(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu tính đa hình gen mã hóa thụ thể vitamin d trong một số thể bệnh lâm sàng do nhiễm vi rút viêm gan b

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN KHUYẾN NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MÃ HÓA THỤ THỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNG DO NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN KHUYẾN NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MÃ HĨA THỤ THỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNG DO NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B Chuyên ngành: Truyền nhiễm bệnh nhiệt đới Mã số: 972 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Lê Hữu Song PGS TS Đỗ Tuấn Anh HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình thực luận án này, nhận đƣợc giúp đỡ tận tình nhiều tập thể cá nhân Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Đảng ủy Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, Học viện Quân Y, Bệnh viện Quân Y 103, Bệnh viện Đa khoa Đức Giang, Bệnh viện Đa khoa huyện Mỹ Đức, Bộ môn truyền nhiễm – Viện Nghiên cứu khoa học y dƣợc lâm sàng 108, Bộ môn truyền nhiễm – Học viện Quân y cho phép, tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành luận án Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Lê Hữu Song PGS TS Đỗ Tuấn Anh, ngƣời Thầy tận tình hƣớng dẫn tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Bác sỹ, Điều dƣỡng viên Viện lâm sàng bệnh truyền nhiễm – Bệnh viện TƢQĐ 108; Khoa Truyền nhiễm bệnh viện Quân y 103; Khoa tiêu hóa - Bệnh viện TWQĐ 108 Bệnh viện Quân Y 103 cung cấp mẫu bệnh phẩm cho nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới bạn kỹ thuật viên Khoa sinh học phân tử Bệnh viện TWQĐ 108 hƣớng dẫn thực xét nghiệm sinh học phân tử Tôi xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cô hội đồng chấm luận án đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè ngƣời thân ủng hộ, động viên sống nhƣ suốt q trình hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng 04 năm 2021 Học viên Nguyễn Khuyến LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu với hƣớng dẫn khoa học tập thể nhóm nghiên cứu cán hƣớng dẫn Các số liệu, kết trình bày luận án trung thực đƣợc công bố phần báo khoa học Luận án chƣa đƣợc cơng bố Nếu có điều sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Tác giả luận án Nguyễn Khuyến MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B VÀ TIẾN TRIỂN LÂM SÀNG 1.1.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B giới Việt Nam 1.1.2 Quá trình tiến triển bệnh ngƣời nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính 1.2 TỔNG QUAN VỀ VITAMIN D 1.2.1 Bản chất hóa học chuyển hóa vitamin D 1.2.2 Vai trò vitamin D hệ miễn dịch thể 11 1.3 SỰ THIẾU HỤT VITAMIN D 13 1.3.1 Dịch tễ học tình trạng thiếu vitamin D 13 1.3.2 Thiếu hụt vitamin D bệnh nhân viêm gan B mạn tính 15 1.3.3 Mối liên quan thiếu hụt vitamin D xơ gan 16 1.3.4 Mối liên quan thiếu hụt vitamin D ung thƣ biểu mô tế bào gan 17 1.4 ĐA HÌNH GEN VDR VÀ BỆNH LÝ GAN DO NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B MẠN TÍNH 18 1.4.1 Các biến thể đa hình VDR 18 1.4.2 Tính đa hình gen VDR viêm gan mạn nhiễm vi rút viêm gan B 21 1.4.3 Đa hình gen VDR xơ hóa gan 23 1.4.4 Đa hình gen VDR ung thƣ gan 24 1.5 CÁC PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐIỂM ĐA HÌNH GEN 26 1.5.1 Định nghĩa đa hình đơn nucleotide 26 1.5.2 Phƣơng pháp điện di 27 1.5.3 Phƣơng pháp realtime PCR 31 1.5.4 Phƣơng pháp giải trình tự Sanger 31 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Đối tƣợng nghiên cứu 33 2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đốn