THUỐC tác DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG máu

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN Q TRÌNH ĐƠNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN PGS.TS PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Mục tiêu học tập: Trình bày chế tác dụng áp dụng điều trị vitamin K Phân tích chế tác dụng, dược động học áp dụng điều trị dẫn xuất warfarin heparin So sánh hai thuốc Phân tích chế tác dụng áp dụng điều trị thuốc kháng tiểu cầu Trình bày chế tác dụng, đặc điểm tác dụng tác dụng không mong muốn nhóm thuốc tiêu fibrin I CƠ CHẾ CẦM MÁU VÀ HUYẾT KHỐI 1.1 Cơ chế cầm máu Cầm máu làm ngừng chảy máu tổn thương thành mạch Có giai đoạn liên quan đến cầm máu là: co mạch máu, hành lập nút tiểu cầu thành lập cục máu đông (huyết khối) - Sự co mạch máu: co mạch máu để giảm máu Sự co mạch nhờ thromboxan A2 nhiều chất khác phóng thích từ tiểu cầu - Sự thành lập nút tiểu cầu: thành mạch trơn láng khơng có tổn thương, đơng máu khơng xảy Bước 1: Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời Bước 2: Sau tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu hoạt hóa phóng thích chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2 Chất ức chế kết tập tiểu cầu: PGI2: phóng thích Bước 3: Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với thông qua recetor GPIIb/IIIa bề mặt tiểu cầu với fibrinogen Hình 1: Vai trị tiểu cầu thành lập huyết khối - Sự thành lập huyết khối: hay chế đông máu Đông máu trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức cục máu đông hay huyết khối Huyết khối mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương Bình thường, máu mơ có chất gây đông chất chống đông, chất gây đơng dạng tiền chất, khơng có hoạt tính Khi mạch máu bị tổn thương hoạt hóa yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đơng lại Q trình đơng máu xảy qua giai đoạn: - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1) - Giai đoạn tạo thành thrombin (2) - Giai đoạn tạo thành fibrin cục máu đông (3) Hình 2: Q trình đơng máu chế tác động chất chống đông máu * Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase Là trình phức tạp kéo dài thông qua hai chế nội sinh ngoại sinh tạo phức hợp prothrombinase * Cơ chế ngoại sinh: Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương Mơ vị trí tổn thương giải phóng yếu tố III phospholipid Yếu tố III, IV, VII phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid Ca +2 tạo thành phức hợp prothrombinase * Cơ chế nội sinh: Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương bề mặt khơng trơn láng mạch máu (ví dụ mảng xơ vữa) làm hoạt hóa yếu tố XII tiểu cầu làm giải phóng phospholipid.Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid Ca+2 hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X, V, phospholipid Ca+2 tạo nên phức hợp prothrombinase PT: prothrombin time thời gian thrombin để đo lường chức đông máu hệ ngoại sinh PT: 15-18 giây Nếu thời gian PT dài, chức hệ ngoại sinh suy giảm Đo PT: thời gian để xuất huyết khối thêm vào huyết tương bệnh nhân Ca+2 throboplastin (chính thời gian biến fibrinoren thành fibrin) PT cần theo dõi điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin aPTT (activated partial thromboplastin time): dùng để kiểm tra chức hệ nội sinh, cần theo dõi điều trị chông đông loại heparin Giai đoạn tạo thành thrombin: Prothrombinase tạo theo chế ngoại sinh nội sinh với Ca +2 xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin Giai đoạn tạo thành fibrin cục máu đơng: Dưới tác dụng thrombin, fibrinogen dạng hịa tan chuyển thành fibrin khơng hịa tan Các sợi fibrin nối lại với tác dụng yếu tố XIII hoạt hóa tạo mạng lưới fibrin bền vững giam giữ thành phần máu làm máu đơng Sự phân giải cục máu đơng: Nhờ q trình tiêu fibrin Đó q trình ngược với đơng máu.Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho tiêu fibrin máu thể khơng hoạt tính gọi plasminogen.Sau 3-6 ngày, thành mạch lành, huyết khối tan dần nhờ hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin Plasmin vừa tạo thành làm tan fibrin Các thuốc tác dụng lên trình đơng máu gồm nhóm sau: - Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, yếu tố đông máu - Nhóm 2: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu - Nhóm 3: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông tác động lên yếu tố đơng máu (thuốc chống đơng) - Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (Tiêu sợ huyết) II THUỐC LÀM ĐƠNG MÁU: VitaminK (K: Koagulation - đơng máu) * Vai trò sinh lý: + Vitamin K giúp cho gan tổng hợp yếu tố đông máu như: II, VII, IX, X Cơ chế: Bình thường, yếu tố II, VII, IX X dạng tiền chất Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym microsom gan xúc tác chuyển tiền chất thành chất có hoạt tính chuyển acid glutamic gần acid amin cuối tiền chất thành - carboxyglutamyl Hình 3: Cơ chế tác dụng vitamin K * Dấu hiệu thiếu hụt: Nhu cầu hàng ngày khoảng g/kg Khi thiếu hụt xuất bầm máu da, chảy máu đường tiêu hóa, miệng, đái máu, chảy máu sọ * Dược động học: Vitamin K tan dầu, hấp thu cần có mặt acid mật Loại tan dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, dạng tan nước hấp thuđi trực tiếp vào máu.Vitamin K1 hấp thu nhờ vận chuyển tích cực K2, K3 hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều gan bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải theo phân nước tiểu * Độc tính: Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, gặp thiếu máu tan máu chết vàng da tan máu trẻ 30 tháng tuổi dùng vitamin K3 Vitamin K3 cịn gây kích ứng da, đường hơ hấp, gây đái albumin, gây nơn gây tan máu người thiếu G6PD * Chỉ định liều dùng: Vitamin K uống tiêm bắp, da tiêm tĩnh mạch (dạng tan nước) với liều 100 - 200mg/ngày Phòng điều trị chảy máu thiếu vitamin K nguyên nhân khác nhau: - Dùng liều thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K - Trẻ sinh non - Thiếu hụt vitamin K người lớn như: mắc bệnh đường tiêu hóa Spue, thiếu mật, thiếu acid cholic… III THUỐC CHỐNG ĐƠNG MÁU 3.1 Thuốc chống đơng loại ức chế thrombin (IIa) 3.1.1 Loại ức chế gián tiếp thrombin (heparin)  Hóa học – nguồn gốc: Trong thể, heparin có mơ chứa tế bào mast (gan, phổi, thận, tim) Heparin có thị trường mucopolysaccharid sulfat hóa gồm đơn vị lập lại D-glucosamin, acid D-glucuronic acid Liduronic Heparin có tính acid cao mang điện tích âm nên ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa Các chế phẩm heparin bán thị trường chiết từ phổi bò niêm mạc ruột lợn Đó hỗn hợp polysacharid khơng đồng có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH) Trọng lượng phân tử lớn bị thải trừ khỏi máu nhanh Các UFH trải qua thủy phân hóa học, giải trùng hợp để có đoạn heparin chuyên biệt ngắn gọi heparin có phân tử lượng thấp (Low molecular weight heparin = LMWH) LMWH có trọng lượng phân tử từ 3000-30000 dalton trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 chứa độ 45 đơn vị saccharid Dẫn xuất LMW heparin thị trường có phân tử lượng từ 2000-9000 dalton cịn phân tử lượng trung bình 4000-5000 chứa độ 15 đơn vị saccharid Giống heparin, LMW heparin bất hoạt yếu tố Xa tác dụng thrombin hầu hết phân tử khơng đủ đơn vị saccharid để thành lập phức hợp gắn lúc thrombin antithrombin Do LMW heparin không kéo dài aPTT  Dược động học: Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm: IV, SC IV cho tác dụng chống đông nhanh SC cần để khởi phát tác dụng Tránh IM gây khơi tụ máu (hematoma), tốc độ hấp thu khơng tiên đốn được, chảy máu chỗ, kích ứng Chế độ liều thay đổi đáng kể bệnh nhân cần cá thể hóa liều dùng theo dõi nồng độ thuốc máu thường xuyên điều chỉnh liều dựa