Nghiên cứu hoá học click của một số n propargyl isatin thế với tetra o acetyl β dglucopyranosyl azide

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ TRANG NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG CLICK CỦA MỘT SỐ N-PROPARGYL ISATIN THẾ VỚI TETRA-OACETYL- β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI−2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ TRANG NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG CLICK CỦA MỘT SỐ N-PROPARGYL ISATIN THẾ VỚI TETRA-OACETYL- β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH TS HỒNG THỊ KIM VÂN HÀ NỘI-2018 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Thành TS Hồng Thị Kim Vân giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực luận văn Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học thầy mơn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em trình thực luận văn Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực luận văn Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2018 Học viên Nguyễn Thị Trang i MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN MỞ ĐẦU .6 CHƢƠNG TỔNG QUAN .8 1.1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN .8 1.1.1 Cấu trúc isatin 1.1.2 Tính chất vật lí isatin 1.1.3 Tính chất hóa học isatin .9 1.1.4 Các phƣơng pháp tổng hợp .15 1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 18 1.2.1 Giới thiệu chung .18 1.2.2 Phản ứng click azide 1-alkyne .19 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 21 2.1 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1.1 Phƣơng pháp tổng hợp hữu 21 2.1.2 Phƣơng pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết .21 2.1.3 Phƣơng pháp phân tích cấu trúc .21 2.1.4 Thăm dị hoạt tính sinh học 22 2.2 PHẦN THỰC NGHIỆM .24 2.2.1 Điều chế chất xúc tác Cu@MOF-5 25 2.2.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 25 2.2.3 Tổng hợp isatin .26 2.2.4 Tổng hợp hợp chất N-propargylisatin 27 2.2.5 Tổng hợp hợp chất 1,2,3-1H-triazol chứa hợp phần N-propargylisatin D-glucose 29 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 ĐIỀU CHẾ CHẤT XÚC TÁC Cu@MOF-5 31 3.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ 32 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT N-PROPARGYLISATIN THẾ .33 3.3.1 Phổ IR .34 3.3.2 Phổ NMR 36 3.3.3 Phổ MS .41 3.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1,2,3-1H-TRIAZOL CĨ CHỨA VỊNG ISATIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE 43 3.4.1 Phổ IR .44 3.4.2 Phổ NMR 45 3.4.3 Phổ MS 57 3.5 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 59 KẾT LUẬN .61 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethan DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hố Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Bảng 2.1 Kết tổng hợp số hợp chất 2b-i 27 Bảng 2.2 Tổng hợp hợp chất 3a-i 28 Bảng 2.3 Tổng hợp hợp chất 4a-i 29 Bảng 3.1 Số liệu phổ IR hợp chất 3a-i 35 Bảng 3.2 Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 3a-i 36 Bảng 3.3 Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 3a-i .37 Bảng 3.4 Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 3a-i .42 Bảng 3.5 Số liệu phổ IR hợp chất 4a-i 44 Bảng 3.6 Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 4a-i 46 Bảng 3.7 Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 4a-i .48 Bảng 3.8 Các tƣơng tác gần phổ HSQC tƣơng tác xa phổ HMBC chất 4a .55 Bảng 3.9 Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 4a-g 58 Bảng 3.10 Kết thăm dị hoạt tính sinh học dãy chất 4a-i 59 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Sơ đồ 2.1 Các phản ứng đƣợc sử dụng luận văn .24 Hình 3.1 Phổ IR (KBr) Cu@MOF-5 31 Hình 3.2 Giản đồ XRD Cu@MOF-5 31 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer 33 Hình 3.3 Phổ IR (KBr) hợp chất 3i 35 Hình 3.4 Phần phổ giãn 1H NMR 13C NMR hợp chất 3a .40 Hình 3.5 Phổ ESI-MS hợp chất 3a 43 Hình 3.6 Phổ IR (KBr) hợp chất 4a .45 Hình 3.7a Phần phổ giãn 1H NMR hợp chất 4a 51 Hình 3.7b Phần phổ giãn 13C NMR hợp chất 4a 52 Hình 3.8 Phần phổ giãn COSY hợp chất 4a 54 Hình 3.9 Phổ HSQC hợp chất 4a 56 Hình 3.10 Một phần phổ HMBC hợp chất 4a .56 Hình 3.11 Phổ ESI-MS hợp chất 4a 58 MỞ ĐẦU Isatin hợp chất dị vịng có vai trị quan trọng lĩnh vực hóa hữu hóa dƣợc Nhiều nghiên cứu