nhóm bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính 33 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 36 2.1.5 Phân loại mức độ xơ gan ung thƣ gan 37 2.1.6 Mẫu bệnh phẩm nghiên cứu 38 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Thiết kế sơ đồ nghiên cứu 39 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 40 2.3 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 51 2.4 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 52 2.5 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 52 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 53 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 53 3.1.2 Đặc điểm phân bố tuổi nhóm nghiên cứu 53 3.1.3 Phân bố giới tính nhóm nghiên cứu 53 3.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân viêm gan B 54 3.2 PHÂN BỐ KIỂU GEN VÀ ALEN CỦA CÁC BIẾN THỂ VDR APAI, FOKI, TAQI VÀ BSMI Ở CÁC NHÓM NGHIÊN CỨU 54 3.2.1 Đa hình VDR ApaI 55 3.2.2 Đa hình VDR FokI 66 3.2.3 Đa hình VDR BsmI 68 3.2.4 Đa hình VDR TaqI 71 3.3 PHÂN BỐ HAPLOTYPE Ở CÁC NHÓM NGHIÊN CỨU 73 3.3.1 Phân bố haplotype (FokI/BsmI/ApaI/TaqI) nhóm nghiên cứu 73 3.3.2 Mối liên quan haplotype số cận lâm sàng 77 3.4 ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ VITAMIN D Ở CÁC NHÓM NGHIÊN CỨU 77 3.4.1 Thiếu hụt vitamin D nhóm khỏe mạnh nhóm bệnh nhân 77 3.4.2 Thiếu hụt vitamin D nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính, xơ gan ung thƣ biểu mô tế bào gan 78 3.4.3 Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen biến thể VDR 82 3.4.4 Mối liên quan biến thể VDR nồng độ vitamin D với thông số cận lâm sàng 84 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 86 4.1 ĐA HÌNH GEN VDR TRONG BỆNH LÝ VIÊM GẠN MẠN TÍNH DO VI RÚT VIÊM GAN B 88 4.1.1 Mối liên quan tính đa hình gen VDR nguy nhiễm vi rút viêm gan B biểu lâm sàng 88 4.1.2 Mối liên quan tính đa hình gen VDR mức độ nặng bệnh lý gan mạn tính 96 4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC HAPLOTYPE CỦA VDR VÀ VIÊM GAN B MẠN TÍNH 97 4.3 THIẾU HỤT VITAMIN D VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH Ở NGƢỜI NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B MẠN TÍNH 100 KẾT LUẬN 109 KIẾN NGHỊ 111 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 112 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Các từ viết tắt Tiếng Anh AFP Alpha-fetoprotein ALT Alanin Amino Transferase ARMS Amplification refractory mutation system AST Aspartate Amino Transferase BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CI Confidence Interval DNA Deoxyribonucleic acid dNTP Deoxynucelside triphosphate ECOG Eastern Cooperative Oncology Tiếng Việt Hệ thống khuyếch đại đột biến Khoảng tin cậy Group HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B HIV/AIDS Human Immunodeficiency virus/Acquired Hội chứng nhiễm vi rút làm suy giảm miễn dịch ngƣời Immuno Deficiency syndrome IFN Interferon IL Interleukin NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Bệnh gan nhiêm mỡ không rƣợu NASH Non-Alcoholic SteatoHepatitis Viêm gan nhiễm mỡ không rƣợu Ngƣời khỏe mạnh NKM OR Odd Ratio Tỷ suất chênh Các từ viết tắt Tiếng Anh PCR Polymerase chain reaction RFLP Restriction Fregment Length Polymorphism RNA Ribonucleic Acid TDF Tenofovir Disoproxil Fumarate TLR2 Toll Like Receptor TLR4 Toll Like Receptor UVB Ultraviolet B Xác định đa hình chiều dài đoạn enzyme cắt giới hạn Tia cực tím B Ung thƣ biểu mơ tế bào gan UTBMTBG VDR Tiếng Việt Vitamin D Receptor Thụ thể vitamin D VRVGB Vi rút viêm gan B VGBMT Viêm gan B mạn tính VRVGC Vi rút viêm gan C VGCMT Viêm gan C mạn tính WHO XG World Health Organization Tổ chức Y tế