aPTT T1/2 huyết tương 30150phút Thối hóa chủ yếu hệ võng nội mơ đào thải qua thận Không gắn protein huyết tương, không qua thai không qua sữa mẹ  Cơ chế tác động: Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng antithrombin III yếu tố chống đông máu Antithrombin gắn với: II hh, IXhh Xhhthành phức hợp bền Phản ứng nhanh gấp 1000 lần có herarin Hình 4: Cơ chế tác dụng heparin  So sánh với UFH, LMWH có ưu điểm sau: + Không cần theo dõi nồng độ thuốc máu (trừ người suy thận, béo phì, có thai) có mối liên quan liều tác dụng chống đơng tiên lượng + Cải thiện sinh khả dụng đường tiêm da (90% so với 20%) + Tác dụng dược lực dài UFH (t1/2 dài 2-3 lần, so với giờ) + Tiêm da ngày lần thay phải tiêm truyền liên tục UFH + Ít tương tác với tiểu cầu ức chế yếu tố Xhh, khơng ức chế thrombin nên làm giảm tiểu cầu + LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt độc UFH (ít gây loãng xương giảm tiểu cầu UFH) Hình 5: So sánh chế tác dụng heparin LMWH Chỉ định: - Phòng huyết khối tĩnh mạch - Điều trị huyết khối trường hợp viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, mạch vành Trong bệnh tác dụng nhanh nên heparin dùng cần tác dụng tức Heparin dùng 1-2 tuần sau nhồi máu tim - Sử dụng mang thai heparin không qua thai -Chống đơng ngồi thể (in vitro)  Cách dùng: Nồng độ huyết tương heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng chuẩn độ protamin) 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti Xhh) thường ngăn chặn huyết khối phổi bệnh nhân xác định có huyết khối tĩnh mạch Nồng độ heparin kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây) Điều chỉnh nồng độ heparin theo aPTT suốt thời gian tiêm truyền liên tục Nếu tiêm ngắt quãng, đo aPTT sau tiêm giữ aPTT 22,5 giá trị bình thường • Phịng ngừa huyết khối tĩnh mạch: 5000 đơn vị 8-12 giờ, SC da bụng Để có tác dụng kháng đơng đầy đủ tức thì: IV bolus liều sau tiêm truyền liên tục, liều dùng dựa thể trọng điều chỉnh theo aPTT  Độc tính: Hệ số trị liệu thấp cần giám sát bệnh nhân cẩn thận cách theo dõi aPTT dụng UFH lựa chọn bệnh nhân Chảy máu độc tính (1-33% bệnh nhân) xảy đường tiểu, tiêu hóa, tuyến thượng thận Nếu ngừng thuốc không hết chảy máu dùng protamin sulfat mg protamin sulfat/100 đơn vị heparin tiêm truyền tĩnh mạch chậm protamin < 20 mg/phút < 50 mg/10 phút UFH làm giảm tiểu cầu tạm thời (Heparin induced thrombocytopenia = HIT) Vì cần theo dõi số lượng tiểu cầu thường xuyên Ngoài cịn có dị ứng chế phẩm chứa chondroitin sulfat, hoại tử da, rụng tóc, lỗng xương (dùng > tháng), gãy xương tự phát (khi dùng lâu dài), ý bệnh nhân chạy thận nhân tạo gặp ADR loãng xương HIT loại I tác dụng heparin chức tiểu cầu gây giảm tiểu cầu tạm thời lượng tiểu cầu > 100.000/mm3 hồi phục tiếp tục dùng thuốc HIT loại II: Là giảm tiểu cầu heparin, xuất 5-10 ngày sau tiêm heparin xảy tức thời trước dùng heparin Herapin + IgG (kháng thể) tạo phức hợp “Heparin - kháng thể” “Heparin - kháng thể” gắn với tiểu cầu, giảm tiểu cầu, số lượng tiểu cầu < 100.000 10 40% bệnh nhân sinh kháng thể chống phức hợp thrombin-lepivudin Phức hợp kháng nguyênkháng thể thải qua thận nên làm tăng tác dụng chống đông  Bivalirudin Chất ức chế trực tiếp thrombin dùng đường IV, t 1/2 ngắn nên khởi đầu chấm dứt tác động nhanh, thải qua thận 20%, phần lại chuyển hóa Bivalirudin ức chế hoạt hóa tiểu cầu FDA cơng nhận thc chống đơng tạo hình mạch vành qua da PCA (Percutaneous coronary angioplasty)  Argatropan Là chất ức chế thrombin phân tử nhỏ FDA công nhận trị giảm tiểu cầu heparin (HIT loại II) kỹ thuật tạo mạch vành bệnh nhân bị HIT loại II Argatropan thải qua gan, cần giảm liều có bệnh gan  Melagatran (tiêm), ximelagatran (uống) Ximelagatran tiền dược đường uống melagatran thử nghiệm tỏ có nhiều ưu điểm Có thể thay warfarin nhiều định: Dược động sinh khả dụng tiên đốn được, liều dùng cố định, khơng cần theo dõi tác dụng đơng máu thường xun, khơng chuyển hóa qua CYP450, khởi đầu chấm dứt tác dụng nhanh Khởi đầu tác dụng tức nên khơng cần dùng thời gian sử dụng thuốc chống đông khác Hiệu lực chống đông tương đương warfarin Rõ ràng thuốc có nhiều ưu điểm warfarin  Dabigatran: ức chế trực tiếp thrombin Chỉ định thay khớp gối khớp háng Viên 110 mg Liều dùng sau mổ 1-4 Các ngày sau uống ngày lần viên Thời gian điều trị 10 ngày với phẫu thuật thay khớp gối 28-3 ngày với phẫu thuật thay khớp háng Ưu điểm: dùng đường uống không chuyển hóa qua Cyt450 nên tương tác với thuốc dùng 12 , 3.2 Thuốc chống đông loại kháng vitamin K * Warfarin thuốc chống đông loại coumarin  Dược động học: Đó chất tổng hợp dẫn xuất 4-hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan lipid Sinh khả dụng đường uống dung dịch natri warfarin cao Có thể PO, IM, IV, trực tràng Hầu kết hợp hoàn toàn với protein huyết tương (99%) nên thuốc thay warfarin albumin huyết tương gây chảy máu Nồng độ thuốc huyết tương bào thai nồng độ huyết tương mẹ khơng tìm thấy sữa t 1/2 = 20 - 60 Thời gian tác động 2-5 ngày Vd thấp gắn mạnh vào albumin huyết tương Warfarin sử dụng dạng R(+) warfarin S(-) warfarin Đồng phân S mạnh đồng phân R từ 2,7 - 3,8 lần Hai dạng bị chuyển hóa khác hệ CYP450 Mất hoạt tính enzym CYP450, thải trừ qua mật theo phân ngồi Bệnh gan làm tăng tác dụng chống đơng Thuốc cảm ứng hay ức chế CYP2C9 gây tương tác lâm sàng có ý nghĩa với warfarin  Cơ chế tác động: Các yếu tố đông máu II, VII, IX X có hoạt tính đơng máu phần acid glutamic N tận protein carboxyl hóa hệ thống enzym microsom, hệ thống dùng vitamin K dạng khử dạng có hoạt tính đồng yếu tố Các thuốc chống đơng đường uống ức chế tái sinh dạng khử vitamin K tức ngăn vit K dạng epoxid (không hoạt tính) trở lại dạng có hoạt tính Bởi yếu tố đơng máu có t 1/2 = - 60 nên tác dụng chống đông thể yếu tố đơng máu có sẵn đào thải hết Vì tác động tở gan nên warfarin không tác động yếu tố đông máu in vitro Tác động warfarin bị đảo ngược vit K, đảo ngược chậm (2-3 ngày) phải tổng hợp yếu tố đơng máu Muốn đảo ngược tác dụng nên dùng huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu Theo dõi tác dụng warfarin PT 13 Hình 6: Cơ chế tác dụng thuốc chống đơng warfarin  Chỉ định: Phịng điều trị huyết khối cần tác dụng chống đông lâu dài Chống đông máu huyết khối tĩnh mạch dùng 2-6 tháng sau nhồi máu tim Khởi đầu tác động không nhanh heparin tiện lợi cho bệnh nhân điều trị ngoại trú lâu dài Vì khởi phát tác dụng chậm (cần 5-7 ngày để đạt nồng độ bền vững) nên thuốc sử dụng lúc với heparin Sau ngày dùng chung heparin, warfarin phát huy tác dụng ngưng heparin tiếp tục uống warfarin 3-6 tháng Khởi đầu warfarin với liều mg (người cao tuổi 2-2,5 mg) Liều trì thường 5-7 mg/ngày Đáp ứng với warfarin thay đổi lớn cá thể Với chế độ điều trị thơng thường liều dùng warfarin điều chỉnh cho INR = 2,5 (2-3) với chế độ điều trị tích cực thay van tim hay huyết khối tắc mạch tái phát dùng chế độ liều cho INR = (2,5-3,5) INR tỉ số PT bệnh nhân PT chứng Vì có khác biệt chất thử thromboplastin nên cần tính INR để tiêu chuẩn hóa PT phịng thí nghiệm khắp nơi giới PT chứng tính cách dùng thromboplastin (người) tiêu chuẩn WHO 14 • Chảy máu liều, khắc phục vit K liều lớn, huyết tương, huyết tương chứa yếu tố phụ thuộc vit K • Trên phụ nữ mang thai: Sẩy thai, chảy máu trẻ sơ sinh, thai chết tử cung, có khuyết tật xương bào thai nên khơng dùng trongthời kỳ mang thai • Tiêu chảy, hoại tử ruột non, mày đay, rụng tóc, viêm da • Ức chế protein C gây hoại tử da, huyết khối tĩnh mạch  Tương tác thuốc: Vì warfarin có hệ sổ trị liệu thấp nên tương tác thuốc quan trọng Tương tác dược động: Do cảm ứng enzym, ức chế enzym, giảm gắn protein huyết tương Tương tác dược lực: Do hiệp