Đất hiếm có rất nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau, trong đó nguyên tố Gadolini được sử dụng nhiều trong lĩnh vực y tế. Thuốc đối quang từ với gốc “gadolinium”, dựa vào tính chất thuận từ tác động lên các proton của phân tử nước, chất chứa nguyên tử Hydro (H) – là nguyên tố cơ bản trong kỹ thuật chụp cộng hưởng từ, góp phần làm thay đổi độ tương phản của mô được khảo sát.
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HẠT NANO CHITOSAN-POLYACRYLAT CHỨA Gd-DTPA ỨNG DỤNG CHO ẢNH CỘNG HƯỞNG TỪ Đất có nhiều ứng dụng lĩnh vực khác nhau, nguyên tố Gadolini sử dụng nhiều lĩnh vực y tế Thuốc đối quang từ với gốc “gadolinium”, dựa vào tính chất thuận từ tác động lên proton phân tử nước, chất chứa nguyên tử Hydro (H) – nguyên tố kỹ thuật chụp cộng hưởng từ, góp phần làm thay đổi độ tương phản mô khảo sát Hiện nay, công nghệ tổng hợp hợp chất tương phản từ Gd ngày phát triển Chúng giới thiệu số tài liệu nghiên cứu tổng hợp hạt nano Chitosan-PolyAcrylat chứa Gd-DTPA cho ảnh cộng hưởng từ TỔNG QUAN ỨNG DỤNG GD TRONG CHỤP CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI) Chụp cộng hưởng từ (MRI) kỹ thuật sử dụng rộng rãi để thu chi tiết giải phẫu mô mềm lợi ích sau: khơng ion hóa, vơ hại hình ảnh có độ phân giải cao với độ tương phản mơ mềm khác biệt mô khác [1] Sự tương phản mơ khơng giống tăng cường cách sử dụng hợp chất thuận từ Ngày có ba loại chất tương phản MRI: thuận từ (Gd), siêu thuận từ (hạt nano oxit sắt) từ tính Gd (III) tác nhân thuận từ, với electron bên ngồi khơng ghép cặp, ion Gd3+ kết hợp với phân tử axit dietylentriamin penta axetic (DTPA) tạo cấu trúc dạng phức vịng chelat Gd-DTPA Trong q trình hồi phục, tương tác mômen từ proton với mômen từ ion thuận từ khiến cho thời gian (T1) bị giảm, nhờ tốc độ hồi phục (R1) tăng lên Gadolini sử dụng làm chất tương phản hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), để tăng khả hiển thị cấu trúc thể bên trong, tức là, để tăng cường khác biệt tương đối cường độ tín hiệu hai mơ liền kề Hợp chất Gd3+ phù hợp với thử nghiệm lâm sàng (Hình Bảng 1) số sản phẩm thương mại hóa từ năm 1980 [1] Hợp chất Gd (phức chất Gd) đáp ứng số yêu cầu cho mục đích chẩn đốn MRI: khả sửa đổi số tính chất mơ liên quan đến độ tương phản hình ảnh, độ đặc hiệu mô, thời gian bù hợp lý (hình ảnh cộng hưởng từ), độc tính thấp thời gian bảo quản dài CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HẠT NANO CHITOSAN - POLYACRYLAT CHỨA PHỨC GD-DTPA (NP-PATPA) Hanns-Joachim Weinmann [2] cộng nghiên cứu thử nghiệm chelat nguyên tố Việc sử dụng chất tương phản phổ biến đất gadolini (gd) với diethylenetriaminetrong hình ảnh y tế chuẩn đốn ung thư pentaacetic acid (DTPA) tái tổ hợp phức chất khối u lành tính, quét mạch máu, xác định bất thuận từ, ổn định mạnh, tương thích tốt động thường tim phát vỡ hàng rào máu não vật Các chelate gadolini tổng hợp cách 16 Số 66 - Tháng 03/2021 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN Số 66 - Tháng 03/2021 17 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN ủ Gd2O3 