giới Xơ gan 17 WHO, Global hepatitis report, 2017 2017 18 Merrill R.M and Hunter B.D (2011) Seroprevalence of markers for hepatitis B viral infection Int J Infect Dis 15(2): e78-121 19 Razavi-Shearer D., Gamkrelidze I., Nguyen M.H., et al (2018) Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study The Lancet Gastroenterology & Hepatology 3(6): 383-403 20 Trịnh Thị N., Tình trạng nhiễm vi rut viêm gan A, B, C, D, E bệnh nhân viêm gan vi rut số tỉnh phía Bắc Việt Nam 2001 21 Nguyen V.T., Law M.G., and Dore G.J (2008) An enormous hepatitis B virus-related liver disease burden projected in Vietnam by 2025 Liver Int 28(4): 525-531 22 Liu J and Fan D (2007) Hepatitis B in China Lancet 369(9573): 1582-1583 23 El-Serag H.B (2011) Hepatocellular carcinoma N Engl J Med 365(12): 1118-1127 24 Lozano R., Naghavi M., Foreman K., et al (2012) Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 Lancet 380(9859): 2095-2128 25 Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A., et al (2006) The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide J Hepatol 45(4): 529538 26 Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al (2018) Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clin 68(6): 394-424 27 Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., et al (2016) Crucial Role of Vitamin D in the Musculoskeletal System Nutrients 8(6) 28 Holick M.F (2007) Vitamin D deficiency N Engl J Med 357(3): 266-281 29 Keane J.T., Elangovan H., Stokes R.A., et al (2018) Vitamin D and the Liver-Correlation or Cause? Nutrients 10(4) 30 Sita-Lumsden A., Lapthorn G., Swaminathan R., et al (2007) Reactivation of tuberculosis and vitamin D deficiency: the contribution of diet and exposure to sunlight Thorax 62(11): 1003-1007 31 Aranow C (2011) Vitamin D and the immune system J Investig Med 59(6): 881-886 32 Deluca HF C.M (2001) Vitamin D: its role and uses in immunology FASEB J 15(14): 2579-2585 33 Baeke F., Takiishi T., Korf H., et al (2010) Vitamin D: modulator of the immune system Curr Opin Pharmacol 10(4): 482-496 34 Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L., et al (2006) Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer N Engl J Med 354(7): 684-696 35 Targher G., Bertolini L., Scala L., et al (2007) Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease Nutr Metab Cardiovasc Dis 17(7): 517-524 36 Ding N., Yu R.T., Subramaniam N., et al (2013) A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response Cell 153(3): 601-613 37 Abramovitch S., Dahan-Bachar L., Sharvit E., et al (2011) Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in rats Gut 60(12): 1728-1737 38 Lamprecht S.A and Lipkin M (2001) Cellular mechanisms of calcium and vitamin D in the inhibition of colorectal carcinogenesis Ann N Y Acad Sci 952: 73-87 39 Lange C.M., Miki D., Ochi H., et al (2013) Genetic analyses reveal a role for vitamin D insufficiency in HCV-associated hepatocellular carcinoma development PLoS One 8(5): e64053 40 Fingas C.D., Altinbas A., Schlattjan M., et al (2013) Expression of apoptosis- and vitamin D pathway-related genes in hepatocellular carcinoma Digestion 87(3): 176-181 41 Fedirko V., Duarte-Salles T., Bamia C., et al (2014) Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations: a nested case-control study Hepatology 60(4): 1222-1230 42 Chiang K.C., Yeh C.N., Chen M.F., et al (2011) Hepatocellular carcinoma and vitamin D: a review J Gastroenterol Hepatol 26(11): 1597-1603 43 Pourgholami M.H., Akhter J., Lu Y., et al (2000) In vitro and in vivo inhibition of liver cancer cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 Cancer Lett 151(1): 97-102 44 Holick M.F., Siris E.S., Binkley N., et al (2005) Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy J Clin Endocrinol Metab 90(6): 3215-3224 45 Thomas M.