lực tăng (tổn thương hệ đông máu, giảm tổng hợp yếu tố đông máu, bệnh gan), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), đề kháng thuốc chống đông di truyền Tương tác thuốc nghiêm trọng tương tác làm tăng tác dụng chống đông gây chảy máu, nguy kiểm tương tác với pyrazolon, phenylbutazon sulfinpyrazon Các thuốc làm trầm trọng thêm giảm prothrombin huyết mà ức chế chức tiểu cầu gây loét dày Bảng 1: Các tương tác với warfarin Tăng tác dụng chống đông Giảm tác dụng chống đông Dược động học Dược lực học Dược động học Dược lực học Amiodaron Aspirin liều cao Barbiturat Cimetidin Cephalosporin TH3 Cholestiramin Vitamin K Metronidazol heparin Đề kháng di truyền Miconazol Bệnh gan Sulfinpyrazon Cường giáp Rifampin Lợi tiểu Suy giáp Co-trimoxazol Phenylbutazon 15 Chế phẩm:Warfarin natri viên nén 2-2,5-5-7,5-10 mg, PO Dạng tiêm lọ 50 mg Bảng 2: So sánh heparin warfarin Tính chất Heparin Warfarin Chất trùng hợp lớn, acid, Phân tử nhỏ, tan Cấu trúc hóa học mang điện âm lipid Uống, tiêm bắp, duwois Đường hấp thu Tiêm: da, tĩnh mạch da, tĩnh mạch, trực tràng Nơi tác dụng In vivo, in vitro In vivo Khởi đầu tác dụng Nhanh Chậm Hoạt hóa antithrombin, gắn Làm rối loạn tổng hợp yếu Cơ chế tác dụng vào IIa, Xa, IXa tố II, VII, IX, X Chất chống độc Protamin Vitamin K Mạn tính, vài tuần đến vài Áp dụng điều trị Cấp, ngắn ngày tháng Phụ nữ có thai Được sử dụng Khơng sử dụng Theo dõi điều trị aPTT PT (INR) 3.3 Thuốc chống đông loại ức chế yêú tố Xhh 3.3.1 Loại ức chế gián tiếp yếu tố Xhh: nhóm -rinux  Fondaparinux: Fondaparinux pentasaccharide tổng hợp, heparin trọng lượng phân tử thấp Tuy nhiên fondaparinux không gắn với yếu tố chống đông máu antithrombin III (ATIII) mà ức chế yếu tố X hoạt hóa Vì vậy, fondaparinux không ức chế thrombin Nên cấu trúc liên quan LMWH fondaparinux xếp vào nhóm thuốc chống đơng loại ức chế yếu tố X hoạt hóa Fondaparinux dùng đường tiêm da hàng ngày Chỉ định thuốc để phòng ngừa điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu thuyên tắc phổi So với heparin, fondaparinux gây giảm tiểu 16 cầu Thuốc bị giảm thải trừ bệnh nhân có chức thận suy giảm  Idaparinux idrabiotaparinux: Chỉ định thuốc để phòng ngừa điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bệnh nhân phẫu thuật 3.3.2 Loại ức chế trực tiếp yếu tố Xhh: nhóm –xaban  Rivaroxaban: thuốc chống đơng máu đường uống Cơ chế tác dụng ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa Tác dụng tối đa sau giờ, tác dụng kéo dài khoảng 8-12 Do ức chế yếu tố X hoạt hóa 24 sau dùng thuốc nên ngày uống lần Chỉ định để phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi người phẫu thuật thay khớp háng thay khớp gối Dự phòng đột quỵ bệnh nhân rung nhĩ  Apixaban: cấp phép Mỹ 2014, định - Để giảm nguy đột quỵ tắc mạch bệnh nhân rung tâm nhĩ - Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi bệnh nhân phẫu thuật thay khớp gối phẫu thuật thay khớp háng - Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tắc mạch phổi  Edoxaban: dùng đường uống, ngày lần Cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa Chỉ định để phịng ngừa đột quỵ tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu thuyên tắc phổi  Otamixaban: hiệu chống đông nên thuốc dừng nghiên cứu nghiên cứu lâm sàng pha bệnh nhân hội chứng mạch vành có sóng ST khơng chênh  Betrixaban: thuốc chống đông đường uống, chế tác dụng ức chế chọn lọc trực tiếp yếu tố X hoạt hóa Thuốc giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha để phòng ngừa tắc mạch sau phẫu thuật thay khớp gối phòng ngừa đột quỵ bệnh nhân rung nhĩ 17 IV.Thuốc kháng tiểu cầu Tiểu cầu đống vai trị trọng tâm để hình thành cục máu đơng đặc biệt cục máu đông động mạch, nên tiểu cầu quan trọng bệnh lý nghẽn mạch vành mạch não Sự kết tụ tiểu cầu làm thuận lợi thromboxan, adenosin, fibrin, serotonin