Luận văn thạc sĩ phân tích cấu trúc một số dẫn xuất indenoisoquinolin hình thành từ phản ứng

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ THU HÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN HÌNH THÀNH TỪ PHẢN ỨNG GIỮA INDENO[1,2-C]ISOCHROMEN-5,11-ĐION VÀ CÁC AMIN BẬC LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2018 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ THU HÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN HÌNH THÀNH TỪ PHẢN ỨNG GIỮA INDENO[1,2-C]ISOCHROMEN-5,11-ĐION VÀ CÁC AMIN BẬC Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LỤC QUANG TẤN THÁI NGUYÊN - 2018 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn TS Lục Quang Tấn – Giảng viên Phân hiệu Đại học Thái Nguyên tỉnh Lào Cai tin tưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận văn thạc sĩ Tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, TS Phạm Thế Chính thầy khoa Hóa học trường Đại học Khoa Học – Đại học Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình triển khai nghiên cứu, thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo cán bộ, kĩ thuật viên phịng Hóa Dược thuộc viện Hóa học, Viện hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình triển khai nghiên cứu thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình tơi, bạn bè đồng nghiệp - người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà nội,ngày 21 tháng năm 2018 Học viên Nguyễn Thị Thu Hà i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC SƠ ĐỒ .v DANH MỤC HÌNH .vi MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .2 1.1.2.Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) .7 1.1.4 Phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H .9 1.1.5 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C 15 1.1.6 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều 2D–NMR .18 Chương 2: THỰC NGHIỆM 23 2.1 Hóa chất thiết bị 23 2.1.1 Hóa chất dung môi 23 2.1.2 Thiết bị xác định phân tích cấu trúc .23 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 23 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc dẫn xuất indenosiquinolin 24 2.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất .24 2.2.2 Phân tích hợp chất 27 2.2.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 28 Chương 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 30 3.1 Sơ đồ chuẩn bị mẫu phân tích 30 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 30 3.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 1H-NMR .31 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 13C-NMR .33 3.3 Phân tích cấu trúc indenoisoquinolin 34 3.3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ hồng ngoại (IR) 34 ii 3.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 1H-NMR 35 3.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR 37 3.4 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin .41 3.4.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ hồng ngoại (IR) 41 3.4.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 42 3.4.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR .43 KẾT LUẬN 45 DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO .46 PHỤ LỤC 50 iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR: H-NMR: TLC(Thin Layer Chromatography) IR(Infrared Spectrocoppy) EI-MS(Electronic Impact Mass Spectrocopy) HMBC HMQC HSQC HMBC: TOCSY: HMQC-TOCSY: Hz COSY: NOESY ROESY COLOC APT DEPT Nuclear Magnetic Resonance Spectroocopy Proton Nuclear Magenetic Resonance Spectroocopy Sắc ký lớp mỏng(SKLM) Phổ hồng ngoại Phổ khối lượng Heterronuclear Multiple Bond Correlation Heterronuclear Multiple Quantum Corehence Heterronuclear Single Quantum Corehence Heteronuclear Multiple-Bond Correlation Total Correlation Spectroscopy Heteronuclear Multiple-Quantum Correlation with additional TOCSY transfer Hertz Correlation Spectroscopy Nuclear Overhauser effect spectroscopy Rotational frame nuclear Overhauser effect spectroscopy Correlation spectroscopy for Long- Rang Couplings Attached Proton Test Distortioness Enhancement by Polarization Transfer iv DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1: Sơ đồ chuẩn bị mẫu phân tích 30 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (7) 31 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp indenoisoquinolin 34 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp indenoisoquinolin 41 v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Phổ 1H NMR 1-xiclopentylbut-1-en-3-on Hình 1.2:Phổ hấp thụ hồng ngoai but-2 en-1 ol Hình 1.3 Phổ khối lượng benzetothiazol Hình 1.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton etylbenzen Chiều cao bậc thang đường cong tích phân tỷ lệ với số proton nhóm Hình 1.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton số hợp chất 11 Hình 1.