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I., et al (1998) Hypovitaminosis D in medical inpatients N Engl J Med 338(12): 777783 46 Lips P., Duong T., Oleksik A., et al (2001) A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial J Clin Endocrinol Metab 86(3): 1212-1221 47 Hossein-nezhad A and Holick M.F (2013) Vitamin D for health: a global perspective Mayo Clin Proc 88(7): 720-755 48 Choi H.S., Oh H.J., Choi H., et al (2011) Vitamin D insufficiency in Korea a greater threat to younger generation: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) 2008 J Clin Endocrinol Metab 96(3): 643-651 49 Hoan N.X., Khuyen N., Binh M.T., et al (2016) Association of vitamin D deficiency with hepatitis B virus - related liver diseases BMC Infect Dis 16(1): 507-512 50 Lu L., Yu Z., Pan A., et al (2009) Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and metabolic syndrome among middle-aged and elderly Chinese individuals Diabetes Care 32(7): 1278-1283 51 Nimitphong H and Holick M.F (2013) Vitamin D status and sun exposure in southeast Asia Dermatoendocrinol 5(1): 34-37 52 Nguyen H.T., von S.B., Nguyen T.V., et al (2012) Vitamin D deficiency in northern Vietnam: prevalence, risk factors and associations with bone mineral density Bone 51(6): 1029-1034 53 Prentice A., Schoenmakers I., Jones K.S., et al (2009) Vitamin D Deficiency and Its Health Consequences in Africa Clin Rev Bone Miner Metab 7: 94-106 54 Cusick S.E., Opoka R.O., Lund T.C., et al (2014) Vitamin D insufficiency is common in Ugandan children and is associated with severe malaria PLoS One 9(12): e113185 55 Kibirige D., Mutebi E., Ssekitoleko R., et al (2013) Vitamin D deficiency among adult patients with tuberculosis: a cross sectional study from a national referral hospital in Uganda BMC Res Notes 6: 293 56 Mehta S., Giovannucci E., Mugusi F.M., et al (2010) Vitamin D status of HIV-infected women and its association with HIV disease progression, anemia, and mortality PLoS One 5(1): e8770 57 Gutierrez O.M., Farwell W.R., Kermah D., et al (2011) Racial differences in the relationship between vitamin D, bone mineral density, and parathyroid hormone in the National Health and Nutrition Examination Survey Osteoporos Int 22(6): 1745-1753 58 Arteh J., Narra S., and Nair S (2010) Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease Dig Dis Sci 55(9): 2624-2628 59 Wong G.L., Chan H.L., Chan H.Y., et al (2015) Adverse effects of vitamin D deficiency on outcomes of patients with chronic hepatitis B Clin Gastroenterol Hepatol 13(4): 783-790 60 Cholongitas E., Theocharidou E., Goulis J., et al (2012) Review article: the extra-skeletal effects of vitamin D in chronic hepatitis C infection Aliment Pharmacol Ther 35(6): 634-646 61 Konstantakis C., Tselekouni P., Kalafateli M., et al (2016) Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis Ann Gastroenterol 29(3): 297-306 62 Villar L.M., Del Campo J.A., Ranchal I., et al (2013) Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis World J Gastroenterol 19(35): 5917-5924 63 Garcia-Alvarez M., Pineda-Tenor D., Jimenez-Sousa M.A., et al (2014) Relationship of vitamin D status with advanced liver fibrosis and response to hepatitis C virus therapy: a meta-analysis Hepatology 60(5): 1541-1550 64 Farnik H., Bojunga J., Berger A., et al (2013) Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infected patients Hepatology 58(4): 12701276 65 Chen E.Q., Bai L., Zhou T.Y., et al (2015) Sustained