Nh ồi máu cơ tim cấp tính: truyền mạch vành streptokinase để điều trị thiếu máu cục b ộ cơ tim cấp tính và các d ấu hiệu nhồi máu cơ tim cấp tính kết hợp với tắc nghẽn động mạch[r]
(1)Chương 7
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ MÁU
( Thiếu máu thuốc chống thiếu máu
(2)7 Chương THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ MÁU 7.1. THIẾU MÁU VÀ THUỐC CHỐNG THIẾU MÁU
7.1.1 Thiếu máu
Thiếu máu thiếu hụt thể tích máu, giảm số lượng hồng cầu, giảm hàm lượng hemoglobin xuống mức số sinh lý
7.1.2 Phân loại
Thiếu máu thiếu sắt: máu (cấp tính kinh niên), hấp thu kém, nhu cầu dinh dưỡng gia tăng giai đoạn phát triển (heo sơ sinh, gia súc mang thai) Lúc hồng cầu nhỏ bình thuờng hàm lượnghemoglobin giảm
Thiếu máu máu mãn tính: thường gặp nguyên nhân kí sinh trùng (giun móc )
Thiếu máu tiêu huyết: tế bào hồng cầu bị phá hủy nguyên sinh động vật (tiên mao trùng, lê dạng trùng ), vi khuẩn, virus, chất độc hóa học
Thiếu máu vô tạo : với suy yếu quan sản sinh hồng cầu bệnh truyền nhiễm virus (Carré), chất hóa học (chloramphenicol) Lúc kíchthước số lượng hồng cầu bình thường số lượng giảm
7.1.3 Các yếu tố liên quan đến trình tạo máu 7.1.3.1 Hemoglobin
Tổng hợp hemoglobin giai đoạn đầu trình sản xuất hồng cầu Sư tổng hợp nhân hem xảy chủ yếu ty thể Succinyl coA – sản phẩm từ chu trình Krebs’ kết hợp với Glycin qua số bước để tạo nên pyrole pyrole hình thành phân tử protoporphyrin Sau đó, Fe gắn kết vào để tạo thành nhân hem Cuối cùng, nhân heme gắn kết với phân tử globin để tạo thành hemoglobin
7.1.3.2 Sắt
(3)Thiếu máu thiếu sắt heo con
Heo nuôi theo lối cơng nghiệp có suất cao phương thức nuôi nhốt (không nhận nguồn cung cấp sắt thức ăn) nên nhu cầu Fe cao Nếu bú sữa mẹ heo bị thíếu Fe Trong tuần đầu, heo tăng khoảng 4500g, nhu cầu Fe khoảng 300mg Fe cung cấp từ sữa đầu khoảng 21mg (tương đương 1mg/ ngày), Fe dự trữ khoảng 20mg Do cần phải cung cấp bổ sung Fe cho heo 21 ngày đầu Thường cấp vào ngày thứ thứ 10 (100mg/ , IM)
7.1.3.3 Protein
Protein nguồn cung cấp nguyên liệu để tạo globin Do đó, tách rời việc điều trị thiếu máu với phần đầu đủ protein (đạm động vật)
7.1.3.4 Vitamin B12
Vitamin B12 coenzym methylcobalamin, B12 với acid Folic tham gia vào trình vận chuyển nhóm methyl hình thành nhân purin pyrimidin; chuyển hóa propionate thành succinyl coA cho q trình tổng hợp porphyrin
7.1.3.5 Vitamin Folacin (acid folic)
Acid folic giữ vai trò quan trọng tổng hợp purin pyrimidin, q trình chuyển hóa serin glycin (chất cho nhóm methyl) Do folic quan trọng tổng hợp acid nucleic nên mơ có tốc độ phân chia nhanh (cao) tế bào niêm mạc ruột, tế bào tủy xương cần folic
7.1.3.6 Vitamin B6
Vitamin B6 tham gia giai đoạn đầu trình tổng hợp porphyrin succinyl coA Glycin tạo thành acid aminolevulinic
7.1.3.7 Cobalt (Co)
Cobalt thành phần vitamin B12 (Cyanocobalamin) có vai trị đồngyếu tố (Cofactor) tổng hợp purin , pyrimidin hình thành hồng cầu