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 3-brom-2-tert-butoxithiophen 12 Hình 1.7 Phổ lý thuyết A2B 12 Hình 1.8 Phổ 1H-NMR 1,3,4-tribrombut-1-in 13 Hình 1.9 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton stirenoxit 13 Hình 1.10 Phổ lí thuyết hệ ABX với JAX JBX a) ngược dấu, b) dấu 14 Hình 1.11 Phổ lý thuyết A2B2 15 Hình 1.12 Phổ CHTN–13C có tương tác C–H (a) xóa tương tác C–H (b) 17 Hình 1.13 Phổ 2DJ-13C-NMR hexan 19 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 31 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 32 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR hợp chất 33 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 33 Hình 3.5: Phổ IR hợp chất 35 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất 36 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 37 Hình 3.8 Phổ 13C-NMR hợp chất 38 Hình 3.9 Phổ HMBC giãn hợp chất 39 Hình 3.10 Phổ HMBC giãn vùng cacbon thơm hợp chất 40 Hình 3.11 Phổ HSQC giãn hợp chất 40 Hình 3.12 Phổ IR hợp chất 41 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất 42 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 43 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất 43 vi MỞ ĐẦU Trong thể sống, enzym topoisomerase xúc tác cho nhiều thay đổi cấu trúc DNA, tạo điều kiện cho trình sinh lý quan trọng diễn bên tế bào phiên mã, mã phân ly vào nhiễm sắc thể Topoisomease đích hiệu chống ung thư enzym hoạt động mạnh tế bào tăng sinh đặc biệt tế bào ung thư [5,7,19,20,21] Indenoisoquinoline nhóm chất thể hoạt tính ức chế topoisomerase I, có đặc tính ổn định, khơng bị thủy phân, không gây độc giống Camptothecin nên thời gian gần có nhiều cơng trình nghiên cứu nhằm cải thiện nâng cao hoạt tính sinh học indenoisoquinolin, số dẫn chất Indotecan (2) Indimitecan (3) đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Các hợp chất có hoạt tính cao so với thuốc hệ camptothecin không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân khơng có vịng lacton [6,9,10,12, 14, 15] Ngày nay, với việc ứng dụng phương pháp hóa lý đại vào xác định cấu trúc hợp chất phức tạp góp phần làm sáng tỏ hoạt tính sinh học chúng [5÷25] Do đó, đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinolin có hình thành từ phản ứng Indeno[1,2-c]Isochromen-5,11-đion amin bậc phương pháp hóa lý đại, sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu mối liên quan cấu trúc hóa học hoạt tính sinh học Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phổ CHTHN) viết tắt tiếng Anh NMR (nuclear Magnetic Resonance) phương pháp vật lý đại nghiên cứu cấu tạo hợp chất hữu cơ, có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo hợp chất hữu phức tạp hợp chất thiên nhiên, thuốc chữa bệnh, chất thành phần dầu mỏ Phương pháp phổ biến sử dụng CHTHN- 1H phổ CHTHN- 13C Hạt nhân nguyên tử 1H 13 C có momen từ Nếu đặt proton từ trường khơng đổi moment từ định hướng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số lượng tử +1/2 -1/2 [2] Độ chuyển dịch hoá học Hằng số chắn từ trường hiệu dụng: Hằng số chắn xuất hai nguyên nhân: - Hiệu ứng nghịch từ: điện tử bao quanh nguyên tử sinh từ trường riêng, ngược chiều với từ trường nên làm giảm tác dụng lên hạt nhân nguyên tử Lớp vỏ điện tử dày đặc từ trường riêng ngược chiều với từ trường lớn tức số chắn lớn - Hiệu ứng thuận từ: bao quanh phân tử lớp vỏ điện tử, điện tử chuyển động sinh dòng điện vòng, xuất diện từ trường riêng có hướng thay đổi ngược hướng hướng với từ trường Tập hợp tất điểm đường sức mà tiếp tuyến vng góc với từ trường ngồi tạo nên mặt parabol Phía mặt parabol, từ trường tổng hợp nhỏ B0 từ trường riêng ngược hướng với từ trường ngồi, cịn phía ngồi parabol từ trường tổng hợp lớn B0 từ trường riêng hướng với từ trường ngồi Do số chắn phía ngồi parabol nhỏ cịn phía có Hình 3.10 Phổ HMBC giãn vùng cacbon thơm hợp chất Hình 3.11 Phổ HSQC giãn hợp chất 40 3.4 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin Hợp chất tổng hợp cho indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion phản ứng với 1,1 đương lượng 5-amino-metoxypyridin dung môi CH2Cl2 nhiệt độ phòng 26 thu sản phẩm chất rắn có màu đỏ gạch, có nhiệt độ nóng chảy 253-254 oC Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp indenoisoquinolin 3.4.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ hồng ngoại (IR) Chất KBr vào cối mã não, trộn nghiền mịn thành hỗn hợp đồng chày cối mã não Hỗn hợp đưa vào thiết bị ép viên thủy lực 50 hãng HP, sau mẫu đo máy Impact 410 – Nicolet, phịng thí nghiệm Phổ hồng ngoại Viện Hóa học – Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam, đo dạng ép viên với KBr rắn Hình 3.12 Phổ IR hợp chất Trên phổ IR hợp chất (hình 3.12) xuất đỉnh 3076 cm–1 đặc trưng dao động hóa trị =CH thơm, đỉnh 2943 cm–1 đặc trưng dao động hóa trị C-H, đỉnh 1789 cm–1 đặc trưng cho dao động hóa trị C=O, đỉnh 1693 1662 41 cm–1 đặc trưng cho dao động hóa trị C=O liên hợp Ngồi ra, dao động hóa trị C=C vịng thơm nhận thấy đỉnh 1606, 1573, 1548 cm–1 Như vậy, phổ IR ta thấy dao động đặc trưng cấu trúc hợp chất 3.4.