bị ức chế prostacyclin, AMP vịng Hình 7: Cơ chế tác dụng thuốc kháng tiểu cầu 4.1 Thuốc kháng tiểu cầu tác động lên thromboxan A2: aspirin Aspirin làm thay đổi cân TXA2 (chất thúc đẩy kết tụ tiểu cầu) PGI2 (chất ức chế kết tụ tiểu cầu) Aspirin ức chế không hồi phục cyclooxygenase (COX) nên làm giảm tổng hợp thromboxan A 2ở tiểu cầu PGI2 nội mô mạch máu Tuy nhiên tế bào nội mơ mạch máu tổng hợp COX cịn tiểu cầu khơng thể nên ức chế tổng hợp TXA2 kéo dài đến tiểu cầu thành lập (7-10 ngày) Aspirin liều cao ức chế COX mạch máu nhiều tiểu cầu Vì aspirin liều thấp làm giảm tổng hợp TXA2 mà không ảnh hưởng tổng hợp PGI2 * Chỉ định: Phòng ngừa điều trị huyết khối mạch não mạch vành đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu tim, chống huyết khối phẫu thuật can thiệp mạch vành qua da tái tạo mạch vành, đặt cầu nối (stent) Liều khởi đầu công 162-325 mg aspirin không bao viên, nên nhai 18 viên thuốc để có tác dụng sớm tốt có dấu hiệu bị hội chứng mạch vành cấp- Liều trì 75-162 mg uống (khơng nhai) thời gian không xác định trừ không dung nạp (đường tiêu hóa dị ứng) thay clopidogrel Khoảng liều hàng ngày 75-325 mg aspirin hợp lý để phòng ngừa sau nhồi máu Liều aspirin cao thuốc kháng tiểu cầu khác không hiệu aspirin với khoảng liều Khoảng liều 75162 mg/ngày cho hiệu tối ưu hạn chế độc tính Nên dùng vịng sau nhồi máu tim đột quỵ để đạt hiệu lực cao 4.2 Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế ADP: clopidogrel, ticlopidin, ticagrelor, prasugrel cungrelor  Clopidogrel tác dụng phụ ticlopidin gây giảm bạch cầu Do liều dùng nên ưa thích ticlopidin Sau uống liều công 300 mg, 80% tiểu cầu bị ức chế, liều trì 75 mg/ngày ức chế tiểu cầu tối đa Thời gian ức chế tiểu cầu 7-10 ngày Clopidogrel dùng cho người dung nạp không dung nạp với aspirin Thời gian sử dụng clopidogrel tháng lý tường 12 tháng cho bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp khơng có đoạn ST chênh lên  Ticlopidin chống kết tụ tiểu cầu ức chế ADP tiểu cầu gắn vào receptor P2Y12 tiểu cầu ức chế hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa ADP gây kết tụ tiểu cầu mạnh Ticlodipin ngăn ngừa huyết khối mạch não, mạch vành, đặc biệt không dung nạp với aspirin Liều dùng 250 mg X 2/ngày Tác dụng phụ: Buồn nơn, khó tiểu, tiêu chảy (20%), xuất huyết nội (5%) giảm bạch cầu (1%) Ticlopidin dường khơng có lợi aspirin hiệu trị liệu, nhiều độc tính (đặc biệt giảm neutrophil) Khởi phát tác dụng chậm (3-7 ngày) đắt tiền nên aspirin thuốc ưa thích 4.3 Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế receptor GP Ilb/IIIa Phức hợp receptor GP IIb/IIIa receptor chủ yếu fibrinogen, vibronectin, fibronectin yếu tố Von Willebrand Hoạt hóa receptor 19 “con đường chung” cuối kết tụ tiểu cầu Có độ 50.000 receptor bề mặt tiểu cầu Nếu thiếu receptor gây rối loạn chảy máu gọi nhược tiểucầu Glauzmann - Abciximab kháng, thể đơn dòng (monoclonal antibody) tác dụng ngắn Abciximab ức chế kết tụ tiểu cầu ngăn fibrinogen gắn vào receptor glycoprotem IIb/IIIa tiểu cầu, kể receptor vibronectin Abciximab dùng trị hội chứng mạch vành cấp không đoạn ST chênh lên làm giảm tỉ lệ tử vong, giảm NMCT, phối hợp với thuốc làm tan huyết khối, phối hợp tái tạo mạch đặt stent Các chất ức chế receptor IIb/IIIa phối hợp với aspirin heparin Tóm lại chất ức chế receptor GPIIb/IIIa dànhcho hầu hết bệnh nhân cần thủ thuật can thiệp mạch vành qua da PCI cho bệnh nhân có nguy cao Eptifibatid trirofiban: Là chất tương tự fibrinogen, làm trung gian cho fibrinogen gắn vào receptor GP Ilb/IIIa cách chiếm giữ receptor không ức chế receptor vibronectin Cả chất dùng đường tiêm, đường uống khơng có hiệu lực làm giảm tiểu cầu Tác dụng phụ: gây chảy máu 4.4.Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế phosphodiesterase: dipyridamol, cilostazol - Dipyridamol chất làm giãn mạch vành, ức chế phosphodiesterase nên làm tăng nồng độ AMP vòng tiểu cầu Dipyridamol tăng cường tác dụng PGI chất kích thích adenylyl cyclase tiểu cầu Tuy nhiên dipyridamol tác dụng tiểu cầu in vivo: Dipyridamol phối hợp với warfarin để ngừa huyết khối cho bệnh nhân có van tim giả phối hợp với aspirin để ngừa đột quỵ Tác dụng phụ thường gặp nhức đầu - Cilostazol: Chất ức chế phosphodiesterase mới, gây giãn mạch ức chế kết tụ tiểu cầu trị chứng khập khễnh cách hồi 20 * Tóm tắt cách dùng chất kháng tiểu cầu • Hầu hết bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp khơng có đoạn ST chênh lên: aspirin + clopidogrel + Viên aspirin 162-325 mg, nhai viên thuốc + Nếu bệnh nhân có tiền sử chảy máu dày: thêm thuốc ức chế bơm proton • Nếu bệnh nhân lên lịch để có can thiệp ngoại khoa sớm bệnh nhân không dung nạp clopidogrel dùng chất ức chế receptor GPIIb/IIIa sớm tốt Bệnh nhân có nguy cao (troponin cao rõ rệt, ECG thay đổi, ) có can thiệp ngoại khoa: thêm chất ức chế receptor GPIIb/IIIa vào chế độ aspirin + clopidogrel Điều trị lâu dài Apirin 75-162 mg/ngày với thời gian không xác định cho tất bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp khơng có ST chênh lên Thuốc thay clopidogrel (75 mg/ngày) ticlopidỉn (250 mg X 2/ngày), clopidogrel ưa thích (vì tác dụng phụ) thời gian năm V Thuốc làm tan huyết khối (thuốc tiêu fibrin) Quá trình tiêu fibrin khởi đầu hoạt hóa plasminogen chất hoạt hóa nội mơ mạch máu phóng thích t-PA (tissue type plasminogen activator U-PA (urokinase type plasminogen activator) thành plasmin Plasmin protease, bình thường khơng có máu, xúc tác phản ứng phân hủy fibrin nên làm tan huyết khối Tuy nhiên t-PA hoạt hóa plasminogen huyết khối (làm tan huyết khối) hay hoạt hóa plasminogen huyết tương gây rối loạn hệ thống cầm máu biểu lộ xuất huyết Tuy nhiên, t-PA khơng tồn lâu huyết tương t1/2 ngắn hoạt tính PAP-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), t-PA có lực cao với plasminogen 21 huyết khối plasminogen huyết tương Ngoài plasmin huyết tương bị trung hòa kháng 2- 2-antiplasmin plasmin huyết khối antiplasmin Từ lý mà tiêu fibrin giới hạn với fibrin huyết khối Hoạt hóa hệ phân giải fibrin thuốc làm tan huyết khối làm rối loạn cân chế điều hịa nói tăng hoạt tính plasmin máu Sự hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin toàn thân thuốc tiêu fibrin tàn phá yếu tố đông máu nên gây chảy máu Vì thuốc độc, t-PA chất tương đối chọn lọc plasminogen huyết khối gây xuất huyết não nơi khác nghiêm trọng Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải huyết khối có sẵn động mạch tĩnh mạch để tái lập lại tưới máu cho mơ Hình 7: Cơ chế tác dụng thuốc làm tan cục máu đông 22 * Chỉ định: Chỉ định thuốc làm tan huyết khối trị nhồi máu tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên ức chế nhánh tốt nhất, không nên dùng nhồi máu tim khơng sóng Q Bất thuốc làm tan huyết khối làm giảm tử vong nhồi máu tim cấp nên dùng sớm để lâu khó phân giải cục máu Nếu dùng sớm cách thuốc phối hợp aspirin, β-blocker, ACEI làm giảm tỉ lệ tử vong thêm Các thuốc định với nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu Sự lựa chọn thuốc làm tan huyết khối dựa vào: • Tính chọn lọc fibrin: Chọn loại tác động chọn lọc plasminogen gắn fibrin huyết khối bệnh lý để tránh chảy máu, tPA, tenecteplase có tính chọn lọc cao nhất, streptokinase chọn lọc • Thời gian bán thải: Thời gian ngắn dễ tái nghẽn mạch nên phải dùng kèm heparin phải tiêm truyền lâu tPA có thời gian bán thải ngắn nhóm nên phải tiêm truyền thời gian dài cịn tenecteplase có t1/2 đủ dài để tiêm bolus liều • Thời gian bắt đầu sử dụng thuốc: Tiêm thuốc vòng < làm giảm tỉ lệ tử vong so với >4 kể từ có triệu chứng • Khởi phát tác dụng nhanh • Khơng tính kháng ngun: Để tránh dị