Y học thực chứng về hiệu quả của Progesterone hỗ trợ hoàng thể - bước tiến mới trong hỗ trợ sinh sản

NGUYỄN THỊ NGỌC PHƯỢNG Giáo sư - Bác sĩ Chủ tịch Hội Nội tiết sinh sản Vô sinh Thành phố Hồ Chí Minh (HOSREM) Y học thực chứng hiệu Progesterone hỗ trợ hoàng thể - bước tiến hỗ trợ sinh sản BS Nguyễn Thị Ngọc Phượng 19/05/2017 Tỷ lệ muộn  Thế giới:  Gia tăng nhanh thập kỷ (trung bình từ – 12%)  Khó thụ thai chiếm ¼ cặp vợ chồng mong có  Viêt nam:  Tỷ lệ vô sinh cặp vợ chồng độ tuổi sinh đẻ 7,7% (700.000 đến triệu cặp vợ chồng bị vô sinh  Vô sinh nguyên phát 3.9%  Vô sinh thứ phát 3.8%  50% cặp vợ chồng vơ sinh có độ tuổi 30 Nghiên cứu toàn quốc Bệnh viện Phụ sản Trung ương Đại học Y Hà Nội Giai đoạn kích thích buồng trứng mà khơng có hỗ trợ hoàng thể yếu tố ảnh hưởng đế tỷ lệ có thai Thời điểm hỗ trợ hồng thể tốt  Còn thảo luận  Bắt đầu P4 ngày thứ (80%) sau chọc hút trứng cho tỷ lệ có thai cao ngày thứ (Edi.vaisbuch, et al.2013)  Sử dụng P4 trước chuyển phơi (ET) 4-5 ngày cho tỷ lệ có thai cao tốt ?  Thời gian sử dụng P4: 7-10 tuần sau chọc hút trứng (NICE guideline 2013) (Textbook of ART, 2nd Ed., 2004) CƠ CHẾ PROGESTSERONE TRONG HỖ TRỢ SINH SẢN Progesterone = Pro-ges-(s)ter-one Steroid hồi thai • Steroid 21 carbon • Nguồn gốc hồng thể Tác động qua gene Tác động không qua gene Tác động genomic: gene kích hoạt phức hormone PR-A, PR-B Co-activator • Qua màng – Chủ động – Khuếch tán • Tại nhân tế bào – Thụ thể PR-A, PR-B – Co-activator Tác động genomic chuẩn bị cho tiến trình làm tổ Nội mạc phân tiết xuất pinopodes • Kết tác động genomic điều hịa gene • Biểu gene sinh tổng hợp protein Phân tiết hóa nội mạc tử cung Mở cửa sổ làm tổ Tác động không qua gene Thụ thể màng không chuyên biệt • Tác động qua – Thụ thể màng mPR – Kênh ion – Thụ thể bào tương • Kích hoạt cascade – Đáp ứng đa dạng – Thay đổi theo • Loại quan đích • Kiểu mPR α hay β Tác dụng non-genomic ức chế hạ đồi làm ly giải hồng thể • Tác dụng kháng hạ đồi – Giảm tần số xung GnRH – Giảm LH tuyến yên – Ly giải sinh lý hoàng thể Tác động non-genomic tế bào T CD8+, qua Progesterone Induced Blocking Factor (PIBF) đến Th2 • Trên CD8+ T cell – Qua PIBF – Gây thiên lệch phía Th2 – Dung nạp mảnh bán dị ghép • Ức chế Natural Killer cell – Giảm biệt hóa tạo NKc – Hoạt động NKc bị ức chế Duy trì thai kỳ giai đoạn sau thai kỳ Tác động non-genomic đóng vai trị quan trọng • Cơ chế kép, non-genomic – Thư giãn tử cung – Ức chế Th1 Progesterone ảnh hưởng lên kết cục thông qua tác động genomic lẫn không genomic • Trên điều hịa gene – Mở đóng cửa sổ làm tổ thời điểm thích hợp • Trên dung nạp mảnh bán dị ghép – Kích thích PIBF, tạo thuận lợi cho đáp ứng qua Th2 • Trên xâm nhập nguyên bào nuôi – Thông qua PIBF, tạo thuận lợi cho đáp ứng qua Th2, giúp phản ứng giả tạo mạch xảy hồn tồn • Trên thai kỳ – Thơng qua PIBF, dự phịng sanh non dân số nguy cao sanh non IVF tiến trình tạo điều kiện nội tiết mơi trường “phi sinh lý” • Có nguồn gốc từ – Tăng số noãn nang trưởng thành tăng số hồng thể • Mất cân estrogen-progesterone – Chọc hút • Mất tế bào hạt – Nội tiết ngoại lai nhiều giai đoạn khác • Kích thích buồng trứng • Làm tổ • Thai kỳ • Gây biến đổi nghiêm trọng – Biểu gene Môi trường “phi sinh lý” gây bất thường biểu gene • Các gene điều hịa bất thường do: • Tương quan estrogen-progesterone bất thường – Thời gian phơi bày với nội tiết – Thời điểm phơi bày với nội tiết – Mức độ phơi bày với nội tiết Progesterone cần thiết Progesterone ? CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA Dydrogesterone Progesterone Micronized progesterone vs Retro-progesterone:Thay đổi cấu trúc không gian thêm nối đơi • Thay đổi cấu trúc khơng gian có thêm nối đơi vịng B • Thay đổi khả tạo phức hormone-receptor-co-activator CH3 CH3 CH3 CO CH3 CH3 CO CH3 H Dydrogesterone (retroprogesterone) O H Progesterone O 19 Nguồn gốc Dydrogesterone Diosgenin from Yams or Soy Progesterone Dydrogesterone: • có sinh khả dụng dạng uống • small steroid load • chất chuyển hóa progestogenic 29/05/2017 Progesterone uống • • • • • Chỉ có tác dụng sinh học dạng mịn Nồng độ huyết khơng ổn định Chuyển hóa nhanh first pass of large steroid load Quá tải chất chuyển hóa nonprogestogenic UV-irradiation Dydrogesterone 20 10 Các lĩnh vực ứng dụng progesterone Mỗi progesterone có lĩnh vực ưu riêng • Bổ sung progesterone pha hoàng thể sinh sản hỗ trợ – Trong bối cảnh it thay đổi điều hịa gene • Bổ sung progesterone pha hồng thể sinh sản hỗ trợ – Trong bối cảnh thay đổi mạnh điều hòa gene – Trong bối cảnh thay đổi mạnh chức hồng thể • Progesterone sẩy thai có ngun nhân suy hồng thể sẩy thai liên tiếp – Trong bối cảnh cân Th1-Th2 Các lựa chọn hỗ trợ sinh sản • • • • Dydrogesterone, viên uống: 10mg (1 viên x 2,3 lần/ngày)* PRG vi hạt dạng đặt âm đạo: Progendo (200mg) Utrogestant (100mg, 200mg) Cyclogest (200mg, 400mg, đặt trực tràng) PRG tiêm bắp: 25mg 17 Beta Estradiol ( Valiera), Estradiol Valerate (Progynova) • hCG: 1000UI, 1500UI, 2000UI, 5000UI • GnRHa: triptoreline 0,1mg (*) chưa có định IVF 13 Tỷ lệ có thai đường uống Dyprogesterone dạng đặt ÂĐ micronized progesterone Cochrane Review 2015 Dyprogesterone + Microproges – oral Micronized progesterone vaginal Tỷ lệ có thai đường dùng Phase I Treatment A: Oral Dyprogesterone + Micronized Progesterone (vaginal) Treatment B: Placebo + Micronized Progesterone (vaginal) P