suppression of viral replication in improving vitamin D serum concentrations in patients with chronic hepatitis B Sci Rep 5: 15441 66 Mohamadkhani A., Bastani F., Khorrami S., et al (2015) Negative Association of Plasma Levels of Vitamin D and miR-378 With Viral Load in Patients With Chronic Hepatitis B Infection Hepat Mon 15(6): e28315 67 Fisher L and Fisher A (2007) Vitamin D and parathyroid hormone in outpatients with noncholestatic chronic liver disease Clin Gastroenterol Hepatol 5(4): 513-520 68 Yu R., Tan D., Ning Q., et al (2017) Association of baseline vitamin D level with genetic determinants and virologic response in patients with chronic hepatitis B Hepatol Res 69 Berzsenyi M.D., Roberts S.K., Preiss S., et al (2011) Hepatic TLR2 & TLR4 expression correlates with hepatic inflammation and TNF-alpha in HCV & HCV/HIV infection J Viral Hepat 18(12): 852-860 70 Kuo Y.T., Kuo C.H., Lam K.P., et al (2010) Effects of vitamin D3 on expression of tumor necrosis factor-alpha and chemokines by monocytes J Food Sci 75(6): H200-204 71 Sadeghi K., Wessner B., Laggner U., et al (2006) Vitamin D3 downregulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns Eur J Immunol 36(2): 361370 72 Do J.E., Kwon S.Y., Park S., et al (2008) Effects of vitamin D on expression of Toll-like receptors of monocytes from patients with Behcet's disease Rheumatology (Oxford) 47(6): 840-848 73 Garland C.F., Garland F.C., Gorham E.D., et al (2006) The role of vitamin D in cancer prevention Am J Public Health 96(2): 252-261 74 Bertino J.R (2016) Landmark Study: The Relation of Solar Radiation to Cancer Mortality in North America Cancer Res 76(2): 185 75 Davis C.D and Milner J.A (2011) Vitamin D and colon cancer Expert Rev Gastroenterol Hepatol 5(1): 67-81 76 Lefkowitz E.S and Garland C.F (1994) Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality rates in US women Int J Epidemiol 23(6): 1133-1136 77 Moan J., Dahlback A., Lagunova Z., et al (2009) Solar radiation, vitamin D and cancer incidence and mortality in Norway Anticancer Res 29(9): 3501-3509 78 Schwartz G.G (2005) Vitamin D and the epidemiology of prostate cancer Semin Dial 18(4): 276-289 79 Fedirko V., Duarte-Salles T., Bamia C., et al (2014) Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations: a nested case-control study Hepatology 60(4): 1222-1230 80 Finkelmeier F., Kronenberger B., Koberle V., et al (2014) Severe 25hydroxyvitamin D deficiency identifies a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma - a prospective cohort study Aliment Pharmacol Ther 39(10): 1204-1212 81 Gross C., Krishnan A.V., Malloy P.J., et al (1998) The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants J Bone Miner Res 13(11): 1691-1699 82 Arai H., Miyamoto K., Taketani Y., et al (1997) A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women J Bone Miner Res 12(6): 915-921 83 He Q., Huang Y., Zhang L., et al (2018) Association between vitamin D receptor polymorphisms and hepatitis B virus infection susceptibility: A meta-analysis study Gene 645: 105-112 84 Ding N., Yu R.T., Subramaniam N., et al (2013) A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response Cell 153(3): 601-613 85 Triantos C., Aggeletopoulou I., Kalafateli M., et al (2018) Prognostic significance of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms in liver cirrhosis Sci Rep 8(1): 14065 86 Baur K., Mertens J.C., Schmitt J., et al (2012) Combined effect of 25OH vitamin D plasma levels and genetic vitamin D receptor (NR 1I1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients Liver Int 32(4): 635-643 87 Zeng Z (2014) Human genes