phối tử tương ứng Một huyền phù gồm 43,5 g Gd2O3 94,5 g DTPA 1,2L nước khuấy, đồng thời đun nóng đến 90oC đến 100oC, 48 Vật liệu không hịa tan sau lọc bỏ, dịch lọc làm bay khô Việc bổ sung N-metylglucamin thu muối tan nước chelate Gd Dung dịch 0,5 mol/L dimeglumineGd-DTPA có áp suất thẩm thấu 49,8 atm (1,94) osmol/kg độ nhớt 2,9 mPa.s đo 37oC Các ion gadolini tự phát (dưới 0,01%) cách sử dụng xylenol da cam làm chất thị Dung dịch nước gadolini clorua diatrizoate sử dụng làm dung dịch đối chiếu Phức gadolini có từ tính mạnh làm giảm hydroproton nồng độ thấp (dưới 0,01 mmol/L) Dược động học gadolini diethylenetriaminepentaacetic (Gd-DTPA) tiêm tĩnh mạch tương tự thuốc tương phản iốt tiếng sử dụng chụp cắt lớp chụp động mạch, tiết chủ yếu qua thận 90% 24 Liều gây chết trung bình (LD50) tiêm tĩnh mạch muối meglumine (C7H17NO5) Gd-DTPA 10 mmol/kg chuột cho thấy khơng có phân ly ion gadolini từ phối tử DTPA Sự kết hợp phức chất với phục hồi proton mạnh, ổn định, tiết nước tiểu nhanh dung lượng cao tạo điều kiện cho phát triển tiềm ứng dụng lâm sàng gadolini-DTPA chất tăng cường tương phản hình ảnh cộng hưởng từ Arsalan Ahmed [3] cộng tổng hợp xác định đặc tính hạt nano Chitosan - Polyacrylat chứa phức Gd-DTPA để chụp ảnh cộng hưởng từ Quá trình tổng hợp hạt nano chitosan - polyacrylat chứa phức Gd-DTPA (NP-PATPA) tổng hợp dựa phương pháp trùng hợp điều chế chitosan - polyacrylat, sau hấp phụ phức Gd- DTPA (Hình 2) Tính chất hạt NPPATPA hạt hình cầu với kích thước hạt khoảng 220nm NP-PATPA có đặc tính đảo ngược điện 18 Số 66 - Tháng 03/2021 tích dung dịch axit Các đặc tính từ tính in-vitro (thử nghiệm ống nghiệm) NPPATPA nghiên cứu để ước tính mức độ sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ Khi sử dụng NP-PATPA MRI có kết tốt độ tương phản nồng độ chất tương phản tăng lên gan não theo thời gian Do đó, NP-PATPA trì lưu thơng dài, tốc độ lưu thông cao tác nhân phù hợp để chụp cộng hưởng từ in-vivo (thử nghiệm thể sinh vật sống) Hình Tổng hợp hạt nano CS–PAA NPs chứa Gd-DTPA [2] Jeyarama S Ananta [4] nghiên cứu chất tương phản chứa hạt nano Gd để sử dụng làm tác nhân tăng thời gian lưu giữ hình ảnh T1 MRI Các chất tương phản hình ảnh cộng hưởng từ thiết kế cách sửa đổi đặc tính cấu trúc hóa lý chúng để cải thiện tính phục hồi tăng cường độ tương phản hình ảnh Ở đây, nhóm tác giả trình bày phương pháp chung để tăng tính phục hồi cách giam giữ chất tương phản từ vào bên cấu trúc nano các hạt silicon Tăng cường hiệu hiển thị cho ba Gd-CA khác nhau: Magnevist (MAG), phức hợp polyaminocarboxylate Gd3+ sử dụng lâm sàng hai tác nhân ưa béo dựa cấu trúc nano cacbon, gadofullerenes (GFs) gadonanotubes (GNTs) (Hình 3a–c) Các SiMP chế tạo vi mô cách sử dụng kết hợp quang khắc khắc điện hóa, cho phép kiểm sốt kích thước, hình dạng độ xốp hạt Hình dạng bán cầu, bán cầu hình đĩa, với đường kính hiệu dụng từ 600 nm đến vài micromet Đường kính lỗ điều chỉnh khoảng từ nm (lỗ nhỏ) đến 100 nm (lỗ lớn) Trong nghiên cứu này, THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN Gd-CA nạp vào bên lỗ nano hạt bán cầu (H-SiMP), với đường kính danh nghĩa 1,6 mm dày 0,6 mm, hạt discoidal (D-SiMP), có đường kính danh nghĩa 1,0 mm dày 0,4 mm (Hình 1d, e) Các lỗ rỗng có đường kính trung bình nằm khoảng từ 30 đến 40 nm hai loại SiMP, số lớn chút hạt discoidal so với hạt bán cầu trúc nano silicon, tốc độ hồi phục proton r1 tăng theo chiều dọc quan sát: Magnevist, r1 ≈ 14 mM-1.s-1 /Gd3+ (~8,15.10+7 mM-1 s-1 /cấu trúc) (Hình 3); gadofullerenes, r1 ≈ 200 mM-1.s-1 /Gd3+ (~7.10+9 mM-1 s-1 /cấu trúc); gadonanotubes, r1 ≈ 150 mM-1.s-1 /Gd3+ (~2.10+9 mM-1 s-1 /cấu trúc) Các giá trị lớn khoảng đến 50 lần so với phức chất đơn Gd (~4 mM-1.s-1 /Gd3+) Sự tăng cường độ tương phản quy cho giam giữ hình học tác nhân tương phản, ảnh Gd-CAs nạp cách cho SiMPs khô tiếp hưởng đến hành vi thuận từ ion Gd3+ Do xúc với dung dịch nước đậm đặc CAs, sau đó, việc giam giữ quy mô nano chất tương hút vào lỗ xốp hoạt động mao phản chứa gadolini đặt hướng nghiên cứu quản Hai quy trình nạp khác sử dụng để tăng cường độ tương phản chụp cộng nghiên cứu này, (i) bước (ii) nạp tuần hưởng từ tự, SiMP tiếp xúc nhiều lần với dung dịch đậm đặc Gd-CAs Để phân tích độ a-c: Biểu diễn C14H18GdN3O10 ( Gd-DTPA ổn định cấu trúc nano, việc giải phóng GNT Magnevist) (a), ống nano cacbon chứa loại từ SiMPs bão hịa đo 24 Lượng Gd chụp cộng hưởng từ (gadofullerenes ion Gd3+ giải phóng theo thời gian nằm GFs) (b) ống nano cacbon chứa Gd3+ (gadonagiới hạn phát phép đo phổ phát xạ quang notubes – GNTs) (c) học - plasma kết hợp cảm ứng (ICP-OES) Đối d, e: Quét vi sóng điện tử Gd đặt với tất chất tương phản giam giữ cấu Hình Các cấu trúc nano MRI Số 66 - Tháng 03/2021 19 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN cấu trúc xốp vi hạt silicon tiêm nội mạch hạt hình bán cầu (H-SiMP): đường kính, 1,6 mm; độ dày, 0,6 mm) (d) hình đĩa (D-SiMP): đường kính, 1,0 mm; độ dày, 0,4 mm) (e) f: Phim chụp cho thấy Magnevist, GF GNTs (trái sang phải) đặt cấu trúc xốp vi hạt silicon tiêm nội mạch (SiMPs) Sự giam giữ hình học chất tương phản hóa học chứa Gd giúp tăng cường độ tương phản tác nhân T1 cách thay đổi đóng góp bên bên ngồi hình cầu [4] Hình Phổ FT-IR hạt nano Gd-DTPA, chitosan Gd @ chitosan điều chế cách hòa tan 2,5% (w/v) chitosan dung dịch nước 23% Gd-DTPA tốc độ 30.000 vịng/phút phút (Hình A) Hình ảnh TEM hạt nano Gd- chitosan điều chế 23% Gd-DTPA (Hình B) Các hạt nano chitosan nạp Gd-DTPA điều chế theo phương pháp liên kết giọt nhũ tương Tokumitsu cộng phát triển Jie-Jun Cheng cộng áp dụng [7] có số thay đổi nhỏ: 2,5% (w/v) chitosan hòa tan dung dịch nước Gd-DTPA (thay đổi nồng độ GdDTPA từ - 23%) có chứa 1% (v/v) axit axetic mg dung dịch thêm vào 60 mL parafin lỏng chứa 5% (v/v) Span-85 khuấy mạnh máy khuấy có cánh khuấy máy đồng hóa tốc độ cao (T10, IKA, Staufen, Đức) 3-5 1500 - 30.000 vòng/phút để tạo thành nhũ tương nước dầu (w/o) Một nhũ tương w/o khác chứa –15% NaOH 3M điều chế theo quy trình tương tự Hai nhũ tương w/o trộn cách khuấy 3-9 phút 1500 - 30.000 vòng/ phút Hỗn dịch thu được ly tâm 3000 vòng