7.1.3.8. Đồng (Cu)
(4)hoặc tham gia vào hệ thống Cytocrom C oxidase vận chuyển điện tử chuỗi hô hấp mô bào tổng hợp ATP
Các yếu tố khác: vitamin nhóm B, vitamin C, vitamin E, Mn 7.1.4 Một số loại thuốc chống thiếu máu
(1) Thành phần gồm
Iron dextran : 200mg/ml
Phòng ngừa thiếu sắt cho heo con, liều (IM) vào ngày tuổi thứ (2) Thành phần gồm
Ferrous 100mg/ml B12 75g/ml Sử dụng cho heo : 2ml (IM) (3) Thành phần gồm
Fe 18mg Cu carbonate .6mg Co sulfate 3,75mg
Viên nang dùng cho chó từ 10-15kg (1 viên), 5kg (1/2 viên) (4) Thành phần gồm
Fe 27,5,g B12 20mg Folic .3,3 g Cobalt 33,3mg Dextrose
Bột dùng cho ngựa 15-30g/ ngày tùy theo tính trạng thiếu máu (5) Thành phần gói 30g gồm
Fe 230mg B1 15mg B2 25mg B5 300mg B6 15mg B12 500g
(5)(6) Thành phần gồm
Vitamin C 100mg B12 15 g
Fe fumarate 300mg=100mgFe Folic 1,5mg
Dùng cho người lớn: 1viên/ ngày (tránh kích ứng cách uống trước bữa ăn) 7.2. ĐÔNG MÁU - THUỐC ĐÔNG MÁU - THUỐC KHÁNG ĐƠNG
7.2.1. Đơng máu
Là tượng máu từ thể lỏng chuyển thành thể đặc sau khỏi mao mạch 2-4 phút Hiện tượng đông máu chuyển phân tử fibrinogen hòa tan huyết tương thành sợi fibrin khơng hịa tan nhờ xúc tác thrombin
Bình thường máu khơng có thrombin có tiền chất thrombin prothrombin Nhờ xúc tác prothrombinkinase, prothrombin biến thành thrombin Prothrombinkinase thành lập theo đường:
7.2.1.1. Đường ngoại sinh
Khi mô bị tổn thương giải phóng yếu tố III mơ (thromboplastin mơ) phospholipid mô Hai yếu tố với Ca2+ làm hoạt hoá yếu tố VII Yếu tố VII hoạt hoá với Ca2+ hoạt hoá yếu tố X Yếu tố X hoạt hoá với Ca2+ phospholipid mơ hoạt hố yếu tố V thành lập phức hợp prothrombinesa ngoại sinh
7.2.1.2. Đường nội sinh
Khi máu tiếp xúc với bề mặt lạ thuỷ tinh sợi collagen bị phơi bày lúcthành mạch tổn thương làm hoạt hoá yếu tố XII Yếu tố XII hoạt hoá Ca2+, phospholipid tiểu cầu làm hoạt hoá yếu tố XI thế… yếu tố IX, X, yếu tố V hoạt hoá Yếu tố X hoạt hoá, yếu tố V hoạt hoá, Ca2+ phospholipid tiểu cầu tạo thành phức hợp men prothrombinase nội sinh
Sự tan cục máu: sau đông – ngày cục máu tan dần tác dụng plasmin, nhờ tránh huyết khối lịng mạch
(6) Nhóm ức chế thành lập cục máu đông tác động yếu tố đơng máu: thuốc chống đơng (anticoagulant drug)
Nhóm tác tác động plasmin làm tan cục máu đông: thuốc làm tan huyết khối (antithrombotic drug)
Nhóm ức chế thành lập cục máu đông tác động tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu (antiplatelet drug)
Hình 7.1: Sơ đồ đơng máu Các yếu tố q trình đơng máu
I : Fibrinogen VII : AHG
II : Prothrombin IX : Thromboplastin huyết tương III : Thromboplastin mơ X : Struart- Prothrombinkinase Bề mặt nội mô tổn thương
Đơng máu ngoại sinh Đơng máu nội sinh
Thromboplastin & Phospholipid maùu Ca2+
XII XII*
XI XI*
IX IX*
VIII VIII*
X X*
V V*
XII XII*
Gan Tổng hợp Prothrombin
Vitamin Thrombin XIII*
Fibrin tan Fibrin khoâng tan Fibrinogen
(7)IV : Ca2+ XI : PTA
V : Proacelerin XII : Hegeman