ứng, streptokinase có tính kháng ngun mạnh cịn t-PA, tenecteplase khơng có tính kháng ngun • Giá tiền hợp lý * Độc tính: Chảy máu độc tính quan trọng nhất, xuất huyết não trầm trọng * Chống định - Phẫu thuật vòng 10 ngày: Sinh thiết quan, chấn thương nặng, hồi sức tim mạch - Chảy máu dày, ruột nặng vòng tháng 23 - Tiền sử tăng huyết áp - Chảy máu hay có rối loạn xuất huyết - Phẫu thuật động mạch - Viêm màng tim cấp  Streptokinase Là protein tổng hợp Streptococci tan máu nhóm B Streprokinase gắn với tiền chất hoạt hóa plaminogen để xúc tác phản ứng biến plasminogen thành plasmin Streptokinase protein lạ nên kích thích sinh kháng thể làm hoạt tính gây phản ứng dị ứng nặng lần điều trị sau cho bệnh nhân nhiễm streptococcus có sẵn kháng thể với thuốc Urokinase tPA protein người nên không gây dị ứng đắt tiền streptokinase Tác dụng phụ: Khả gây dị ứng cao với biểu sốt lạnh, ban đỏ, sốc phản vệ Đây tác dụng phụ thường gặp thuốc làm tiêu fibrin Vì thuốc sử dụng lần Nếu IV liều cao gây hạ huyết áp (2-15% bệnh nhân) Kháng thể kháng streptokinase tồn đến 7,5 năm  Urokinase Được chiết từ môi trường nuôi cấy tế bào thận người, có khả biến trực tiếp plasminogen thành plasmin Không chọn lọc fibrin nên hoạt hóa plasminogen gắn fibrin plasminogen huyết tương, không gây dị ứng hạ huyết áp đáng kể Chỉ dùng urokinase trị huyết khối phổi  Alteplase: tPA (Tissue plasminogen activator) Alteplase chất hoạt hóa plasminogen mô, sản xuất kỹ thuật tái tổ hợp ADN Đây thuốc có tác động chọn lọc cục máu đơng nên tránh tác dụng xuất huyết tồn thân tính chọn lọc khơng tuyệt đối tức plasminogen huyết tương bị hoạt hóa dùng tPA liều cao thời gian dài Do thời gian bán thải ngắn nên phải tiêm truyền tĩnh mạch chấm dứt xuất huyết ý muốn nhanh, tiện dùng 24 streptokinase tái nghẽn nhanh nên phải dùng kèm heparin hay thuốc kháng tiểu cầu Không gây dị ứng hạ huyết áp Sau IV, alteplase hiệu streptokinase để tái tưới máu mạch vành Hạn chế streptokinase t-PA khơng lưu thơng dịng máu hồn tồn (40-50% bệnh nhân), tái nghẽn (5-15%), có nguy chảy máu não, thuốc reteplase, tenecteplase khắc phục hạn chế  Reteplase Là sản phẩm tPA tái tổ hợp bỏ số acid amin, vùng peptid để gắn fibrin cần cho hoạt tính protease Sự thay đổi làm tăng tiềm lực tốc độ khởi đầu tác dụng Reteplase rẻ tiền tPA Vì thiếu vị trí gắn fibrin nên chọn lọc tPA Tác dụng tương tự tPA có ưu điểm tái tưới máu nhanh hồn tồn t1/2 dài nên IV mà không cần tiêm truyền liên tục tPA,  Tenecteplase Là loại tPA thay đổi gene, t1/2 dài hơn, chuyên biệt fibrin Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quà trị liệu tenecteplase tương đương alteplase Ưu điểm tenecteplase giảm chảy máu ngồi não, dễ sử dụng tiêm tĩnh mạch (IV bolus phút) t1/2 dài, liều trung bình 3050 mg dựa thể trạng 25 Bảng 3: So sánh số thuốc làm tan cục máu đông (tiêu fibrin) Đặc điểm SK UK tPA Thời gian bán thải 23 16 6-9 13-16 90-130 Chọn lọc fibrin + ++ ++++ ++++ +++++ Thời gian tiêm truyền 60ph 5-15ph Vài Bolus 2ph Bolus 5ph Tỉ lệ tái nghẽn (%) 15 10 20 - Phối hợp với heparin K K C C K ++++ ++++ ++++ + Biến chứng chảy máu ++++ Reteplase Tenecteplase Gây dị ứng C K K K K Giá tiền + +++ ++++ ++++ ++++ 26 ... fibrin Các thuốc tác dụng lên trình đơng máu gồm nhóm sau: - Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, yếu tố đông máu - Nhóm 2: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng... tác dụng nên dùng huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu Theo dõi tác dụng warfarin PT 13 Hình 6: Cơ chế tác dụng thuốc chống đơng warfarin  Chỉ định: Phịng điều trị huyết khối cần tác dụng. .. hệ đông máu, giảm tổng hợp yếu tố đông máu, bệnh gan), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), đề kháng thuốc chống đông di truyền Tương tác thuốc nghiêm trọng tương tác làm tăng tác dụng chống đông