phút 60 phút, rửa ba lần toluen, etanol 20 Số 66 - Tháng 03/2021 nước, sau làm đơng khơ Đo phổ hồng ngoại Fourier Transformation (FT-IR) ghi lại máy quang phổ FT-IR Nicolet (6700, Thermo Nicolet Corporation, Waltham, MA, USA) Kết mô tả Hình Hình (a) Cấu trúc chitosan [poly (β1-4-dglucosamine)] (b) Cấu trúc chitosan liên kết ngang [5] Chitosan polyamit thẳng (Hình 5), có số phân ly axit (pKa) khoảng từ 6,1 đến 6,3 tùy thuộc vào khối lượng phân tử, nồng độ mức độ ion hóa Các nhóm amin có sẵn cấu trúc phân tử phản ứng hóa học với axit tạo thành muối Chitosan không tan pH kiềm (pH > 25oC) trung tính (pH = 25oC); pH axit (pH < 25oC), nhóm amin bị proton hóa điều chuyển chitosan thành polyme đa hóa, thúc đẩy khả hịa tan Chitosan cấu trúc nano, với tính quan trọng tương thích sinh học có khả phân hủy sinh học, sử dụng chất dẫn thuốc tiềm [5] Để tạo cấu trúc nano chitosan gắn loại phức chất khác nhóm nghiên cứu sử dụng phương pháp nhỏ giọt (Hình 6) Chính hạt chitosan sở cho nghiên cứu gắn nhóm chức, chất tương phản hóa học Gadolini, oxit sắt từ,… để ứng dụng chụp THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN Hình Sơ đồ điều chế hạt chitosan phương pháp nhỏ giọt hình ảnh chụp hạt chitosan tạo kính hiển vi điện tử cộng hưởng từ Tại Việt Nam, việc chế tạo hạt nano nói chung hạt nano từ nói riêng Tác nhân tương phản (CA) đóng vai trị tập trung nghiên cứu theo hai phương diện: bật hình ảnh cộng hưởng từ y học Nghiên cứu nghiên cứu định hướng CA MRI chủ yếu sử dụng để cải thiện phát ứng dụng Các kết nghiên cứu sâu sắc bệnh cách tăng độ nhạy độ tin cậy công bố chủ yếu từ sở nghiên cứu mạnh chẩn đốn Nhóm nghiên cứu hợp chất nano như: Trường Đại học Quốc gia Hà Nội, Đại học ion Gd3+ ống nano carbon đơn vách siêu Bách khoa Hà Nội Viện Hàn lâm Khoa học ngắn (Hình 7); loại ống chứa Gd3+ nam công nghệ Việt Nam Gần ứng dụng châm phân tử siêu thuận từ tuyến tính với hiệu hạt nano từ ứng dụng y sinh, đặc biệt chụp cộng hưởng từ (MRI) lớn 40 đến chẩn đốn hình ảnh kỹ thuật cộng 90 lần so với chất tương phản chứa Gd3+ sử hưởng từ MRI thu hút quan tâm dụng lâm sang [6] nhà khoa học nước Nhóm nghiên cứu học viện khoa học công nghệ chế tạo chất lỏng từ trền oxit sắt siêu thuận từ định hướng ứng dụng chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) [8] Nghiên cứu chế tạo thành công chất lỏng từ hạt Fe3O4 phương pháp thủy nhiệt bọc polyme tự nhiên chitosan (CS) tối ưu hóa yếu tố ảnh hưởng đến tính chất từ Hình 7: (a) Mơ tả ống nano carbon Mẫu chất lỏng Fe3O4 – CS tạo thành có độ bền nạp ion Gd3+ ngậm nước (b) Hình ảnh HR- cao môi trường sinh lý [9,10] TEM ống chứa Gd3+ n hiển thị cụm (mũi tên) Gd3+ n hình thành ống xác nhận phép đo EDS (c) Hình KẾT LUẬN ảnh Cryo-TEM ống Gd3+ n từ dung dịch Công nghệ nano phát triển mạnh mẽ, chất hoạt động bề mặt SDBS 1% nghiên cứu chủ yếu xoay quanh nguyên tố quý Số 66 - Tháng 03/2021 21 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN (Ag), nguyên tố bán dẫn số kim loại thơng dụng (Fe) Trong phức Gadolini sử dụng làm chất tương phản hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), để tăng khả hiển thị cấu trúc thể bên Nghiên cứu tổng hợp hạt nano Chitosan-Polyacrylat chứa GdDTPA cho ảnh cộng hưởng từ có ý nghĩa thực tế Tuy nhiên để cạnh tranh với sản phẩm thương mại thị trường địi hỏi điều kiện vơ vùng khắt khe, nghiên cứu cần có thời gian hỗ trợ ban ngành Ngô Quang Huy, Lưu Xuân Đĩnh agents Chem Commun., 2005, 3915–3917 DOI: 10.1039/b504435a [7] Jie-Jun Cheng (2012) Gadolinium-chitosan nanoparticles as a novel contrast agent for potential use in clinical bowel-targeted MRI: a feasibility study in healthy rats Acta Radiol; 53(8):900-7 doi: 10.1258/ar.2012.110017 [8] Lê Thế Tâm (2019) Nghiên cứu chế tạo chất lỏng từ oxit sắt siêu thuận từ định hướng ứng dụng chụp ảnh cộng hưởng từ MRI Luận án tiến sỹ [9] Vu Thi Thu, An Ngoc Mai, Le The Tam, Trung tâm Công nghệ đất Hoang Van Trung, Phung Thi Thu, Bui Quang Tien, Nguyen Tran Thuat, Tran Dai Lam Fabrication of PDMS-Based microfluidic devices: Appliaction for synthesis of magnetic nanoparticles Journal of electronic materials (SCI), Q2, IF2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.579 Vol 45, Issue 5, 2016, pp 2576-2581 DOI [1] Peter Caravan (1999) Gadolinium(III) Che10.1007/s11664-016-4424-6 lates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications Chem Rev 99, 2293−2352 [10] Le The Tam, Nguyen Hoa Du, Le Trong Lu, Phan Thi Hong Tuyet, Nguyen Quoc Thang, [2] Hanns-Joachim Weinmann, (1984) CharacNguyen Thi Ngoc Linh, Nguyen Thi Hai Hoa, teristics of Gadolinium-DTPA Complex: A PoTran Dai Lam Magnetic Fe3O4 nanoparticle imtential NMR Contrast Agent AJR: 142 619-623 aging T2 contrast agent synthesized by optimized [3] Arsalan Ahmed (2015) Fabrication and Char- hydrothermal method Submited to Royal Society acterization of Gd-DTPA-Loaded Chitosan– of Chemistry Advances (SCI), 2019, Q1, IF2017 Poly(Acrylic Acid) Nanoparticles for Magnetic 2.936 (Under Review) Resonance Imaging, Macromol Biosci DOI: 10.1002/mabi.201500034 [4] Jeyarama S Ananta (2010) Geometrical confinement of gadolinium-based contrast agents in nanoporous particles enhances T1 contrast Nature nanotechnology Vol 5: 815-821 [5] Sunil A Agnihotri (2004) Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery Journal of Controlled Release 100: 5–28 doi:10.1016/j.jconrel.2004.08.010 [6] B Sitharaman (2005) Superparamagnetic gadonanotubes are high-performance MRI contrast 22 Số 66 - Tháng 03/2021 ... tương phản hình ảnh cộng hưởng từ Arsalan Ahmed [3] cộng tổng hợp xác định đặc tính hạt nano Chitosan - Polyacrylat chứa phức Gd-DTPA để chụp ảnh cộng hưởng từ Quá trình tổng hợp hạt nano chitosan... phù hợp để chụp cộng hưởng từ in-vivo (thử nghiệm thể sinh vật sống) Hình Tổng hợp hạt nano CS–PAA NPs chứa Gd-DTPA [2] Jeyarama S Ananta [4] nghiên cứu chất tương phản chứa hạt nano Gd để sử dụng. .. ảnh cộng hưởng từ y học Nghiên cứu nghiên cứu định hướng CA MRI chủ yếu sử dụng để cải thiện phát ứng dụng Các kết nghiên cứu sâu sắc bệnh cách tăng độ nhạy độ tin cậy công bố chủ yếu từ sở nghiên