VI : Proconvertin XIII : ổn định fibrin 7.2.2 Thuốc đông máu
7.2.2.1 Thuốc đông máu chỗ (cầm máu)
- Các yếu tố tập trung (concentrated factor) gồm có: thromboplastin, thrombin, fibrinogen, gelatin có tác dụng cầm máu phẫu thuật mạch máu nhỏ
- Chất làm se: FeSO4, acid tanic, nitrate bạc có tác động cầm máu chỗ làm trầm protein máu
- Epinephrin (Norepinephrin)1/10.000-1/20.000: có tác động cầm máu chỗ màng nhày (mắt, nũi, miệng) tác động co mạch ngoại vi
7.2.2.2 Thuốc đông máu hệ thống
- Vitamin K : thường thiếu gia cầm lượng prothrombin thấp, thêm vào đó bệnh cầu trùng tình trạng sử dụng kháng sinh lâu dài làm giảm số lượng vi sinhvật tổng hợp vitamin dễ dẫn đến xuất huyết
Phòng ngừa: bổ sung vitamin K phần 0,36mg/kg thức ăn Vitamin K1 : 2,5/kg/12h (PO) 0,25mg/kgP/12h (IM, SC)
Vitamin K3 hấp thu chậm nên áp dụng trường hợp thiếu mãn tính - Calci ( CaCl2 6H2O, Calcigluconate)
Có tác dụng đơng máu hoạt hóa men thrombokinase gây co mạch Tiểu gia súc: 0,01-0,03g/kgP pha dung dịch 10% (IM)
7.2.3 Thuốc kháng đông
7.2.3.1 Thuốc kháng đông dùng thú (1) Heparin
Năm 1916 McLean phát tách heparin từ gan Ông làm sinh viên tốt nghiệp trường William H
Charles H Best (người khám phá insulin) củng thầy thuốc giới thiệu heparin vào y học lâm sàng ứng dụng trường đại học Toronto
(8)Trong thể, heparin có mơ chứa tế bào mast (gan, phổi, thận, tim).Heparin có thị trường mucopolysaccharide sulfat hoá gồm đơn vị lập lại D-glucosamin, acicd D-glucurocnic acid L-iduronic Heparin có tính acid cao vàmang điện tích âm nên ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hoà Các chế phẩm tiêu chuẩn heparin bán thị trường chiết từ phổi phân tử lượng 5000 – 30.000 KDA Trọng lượng phân tử lớn thị bị thảitrừ khỏi máu nhanh
Dược động học
Khơng hấp thu qua đường tiêu hố nên phải dùng đường tiêm chích Heparin bị thối hố chủ yếu hệ võng nội mô Heparin không quan thai nên dùng thời kỳ mang thai Thời gian bán thải 60 – 90 phút, thời gian kéo dài có suy thậnnặng Heparin làm kéo dài aPTT (activated partial thromboplastin time) tức nên cần theo dõi aPTT thời gian sử dụng Đào thải chậm quan thận theo động học bậc độ đào thải phụ thuộc liều nên t1/2 phụ thuộc liều
Cơ chế tác động
Heparin tăng cường tác dụng antithrombin III yếu tố chống đông máu Antithrombin gắn với thrombin thành phức hợp bền, phản ứng nhanh gấp 1000lần có heparin Ở liều cao heparin ức chế kết tụ tiểu cầu
Chỉ định
Phòng chữa trị bệnh nghẽn tắc mạch viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, viêm động mạch vành Do tác dụngnhanh nên heparin sử dụng cần tác dụng tức (lúc khởi đầu trị liệu) heparin dùng
N-acetyl glucosamin
6-0-sulfat
Acid glucuronic
N-sulfated glucosamin 3,6-0-disulfat
Acid iduronic 2-0-sulfat
N-sulfated glucosamin
(9)– tuần sau nhồi máu tim Do không quan thai nênheparin thuốc lựa chọn mang thai Heparin phân tử lượng thấp dùngngăn huyết khối sau giải phẩu
Chống định
Các chống định sau chung cho thuốc chống đông máu
