễn Thụy Vy, Phạm Nguyễn Vinh (2018), “Tầm sốt di truyền gia đình bệnh nhân bệnh tim phì đại: nhân trường hợp nguy đột tử cao”, Thành phố Minh, 22(1), tr 135-142 Trần Vũ Minh Thư, Phạm Nguyễn Vinh (2018), “Mối liên hệ hình thái học chức tâm trương thất trái bệnh nhân bệnh tim phì đại”, ố , 22(6), tr 117-123 Trần Vũ Minh Thư, Phạm Nguyễn Vinh (2018), “Sự khác biểu lâm sàng nam nữ bệnh tim phì đại”, ố , 22(6), tr 124-130 Minh Thu Tran Vu, Thuy Vy Nguyen, Nha Van Huynh, Hoang Tam Nguyen Thai, Vinh Pham Nguyen, Thuy Duong Ho Huynh (2019), “Presence of Hypertrophic Cardiomyopathy Related Gene Mutations and Clinical Manifestations in Vietnamese Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy” Circulation Journal, 83, pp 1908 – 1916 ... lệ kiểu đột biến gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại  Xác định yếu tố lâm sàng cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại c Những đóng góp luận án  Tỷ lệ đột biến. .. 1%; 1% Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh có liên hệ với yếu tố tiền gia đình bệnh tim phì đại thất trái phì đại khơng đồng... xuất bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene MYH7 bệnh nhân có kiểu gene (-) 3.3.4 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 Những bệnh nhân mang đột biến gây bệnh gene