cho thấy isatin có khả kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thƣ, chống phân bào, ức chế men MAO, kháng lao [1, 9, 12] Trong hóa học, isatin nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vịng nhƣ quinolin, indole Với nhiều tính chất quý báu nhƣ vậy, ngày hóa học isatin lĩnh vực nghiên cứu phát triển, nhiều dẫn xuất isatin đƣợc tổng hợp Các dẫn xuất carbohydrat nói chung monosaccharide nói riêng có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thống liên hợp Hơn nữa, nhờ có mặt hợp phần phân cực monosaccharide làm cho hợp chất dễ hồ tan dung mơi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… tạo hiệu cao cho thâm nhập thuốc vào màng vi khuẩn [3, 18] Ngoài ra, dẫn xuất triazol hợp chất có tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, chúng mối quan tâm nghiên cứu nhà hoá học ngồi nƣớc [11, 14] Có nhiều cơng trình nghiên cứu chứng tỏ triazol có khả kháng lao chống nấm tốt, đặc biệt khả chống nấm bội nhiễm, bệnh phổ biến nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam Do đó, việc kết nối vịng isatin phân tử đƣờng thơng qua vịng 1,2,3triazol tạo phân tử có hoạt tính sinh học quan trọng [32] Trong năm gần đây, việc tổng hợp dƣợc liệu có liên quan phân tử dị vòng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh chiến lƣợc đầy hứa hẹn việc tìm kiếm sản phẩm Phản ứng click phản ứng hiệu để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác [21, 30, 31] Phản ứng click đƣợc biết đến với nhiều ƣu điểm nhƣ hiệu suất cao, phạm vi ứng dụng rộng, tạo sản phẩm phụ loại bỏ đƣợc mà không cần thông qua phân tách sắc kí, có độ cao, qui trình phản ứng đơn giản tiến hành dễ dàng Với mục đích tạo sản phẩm lai hố vịng isatin, D-glucose 1,2,31H-triazol, dựa vào ƣu điểm phản ứng click, thực luận văn với đề tài ―Nghiên cứu phản ứng click số N-propargyl isatin với tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide‖, với mong muốn tạo dãy hợp chất triazol có chứa vịng isatin với mong muốn chúng có hoạt tính sinh học quan trọng Bản luận văn thực số nhiệm vụ sau:  Tổng hợp số isatin theo phƣơng pháp Sandmeyer  Tiến hành phản ứng alkyl hóa isatin vị trí tác nhân propargyl bromide  Tiến hành phản ứng click isatin có nhóm alkyne-1 với hợp phần monosaccaride có chứa nhóm azide  Xác định cấu trúc 1,2,3-1H-triazol tổng hợp đƣợc phƣơng pháp phổ đại nhƣ IR, 1D NMR, 2D NMR MS Luận văn đƣợc thực Phịng thí nghiệm Tổng hợp hữu I, Khoa Hóa học, Trƣờng ĐHKHTN (ĐHQGHN) Hình 3.4PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3d 4-PL Hình 3.5PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3e 5-PL Hình 3.6PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3f 6-PL Hình 3.7PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3g 7-PL Hình 3.8PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3h 8-PL Hình 3.9PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 3i 9-PL Hình 3.10PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 4a 10-PL Hình 3.11PL Phổ 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS hợp chất 4b 11-PL Hình 3.12PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 4c 12-PL Hình 3.13PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 4d 13-PL Hình 3.14PL Phổ 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS hợp chất 4e 14-PL Hình 3.15PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 4f 15-PL Hình 3.16PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 4g 16-PL Hình 3.17PL Phổ 1H NMR, 13C NMR hợp chất 4h 17-PL Hình 3.18PL Phổ 1H NMR, 13C NMR hợp chất 4i 18-PL ... tục ph? ?n ứng với đƣơng lƣợng amoniac thứ hai t? ?o thành d? ?n xuất quinazolin O NH2 CONH O O NH3 N NH3 O N N R O O R R 12 Isatin N- alkylisatin t? ?o thành s? ?n phẩm ngƣng tụ vị trí C-3 ph? ?n ứng với: ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ N? ??I TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHI? ?N NGUY? ?N THỊ TRANG NGHI? ?N CỨU PH? ?N ỨNG CLICK CỦA MỘT SỐ N- PROPARGYL ISATIN THẾ VỚI TETRA- OACETYL- β- D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE Chuy? ?n ngành:... t? ?o isatin tƣơng ứng Cơ chế ph? ?n ứng đóng vịng theo Sandmeyer nhƣ Sơ đồ 3.1 dƣới đây: 32 OH OH OH N N N H + H H O N H H O N O N H H H H H O O NH2 NH2 H N H H 3O+ -H 2O N N N O O O H H H H 2O -NH3