Chảy máu (loét da), có khuynh hướng chảy máu (bệnh ưa chảy máu) giảm tiểu cầu, tăng huyết áp khơng kiểm sốt được, chảy máu não
- Áp dụng lâm sàng:
+ Ngăn đông máu cục truyền tĩnh mạch + Lấy máu không đông
+ Ngăn tạo huyết khối nghẽn mạch vành (bệnh tim) - Liều dùng
Chó : 75-130 IU/kgP ( 1mg=100 IU) IV (khơng dùng đường tiêm bắp gây khốitụ máu, khơng dùng đường uống khơng hấp thu qua đường tiêu hóa)
(2) Coumarin
Là chất tổng hợp dẫn xuất 4-hydroxy coumarin
Cơ chế tác động: vitamin K phối hợp với proenzym gan để tạo thành enzym có hoạt tính tham gia tổng hợp prothrombin, thuốc kháng đông loại coumarin đối kháng cạnh tranh với vitamin K
(3) Wafarin
Dược động học
(10) Dược lý học
Vị trí tác động wafarin khơng phải máu Wafarin tác động gan, ức chế tổng hợp yếu tố kháng đông phụ thuộc vitamin K (yếu tố X, IX, VII prothrombin)
Chỉ định lâm sàng đường cấp
Wafarin sử dụng để phòng bệnh thời gian dài điều trị chứng huyết khối tĩnh mạch tắc mạch phổi; kết hợp điều trị nhồi máu timvà chế ngự gắn kết fibril tâm nhĩ thành tâm nhĩ có diện vật tắc mạch Liều đầu 10-15 mg/kg Liều trì khác cho cá thể, thơng thường từ 2-10mg/ngày Có thể kết hợp wafarin với prothrombin trường hợp cần kháng đông nhanh cho bệnh nhân cần kéo dài thời gian kháng đông Heparin cho hiệu tức thời; dùng liên tục 2-3 ngày wafarin bắt đầu có tác dụng
Tác dụng phụ/chống định
Thiếu hụt vitamin K phần làm tăng tác động wafarin, nhiều vitamin K phân gây chảy mồ hôi đầu (steatorrhea) Khẩu phần có nhiềuvitamin K gây dấu hiệu đối kháng với tác động wafarin
Tương tác thuốc
Các thuốc làm tăng tác động wafarin:
- Thuốc kháng loạn nhịp tim: amiodaron quinidine Đặc biệt với thuốc kháng đông dạng uống
- Một vài kháng sinh số thuốc chống vi trùng khác bao gồm cephalosporin, chloramphenicol, erythromycin, metronidazole, acid nalidixic, nhóm sulfonamide
- Kích thích tố steroid bao gồm danazol vài testosteron - NSAIDs
- Các chất phong bế receptor histamin H2 cimetidine, loại thuốc dùng rộng rãi điều trị loét rối loạn hệ tiêu hóa
- Hormone thyroid
Các thuốc đối kháng với wafarin:
(11)(4) Streptokinase
Streptokinase enzyme tổng hợp streptococcus dung huyết ß, bao gồm chế phẩm Streptase, kabikinase
Dược động học
Streptokinase protein khơng thể cấp thuốc qua đường uống thuốc bị phá hủy acid dày
Dược lực học
Streptokinase phản ứng với nguyên sinh chất, thường thấy cục máu đông bào tương biến đổi với plasmin enzyme phân giải protein khác Plasmin làm tan fibrin cục máu đông, fibrinogen vài protein khác cục máu đông protein tự huyết tương
Chỉ định lâm sàng đường cấp:
Bệnh phổi nghẽn mạch hay tắc mạch: Streptokinase truyền tĩnh mạch để phá hủy vật gây tắc mạch nghẽn mạch động mạch tĩnh mạch phổi Liều đầu 250 UI truyền mạch ngoại vi khoảng 30 phút, liều trì 100UI/ Nếu streptokinase dùng để phá hủy vật tắc mạch phổi liều trì cấp khoảng 24 sau dùng liều đầu