involved in hepatitis B virus infection World J Gastroenterol 20(24): 7696-7706 88 Rai V., Abdo J., Agrawal S., et al (2017) Vitamin D Receptor Polymorphism and Cancer: An Update Anticancer Res 37(8): 39914003 89 Peng Q., Yang S., Lao X., et al (2014) Association of single nucleotide polymorphisms in VDR and DBP genes with HBV-related hepatocellular carcinoma risk in a Chinese population PLoS One 9(12): e116026 90 Wolf C., Rentsch J., and Hubner P (1999) PCR-RFLP analysis of mitochondrial DNA: a reliable method for species identification J Agric Food Chem 47(4): 1350-1355 91 Newton C.R., Graham A., Heptinstall L.E., et al (1989) Analysis of any point mutation in DNA The amplification refractory mutation system (ARMS) Nucleic Acids Res 17(7): 2503-2516 92 Peng B.Y., Wang Q., Luo Y.H., et al (2018) A novel and quick PCRbased method to genotype mice with a leptin receptor mutation (db/db mice) Acta Pharmacol Sin 39(1): 117-123 93 Wang J., Venegas V., Li F., et al (2011) Analysis of mitochondrial DNA point mutation heteroplasmy by ARMS quantitative PCR Curr Protoc Hum Genet Chapter 19: Unit 19 16 94 De la Vega F.M., Lazaruk K.D., Rhodes M.D., et al (2005) Assessment of two flexible and compatible SNP genotyping platforms: TaqMan SNP Genotyping Assays and the SNPlex Genotyping System Mutat Res 573(1-2): 111-135 95 Sanger F., Nicklen S., and Coulson A.R (1977) DNA sequencing with chain-terminating inhibitors Proc Natl Acad Sci U S A 74(12): 54635467 96 Bộ Y Tế (2012) Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị ung thƣ biểu mô tế bào gan Quyết định số 5250/QĐ-BYT 97 Bộ Y Tế (2014) Quyết định việc hướng dân chẩn đoán, điều trị viêm gan virus B số 5448/QĐ BYT, 2-3 2014 98 European Association for the Study of the Liver Electronic address e.e.e and European Association for the Study of the L (2017) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J Hepatol 99 Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., et al (2005) Systematic review: The model for end-stage liver disease should it replace Child-Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther 22(11-12): 1079-1089 100 Llovet J.M., Bru C., and Bruix J (1999) Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification Semin Liver Dis 19(3): 329-338 101 Zhang Z., Wang C., Liu Z., et al (2019) Host Genetic Determinants of Hepatitis B Virus Infection Front Genet 10: 696 102 Polaris Observatory C (2018) Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study Lancet Gastroenterol Hepatol 3(6): 383-403 103 Matsuura K., Isogawa M., and Tanaka Y (2016) Host genetic variants influencing the clinical course of hepatitis B virus infection J Med Virol 88(3): 371-379 104 Yano Y., Seo Y., Azuma T., et al (2013) Hepatitis B virus and host factors Hepatobiliary Surg Nutr 2(2): 121-123 105 Hoan N.X., Van Tong H., Giang D.P., et al (2017) SOCS3 genetic variants and promoter hypermethylation in patients with chronic hepatitis B Oncotarget 8(10): 17127-17139 106 Hu Z., Liu Y., Zhai X., et al (2013) New loci associated with chronic hepatitis B virus infection in Han Chinese Nat.Genet 45(12): 14991503 107 Hoan N.X., Van Tong H., Giang D.P., et al (2016) Interferonstimulated gene 15 in hepatitis B-related liver diseases Oncotarget 7(42): 67777-67787 108 Wang L., Zou Z.Q., and Wang K (2016) Clinical Relevance of HLA Gene Variants in HBV Infection J Immunol Res 2016: 9069375 109 Zhu Q., Li N., Han Q., et al (2012) Single-nucleotide polymorphism at CYP27B1-1260, but not VDR Taq I, is possibly associated with persistent hepatitis B virus infection Genet Test Mol Biomarkers 16(9): 1115-1121 110 Crofts L.A., Hancock