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1HNMR Chất cho vào ống NMR loại (tubes NMR Aldrich) dài 20,3 mm, rộng mm sau cho 0,8 ml CDCl3 lắc cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng Mẫu đo máy Bruker XL-500 tần số 500 MHz với TMS chất chuẩn, Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hố học - Viện Hàn lâm Khoa học & Cơng nghệ Việt Nam Kết thu phổ 1H-NMR sau: Hình 3.13 Phổ 1H-NMR hợp chất Trên phổ 1H-NMR hợp chất 9, xuất tín hiệu proton nhóm CH3O- δH 4,08 ppm (s, 3H), tín hiệu doublet cộng hưởng δH 8,21 ppm (1H, d, J = 2,5, H-2’) với số tương tác nhỏ đặc trưng cho proton vòng thơm pyridin, hai tín hiệu proton khác vịng thơm pyridin cộng hưởng δH 7,65 (1H, dd, J = 2,5; 8,5 Hz, H-6’), δH 5,80 (1H, d, J = 7,5; H-5’) 42 Ngồi phổ cịn xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton khung indenoisoquinolin: 8,72 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,77 (1H, td, J = 1,0; 8,0 Hz, H-2), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,49 (1H, td, J= 2,5; 8,0 Hz, H-3), 7,26 (1H, td, J = 2,5; 7,5 Hz, H-8), 7,10 (1H, t, J = 0,5; 7,5 Hz, H-9), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-10) Hình 3.14 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất Như vậy, tất tín hiệu đặc trưng nguyên tử hidro phổ H-NMR xuất đầy đủ tương tác phù hợp với cấu trúc hợp chất 3.4.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 13C-NMR Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất 43 Cấu trúc hợp chất khẳng định phổ cộng hưởng từ 13CNMR, phổ ta thấy xuất 22 tín hiệu cacbon với tín hiệu đặc trưng nhóm cacbonyl C-11 δC 190,52 ppm, nhóm cacbonyl amit δC 163,80 ppm (C-5) Tín hiệu δC 164,66 ppm quy kết cho nhóm N=COCH3, tín hiệu cacbon nhóm OCH3 cộng hưởng δC 54,19 ppm Các liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc 44 KẾT LUẬN Đã chuẩn bị thành công hợp chất indenoisoquinolin hình thành từ phản ứng Indeno[1,2-c]Isochromen-5,11-đion amin bậc Luận văn áp dụng thành công phương pháp hóa lí đại phân tích hợp chất indenoisoquinolin hình thành từ phản ứng Indeno[1,2c]Isochromen-5,11-đion amin bậc Từ chứng minh cấu trúc hợp chất 45 DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử (1999), Nhà xuất giáo dục Nguyễn Kim Phi Phụng, Khối Phổ lý thuyết - tập - giải (2004), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Nguyễn Kim Phi Phụng, Phổ NMR sử dụng phân tích hữu lý thuyết - tập phổ - giải (2005), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Nguyễn Đình Triệu, Các phương pháp phổ Hóa học hữu hóa sinh (2007), Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 – 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Cytotoxic 11Alkenylindenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Indenoisoquinoline – Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 – 3282 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 – 2605 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and CarbohydrateSubstituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen 46 Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry,2011, 54, 4937 – 4953 Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 – 2263 10.Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012, 22, 1276–1281 11.Xiangshu Xiao,Andrew Morrell,Phillip E Fanwickand Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705–9712 12.Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 13.Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1846– 1849 14.Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic NonCamptothecinTopoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry,2000, 43, 3688-3698 47 15.Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 16.Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 56515661 17.Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457 18.Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 19.Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 20.Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and Won-Jea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007, 17, 5763-5767 21.Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van,Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for 48 the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 22.Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 23.Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eung- seok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011, 19, 1924–1929 24.Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 25.Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki–Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Tetrahedron Letters,2011, 52, 1481–1484 49 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hợp chất Phổ 1H-NMR hợp chất Phổ 13C-NMR hợp chất 50 Phụ lục 2: Phổ hợp chất Phổ IR hợp chất Phổ 1H-NMR hợp chất 51 Phổ 13C-NMR hợp chất Phổ HMBC hợp chất 52 Phổ HSQC hợp chất Phụ lục 3: Phổ hợp chất Phổ IR hợp chất 53 Phổ 1H-NMR hợp chất Phổ 13C-NMR hợp chất 54 ... HÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN HÌNH THÀNH TỪ PHẢN ỨNG GIỮA INDENO[1,2-C]ISOCHROMEN-5,11-ĐION VÀ CÁC AMIN BẬC Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ... phân tích 30 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 30 3.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 1H-NMR .31 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phổ 13C-NMR .33 3.3 Phân tích cấu. .. xác định phân tích cấu trúc .23 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 23 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc dẫn xuất indenosiquinolin