Nhồi máu tim cấp tính: truyền mạch vành streptokinase để điều trị thiếu máu cục tim cấp tính dấu hiệu nhồi máu tim cấp tính kết hợp với tắc nghẽn động mạch vành giúp khôi phục lưu lượng máu mạch vành để giới hạn vùng mô chết chức năng, thuốc có tác dụng chứng loạn nhịp tim suy tim; khôi phục lưu lượng máu tim Liều thông thường khoảng 20, 000 IU; liều trì 2000 IU
Tác dụng phụ
(12) Tương tác thuốc
Không kết hợp Streptokinase với heparin thuốc kháng đông khác heparin định dùng streptokinase điều trị nghẽn mạch vành
(5) Bivalirudine
Bivalirudine, chất tổng hợp, peptid có 20 aminoacid, chất ức chế thrombincó tính thuận nghịch tính chọn lọc cao Có tác động đối kháng ? c? vị trí xúctác va t?y tr? liên kết anion vịng tuần hồn thrombin liên kết fibrin Bivalirudin chất yếu thrombin va bị thủy phân phần lại Arg3-Pro4 enzyme Trong ống nghiệm, bivalirudin kết hợp với thrombin dạng tự dạng liên kết với protein huyết tương khơng thể nhận biết chất ức chếnội sinh tương tác
Tác dụng phụ
Chảy máu tác dụng phụ chủ yếu bivalirudin Ảnh hưởng chủ yếu xuấthuyết bệnh nhân nhận thuốc qua đường tĩnh mạch khoảng 4% thấp kết hợp với heparin liều cao Các tác dụng phụ khác bao gồm: đau lưng, đau vùng khác, ói, đau đầu, hạ huyết áp Bivalirudin không gây giảm tiểu cầu không sinh kháng thể kháng bivalirudin
(6) Argatroban
Là dẫn xuất amino acid tự nhiên L- arginin chất có vị trí tác động chínhxác, cạnh tranh, ức chế thuận nghịch thrombin (Ki=0.04mM) Argatropan có tính chọn lọc cao thrombin có tác động ức chế tối thiểu liên quan tới serine protease trypsin, yếu tố Xa kallikrein
Trong ống nghiệm, hiệu Argatropan bao gồm: ức chế tạo thành fibrin, ứcchế hoạt tính yếu tố kháng đơng V, VIII, XIII, protein C ức chế kết tậptiểu cầu Argatropan dùng chất kháng đơng trường hợp phịng trị chứng huyết khối nếu điều trị heparin gây giảm tiểu cầu (heparin-induced thrombocytopenia (HIT)) kéo dài khoảng ngày sau dùng heparin
(13)HIT type II: nghẽn động mạch kết hơp với tỷ lệ chết khoảng 30% nguy thủ thuật cắt cụt (amputation) khoảng 20%
Bệnh nhân gặp chứng huyết khối tắc mạch phổi, đầu mút tĩnh mạch hệ tuần hoàn Mặc khác, có biểu mặt lâm sàng bao gồmhoại tử da, đề kháng heparin,và xuất huyết Điều trị bước đầu HIT ngừng cấp heparin, nhiên bệnh nhân cần kháng đông để ngăn ngừa điều trị chứng huyết khối Các chất ức chế thrombin trực tiếp biểu lộ số thuận lợi mặt lýthuyết kể heparin chất kháng đông bao gồm:
1) ức chế đông máu qua chế tác động đơn (single)
2) trực tiếp ảnh hưởng đến chức thrombin mà khơng địi hỏi đồng yếu tố (như antithrombin III, )
3) ức chế thrombin gắn kết với cục máu đông
4) loại trừ HIT tác dụng phụ việc điều trị
5) ức chế thrombin, không giống heparin, không bị bất hoạt tiểu cầu proteinhuyết tương
6) argatroban, chất ức chế tổng hợp thrombin, có hiệu lực ổn định tăng độ an toàn so sánh với heparin chiết từ mô động vật
7) chất ức chế thrombin trực tiếp gây tái đơng máu trở lại sau ngưng thuốc Liều dùng: thay đổi từ 2-10 mg/kg.