M.S., Morrison N.A., et al (1998) Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N-terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts Proc Natl Acad Sci U S A 95(18): 10529-10534 111 Suneetha P.V., Sarin S.K., Goyal A., et al (2006) Association between vitamin D receptor, CCR5, TNF-alpha and TNF-beta gene polymorphisms and HBV infection and severity of liver disease J Hepatol 44(5): 856-863 112 Mohammed A.M., Hany S., Tarek S., et al (2017) Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms as a Predictive Risk Factor for Hepatocellular Carcinoma Development and Severity in Chronic Hepatitis B International Journal of Cancer Research 13(1): 26-35 113 Hung C.H., Chiu Y.C., Hu T.H., et al (2014) Significance of vitamin d receptor gene polymorphisms for risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C Transl Oncol 7(4): 503-507 114 Wu M., Yue M., Huang P., et al (2016) Vitamin D level and vitamin D receptor genetic variations contribute to HCV infection susceptibility and chronicity in a Chinese population Infect Genet Evol 41: 146-152 115 Li J.H., Li H.Q., Li Z., et al (2006) Association of Taq I T/C and Fok I C/T polymorphisms of vitamin D receptor gene with outcome of hepatitis B virus infection Zhonghua Yi Xue Za Zhi 86(28): 19521956 116 Li J.H., Chen D.M., Li Z., et al (2006) Study on association between vitamin D receptor gene polymorphisms and the outcomes of HBV infection Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 23(4): 402-405 117 Whitfield G.K., Remus L.S., Jurutka P.W., et al (2001) Functionally relevant polymorphisms in the human nuclear vitamin D receptor gene Mol Cell Endocrinol 177(1-2): 145-159 118 Falleti E., Bitetto D., Fabris C., et al (2010) Vitamin D receptor gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis World J Gastroenterol 16(24): 3016-3024 119 Serrano D., Gnagnarella P., Raimondi S., et al (2016) Meta-analysis on vitamin D receptor and cancer risk: focus on the role of TaqI, ApaI, and Cdx2 polymorphisms Eur J Cancer Prev 25(1): 85-96 120 Sheng S., Chen Y., and Shen Z (2017) Correlation between polymorphism of vitamin D receptor TaqI and susceptibility to colorectal cancer: A meta-analysis Medicine (Baltimore) 96(26): e7242 121 Huang Y.W., Liao Y.T., Chen W., et al (2010) Vitamin D receptor gene polymorphisms and distinct clinical phenotypes of hepatitis B carriers in Taiwan Genes Immun 11(1): 87-93 122 Qin H and Chen H (2009) Study on association between vitamin D receptor gene polymorphisms and the chronic hepatitis B Journal of Clinical Hepatology 123 Li J., Dong, P.H., Jin, Y.H, Lu, M.Q, Pan, F.F., Wang, B.S, Chen, Y.P (2006) The relationship between vitamin D receptor gene polymorphism and liver fibrosis Zhejiang Med J 28: 426–434 124 Barooah P., Saikia S., Bharadwaj R., et al (2019) Role of VDR, GC, and CYP2R1 Polymorphisms in the Development of Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis C Virus-Infected Patients Genet Test Mol Biomarkers 23(5): 325-331 125 Baur K., Mertens J.C., Schmitt J., et al (2012) The vitamin D receptor gene bAt (CCA) haplotype impairs the response to pegylatedinterferon/ribavirin-based therapy in chronic hepatitis C patients Antivir Ther 17(3): 541-547 126 Thanapirom K., Suksawatamnuay S., Sukeepaisarnjaroen W., et al (2019) Genetic associations of vitamin D receptor polymorphisms with advanced liver fibrosis and response to pegylated interferon-based therapy in chronic hepatitis C PeerJ 7: e7666 127 Mostafa-Hedeab G., Sabry D., Abdelaziz G.M., et al (2018) Influence of Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms on Response to Pegylated