Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần d glucose bằng phản ứng click

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - LÊ THẾ DUẨN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CÓ CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE BẰNG PHẢN ỨNG CLICK Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - LÊ THẾ DUẨN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CÓ CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE BẰNG PHẢN ỨNG CLICK Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học: GS TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH Hà Nội – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan, cơng trình nghiên cứu riêng tôi, số liệu nêu luận án hồn tồn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Hà Nội, tháng 02 năm 2018 Tác giả LÊ THẾ DUẨN LỜI CẢM ƠN Những dòng luận án này, xin dành lời cảm ơn chân thành gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người giao đề tài, tận tình hướng dẫn, bảo hỗ trợ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu làm thực nghiệm Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Thầy, Cô mơn Hố hữu nói riêng Thầy, Cơ khoa Hóa học nói chung, người tận tâm truyền đạt kiến thức giúp đỡ suốt trình học tập trường Đại học KHTN-ĐHQG Hà nội Xin cảm ơn Ban giám hiệu Phòng ban chức trường Đại học KHTN Ban giám hiệu trường THPT Chuyên KHTN hỗ trợ tạo điều kiện cho học nâng cao chun mơn hồn thành luận án Xin gửi lời cảm ơn tới bạn NCS, bạn Học viên cao học bạn Sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I hỗ trợ tơi q trình thực luận án Lời tri ân chân thành xin dành gửi đến Bố, Mẹ, người thân gia đình sát cánh, động viên sống Và cuối cùng, tốt đẹp xin dành cho gia đình nhỏ tơi, Vợ hai Thanh Lâm, Trang Nhung, tài sản vơ tơi có đời mình, người ln bên tơi lúc tơi khó khăn, ln động lực để tơi phấn đấu học tập, cơng việc sống Hà Nội, tháng 02 năm 2018 LÊ THẾ DUẨN MỤC LỤC MỤC LỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ 10 MỞ ĐẦU 14 CHƯƠNG TỔNG QUAN 16 1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 16 1.1.1 Giới thiệu quinolin 16 1.1.2 Tính chất quinolin 17 1.1.2.1 Tính chất vật lý 17 1.1.2.2 Tính chất hóa học 17 1.1.3 Phương pháp tổng hợp quinolin 19 1.1.3.1 Phương pháp Skraup Dobner-Miller 19 1.1.3.2 Phương pháp Combes 19 1.1.3.3 Phương pháp Friedlander 20 1.1.3.4 Phương pháp Conrad-Limpach Knorr 20 1.1.3.5 Phương pháp Pfitzinger 20 1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack 21 1.2 TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON 21 1.2.1 Giới thiệu 2-methylquinolin-4(1H)-on dẫn xuất 21 1.2.2 Tính chất hóa học 22 1.2.2.1 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 23 1.2.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N 24 1.2.2.3 Phản ứng hình thành liên kết C-O 24 1.2.2.4 Phản ứng hình thành liên kết C-Hal 24 1.3 TỔNG QUAN VỀ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON 25 1.3.1 Giới thiệu 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on dẫn xuất 25 1.3.2 Tính chất hóa học 27 1.3.2.1 Phản ứng liên quan đến phân cắt vòng lactam 27 1.3.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 28 1.3.2.3 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N, C=N 29 1.3.2.4 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-S 30 1.3.2.5 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-O 31 1.3.2.6 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-Hal 32 1.3.3 Phương pháp tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on dẫn xuất 32 1.3.3.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin 32 1.3.3.2 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 4-aminoquinolin2(1H)-on 33 1.3.3.3 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 3-carbethoxy-4hydroxy-2(1H)-quinolon 33 1.3.3.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 2aminoacetophenon 33 1.3.3.5 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin diethyl malonat 33 1.3.3.6 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ phản ứng cắt giảm vòng 34 1.4 TỔNG QUAN VỀ 1,2,3-TRIAZOL 34 1.4.1 Giới thiệu 1,2,3-triazol 34 1.4.2 Tính chất 1,2,3-triazol 35 1.4.2.1 Tính chất vật lý 35 1.4.2.2 Tính chất hóa học 35 1.4.3 Tổng hợp 1,2,3-triazol 36 1.5 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 37 1.5.1 Giới thiệu phản ứng click 37 1.5.2 Phân loại phản ứng click 38 1.5.3 Cơ chế phản ứng click tổng hợp triazol từ azide alkyn 41 1.5.4 Ứng dụng phản ứng click 42 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 45 2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu 45 2.1.2 Phương pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết 45 2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc 45 2.1.4 Thăm dị hoạt tính sinh học số chất tổng hợp 46 2.1.5 Hoá chất 46 2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 49 2.2.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on (3a) 51 2.2.2 Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4(1H)-on (3b) 51 2.2.3 Tổng hợp 2,7-dimethylquinolin-4(1H)-on (3c) 51 2.2.4 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3d) 51 2.2.5 Tổng hợp 2,6,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3e) 52 2.2.6 Tổng hợp 2,7,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3f) 52 2.2.7 Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3g) 52 2.2.8 Tổng hợp 8-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3h) 52 2.2.9 Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3i) 52 2.2.10 Tổng hợp 6-ethyl-2-methylquinolin-4(1H)-on (3k) 52 2.2.11 Tổng hợp 6-fluoro-2-methylquinolin-4(1H)-on (3l) 52 2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 52 2.3.1 Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin (5a) 53 2.3.2 Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 54 2.3.3 Tổng hợp 4-azido-2,7-dimethylquinolin (5c) 54 2.3.4 Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin (5d) 54 2.3.5 Tổng hợp 4-azido-2,6,8-trimethylquinolin (5e) 54 2.3.6 Tổng hợp 4-azido-2,7,8-trimethylquinolin (5f) 54 2.3.7 Tổng hợp 4-azido-6-methoxy-2-methylquinolin (5g) 55 2.3.8 Tổng hợp 4-azido-8-methoxy-2-methylquinolin (5h) 55 2.3.9 Tổng hợp 4-azido-5-chloro-2,8-dimethylquinolin (5i) 55 2.3.10 Tổng hợp 4-azido-6-ethyl-2-methylquinolin (5k) 55 2.3.11 Tổng hợp 4-azido-6-fluoro-2-methylquinolin (5l) 55 2.4 TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYLOXY) PROP-1-YN 56 2.