Tương tác thuốc
Cấp đồng thời bivalirudine argatropan cho bệnh nhân dùng heparin, wafarin làm tăng nguy gây chảy máu tính an tồn hiệu thuốc kháng đông chưa biết kết hợp chúng với chất ức chế tiểu cầu khác aspirin Chưa có chứng tương tác dược động học với chất đối kháng ADP, ticlopidine, chất đối kháng GPIIb/IIIa, abciximab tương tác với heparin cótrọng lượng phân tử thấp
Argatropan chất CYP3A4/5; thuốc ảnh hưởng đến hệ thống chuyểnhóa thuốc liên quan đến biodisposition thuốc kháng đông
(14)Hiệu kháng đông thuốc tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào nồng độ thuốc huyết tương Nếu không tiếp tục sau truyền tĩnh mạch 15 phút (0.03-0.06), thông số đông máu trở lại vạch ranh giới khoảng (75-165 phút) không phát nồng độ thuốc huyết tương
Bài thải bivalirudin chủ yếu thải chất chuyển hóa, khoảng 20% liềubài thải cịn hoạt tính nước tiểu
Chuyển hóa bivalirudin xảy gan theo đường phân giải protein vị trí khác (mạch máu, ) Thời gian bán hủy thuốc huyết tương tiêm tĩnh mạch Phần thuốc thải sau cấp khoảng chứng tỏ thải chất chuyển hóa đường thải chiếm ưu
Argatropan khởi phát hoạt tính kháng đơng tương đối nhanh, sẵn sàng cơng vào vị trí mục tiêu thrombin trạng thái ổn định argatropan huyết tương đạt khoảng sau truyền tĩnh mạch liên tục liều Ở thú, tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương 45 -54% Argatropan chuyển hóa gan qua tạo thành nhân thơm hợp chất dị vòng quinolon Độ thải 4.4mL/min/kg, thú đực Sau 24 giờ, khoảng 23-12% thuốc thải cịn hoạt tính phân nước tiểu
7.2.3.2 Thuốc kháng đơng dùng phịng thí nghiệm Citrate sodium
Citrate sodium kết hợp với Ca2+ máu, ngăn cản prothrombin biến thành thrombin Dùng Citrate sodium chất kháng đơng làm nhăn hư hỏng tế bào máu
Sử dụng : - Bảo quản máu : dung dịch 2,5-3,8% - Các xét nghiệm nghiên cứu máu EDTA (ethylen diamino tetra acetic acid)
EDTA làm biến đổi hình thái khả bắt màu tế bào máu Sử dụng : 1mg/1ml máu
(15)7.3. MỘT SỐ DUNG DỊCH TIÊM TRUYỀN 7.3.1 Mất nước
Mất nước tượng kèm với cân acid base Để chống lại xáotrộn pH máu (trúng độc toan, trúng độc kiềm), thể có chế điều hịa nhờ vào:
- hệ thống đệm ( bicarbonate, phosphate, Hb, protein) - Phản ứng liên hợp với acid glucuronic gan
- Hệ thống thơng khí phổi
- Quá trình loại thải H+ tái hấp thu HCO3-ở thận 7.3.2. Trúng độc toan (H+)
Trúng độc toan thêm vào thể acid (trong trường hợp bệnh ketose, bệnh tiểu đường, hay làm việc mức) base liên hợp (trường hợp tiêu chảy dội), với đặc trưng thiếu hụt HCO3- potassium
Các dung dịch đẳng trương cung cấp trường hợp : NaCl, KCl, NaHCO3
Liều lượng cấp cần vào tình trạng nước, nhiên liều cấp là: 40ml/kgP (PO, IV)
7.3.3. Trúng độc kiềm (HCO3-)
Trúng độc kiềm thêm vào thể base ( trường hợp ngộ độc NH3) H+ (trường hợp nôn mửa thú đơn vị) với đặc trưng thiếu hụt Cl-
Các dung dịch đẳng trương cung cấp : NaCl, KCl, CaCl2, Ringer’s 7.3.4 Các mức độ nước
Nhẹ : nước 4%: gặp trường hợp tiêu chảy, ói mửa Biểu da đàn tính nhẹ, niêm mạc cịn ướt, có biểu khát
Trung bình : nước khoảng 6%: lúc độ đàn hồi da kém, niêm mạc khơ, lơng xơ xác, họng cịn ướt