Interferon in Chronic Hepatitis B Egyptian Patients Rep Biochem Mol Biol 6(2): 186-196 128 Mohammed Amin Mohammed, Omar N.M., Soad Amin Mohammed, et al (2017) The Significance of Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms for Susceptibility to Hepatocellular Carcinoma in Subjects Infected with Hepatitis C Virus Gastroenterology & Hepatology 7(4) 129 Amina H Hassab, Ahmed H Deif, Dalia A Elneely, et al (2019) Protective association of VDR gene polymorphisms and haplotypes with multiple sclerosis patients in Egyptian population Egyptian Journal of Medical Human Genetics 130 Rosen C.J (2011) Clinical practice Vitamin D insufficiency N Engl J Med 364(3): 248-254 131 van den Berg K.S., Marijnissen R.M., van den Brink R.H., et al (2016) Vitamin D deficiency, depression course and mortality: Longitudinal results from the Netherlands Study on Depression in Older persons (NESDO) J Psychosom Res 83: 50-56 132 Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y., et al (2000) Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B Gastroenterology 118(3): 554-559 133 Tong S and Revill P (2016) Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability J Hepatol 64(1 Suppl): S4-S16 134 Zhang Z.H., Wu C.C., Chen X.W., et al (2016) Genetic variation of hepatitis B virus and its significance for pathogenesis World J Gastroenterol 22(1): 126-144 135 Zhu H., Liu X., Ding Y., et al (2016) Relationships between low serum vitamin D levels and HBV "a" determinant mutations in chronic hepatitis B patients J Infect Dev Ctries 10(9): 1025-1030 136 Barchetta I., Angelico F., Del Ben M., et al (2011) Strong association between non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and low 25(OH) vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes BMC Med 9: 85 137 Targher G., Bertolini L., Scala L., et al (2007) Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease Nutr Metab Cardiovasc Dis 17(7): 517-524 138 El-Maouche D., Mehta S.H., Sutcliffe C.G., et al (2013) Vitamin D deficiency and its relation to bone mineral density and liver fibrosis in HIV-HCV coinfection Antivir Ther 18(2): 237-242 139 Stokes C.S., Krawczyk M., Reichel C., et al (2014) Vitamin D deficiency is associated with mortality in patients with advanced liver cirrhosis Eur J Clin Invest 44(2): 176-183 140 Lim L.Y and Chalasani N (2012) Vitamin d deficiency in patients with chronic liver disease and cirrhosis Curr Gastroenterol Rep 14(1): 67-73 141 Paternostro R., Wagner D., Reiberger T., et al (2017) Low 25-OHvitamin D levels reflect hepatic dysfunction and are associated with mortality in patients with liver cirrhosis Wien Klin Wochenschr 129(12): 8-15 142 Barchetta I., Cimini F.A., and Cavallo M.G (2017) Vitamin D Supplementation and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Present and Future Nutrients 9(9) 143 Malham M., Jorgensen S.P., Ott P., et al (2011) Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology World J Gastroenterol 17(7): 922-925 .. .B? ?? GIÁO D? ??C VÀ ĐÀO TẠO B? ?? QUỐC PHÒNG HỌC VI? ??N QN Y NGUYỄN KHUYẾN NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MÃ HÓA THỤ THỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ B? ??NH LÂM SÀNG DO NHIỄM VI RÚT VI? ?M GAN B Chuyên ngành:... hình gen mã hóa thụ thể vitamin D số thể b? ??nh lâm sàng nhiễm vi rút vi? ?m gan B? ?? với hai mục tiêu sau: Xác định mối liên quan số biến thể (FokI, BsmI, ApaI TaqI) gen mã hóa thụ thể vitamin D với... biến thể đa hình VDR 18 1.4.2 Tính đa hình gen VDR vi? ?m gan mạn nhiễm vi rút vi? ?m gan B 21 1.4.3 Đa hình gen VDR xơ hóa gan 23 1.4.4 Đa hình gen VDR ung thƣ gan