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-βD-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1YL)QUINOLIN THẾ 56 2.5.1 Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6b) 57 2.5.2 Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 57 2.5.3 Tổng hợp 2,6,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) quinolin (6e) 57 2.5.4 Tổng hợp 2,7,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6f) 58 2.5.5 Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6g) 58 2.5.6 Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6i) 58 2.5.7 Tổng hợp 6-ethyl-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6k) 58 2.5.8 Tổng hợp 6-fluoro-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6l) 58 2.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ 58 2.6.1 Tổng hợp 4-azido-2-chloroquinolin (8a) 60 2.6.2 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methylquinolin (8b) 60 2.6.3 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methylquinolin (8c) 60 2.6.4 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methylquinolin (8d) 60 2.6.5 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6,8-dimethylquinolin (8e) 60 2.6.6 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7,8-dimethylquinolin (8f) 61 2.6.7 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methoxyquinolin (8g) 61 2.6.8 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methoxyquinolin (8h) 61 2.6.9 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methoxyquinolin (8m) 61 2.6.10 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-ethoxyquinolin (8n) 62 2.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–βD-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1YL)QUINOLIN THẾ 62 2.7.1 Tổng hợp 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9a) 62 2.7.2 Tổng hợp 2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b) 63 2.7.3 Tổng hợp 2-chloro-8-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9d) 63 2.7.4 Tổng hợp 2-chloro-6-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9g) 63 2.7.5 Tổng hợp 2-chloro-7-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9m) 63 2.7.6 Tổng hợp 2-chloro-6-ethoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9n) 63 2.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 63 2.8.1 Tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (11a) 64 2.8.2 Tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (11b) 64 2.8.3 Tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (11c) 64 2.8.4 Tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11d) 64 2.8.5 Tổng hợp 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (11e) 65 2.8.6 Tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11g) 65 2.8.7 Tổng hợp 5-chloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11i) 65 2.8.8 Tổng hợp 6-ethoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11n) 65 2.9 TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ 65 2.9.1 Tổng hợp 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13a) 66 2.9.2 Tổng hợp 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13b) 67 2.9.3 Tổng hợp 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g) 67 2.10 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 67 2.10.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on (14a) 68 2.10.2 Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on (14c) 68 2.10.3 Tổng hợp 4-hydroxy-6,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14e) 68 2.10.4 Tổng hợp 4-hydroxy-7,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14f) 68 2.10.5 Tổng hợp 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g) 68 2.10.6 Tổng hợp 5-chloro-4-hydroxy-8-methylquinolin-2(1H)-on (14i) 68 2.11 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 69 2.11.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a) 69 2.11.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15c) 69 2.11.3 Tổng hợp 7,8-dimethyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15f) 69 2.11.4 Tổng hợp 6-methoxy-4-propargyloxyquinolin-2-on (15g) 70 2.11.5 Tổng hợp 5-chloro-8-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15i) 70 2.12 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE 70 2.13 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN2(1H)-ON THẾ 71 2.13.1 Tổng hợp 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 72 2.13.2 Tổng hợp 6-methoxy-4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16g) 72 2.14 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VỊNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE 72 2.14.1 Thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật 72 2.14.2 Thăm dò khả bắt gốc tự DPPH 73 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 75 3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 75 3.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 83 3.3 TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYLOXY)PROP-1-YN 92 3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β5 D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1YL)QUINOLIN THẾ 94 3.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ 108 3.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–βD-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1YL)QUINOLIN THẾ 116 3.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 124 3.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ 134 3.8.1 Kết tổng hợp số 2-chloro-4-methylquinolin 134 3.8.2 Kết tổng hợp số 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin 141 3.9 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 149 3.10 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 154 3.11 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN2(1H)-ON THẾ 159 3.12 KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VỊNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE 167 3.12.1 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật 167 3.12.2 Kết thử tác dụng chống oxy hóa 169 KẾT LUẬN 171 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 173 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 174 TÀI LIỆU THAM KHẢO 175 PHỤ LỤC 186 PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN VÀ PHỔ KHỐI LƯỢNG CỦA CÁC CÁC HỢP CHẤT 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ OH H3C N H O Hình 56a Phổ 1H NMR 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on (14c) OH H3C N H O Hình 56b Phổ 13C NMR 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on (14c) P-76 T: ITMS - c ESI Full m s [50.00-2000.00] 174.24 100 95 90 85 File name: LTD 315 Solvent: MeOH MODE: M-H… Mass Spectrometter 80 75 70 65 Relative Abundance 60 55 Thermo SCIENTIFIC company Resolution: >60 000 Dt -14 Sensitivity: 10 Tandem: n >= 15 Mass Accuracy: 60 000 Dt -14 Sensitivity: 10 Tandem: n >= 15 Mass Accuracy: 60 000 Dt -14 Sensitivity: 10 Tandem: n >= 15 Mass Accuracy: 60 000 Dt -14 Sensitivity: 10 Tandem: n >= 15 Mass Accuracy: