Thyroid hormone and the cardiovascular System.[r]
(1)TIM VÀ SUY GIÁP
Nguyễn Hải Thủy*, Nguyễn Anh Vũ* * Trường Đại Học Y Dược Huế
TÓM TẮT
Suy giáp biểu bệnh lý tuyến giáp giảm khả tổng hợp tiết hormone giáp (T3 T4) quan đích đề kháng tác dụng hormone giáp Bệnh nhân suy giáp thường có biểu rối loạn huyết động với cung lượng tim thấp, thể tích tống máu giảm, thể tích lịng mạch giảm, tăng sức cản mạch máu, tăng thời gian tuần hoàn kéo dài thời gian giãn đồng thể tích Hình thái tim lớn nhiên giảm vận động Suy giáp tiền lâm sàng giảm chức tâm trương giảm hoạt tính enzyme ATPase calci hệ võng trạng bào tương (trực tiếp)
I TÁC DỤNG HORNONE GIÁP
Thyroxine (T4) Tri-iodothyronine (T3) hormone tuyến giáp tổng hợp có tác dụng sinh học Nhiều nghiên cứu thống T4 tiền hormone giáp T3 chất trung gian sau diện chủ yếu thụ thể T3 nhân tế bào mà T4
1 Tác dụng qua trung gian nhân tế bào của hormone giáp
Nhiều nghiên cứu ghi nhận phần lớn tác dụng hormone giáp qua trung gian thay đổi trình bày gene đáp ứng Tiến trình bắt đầu xuyên màng tế bào T4 T3 chúng hịa tan mỡ Trong bào tương T4 biến thành T3 nhờ enzyme 5’ monodeiodinase, nồng độ hormone giáp thay đổi từ tổ chức sang tổ chức khác trực tiếp liên quan đến đáp ứng tổ chức hormone giáp T3 lưu hành xuyên qua màng nhân liên kết thụ thể hormone giáp đặc hiệu (THRs) nằm tổ chức nhiễm sắc Thụ thể dòng họ thụ thể nhân
các protein bao gồm thụ thể steroid, vitamin D retinoic acid Có gen thụ thể hormone giáp Một định vị NST 17 NST Ưu thụ thể hormone giáp tim loại alpha-1 ngược lại tuyến yên gan đồng dạng beta (beta isoform) Ngồi có nhiều đồng dạng khác ghi nhận chức chúng chưa rõ Thụ thể hormone giáp định vị nhân tế bào, sau liên kết với T3 yếu tố chép protein khác, phức hợp liên kết với yếu tốđáp ứng giáp (thyroid response elements) định vị vùng xúc tiến gen đặc hiệu
Tác dụng hormone giáp tổng hợp protein đặc hiệu trực tiếp hay gián tiếp Tác dụng gián tiếp bao gồm thay đổi sản xuất yếu tố trung gian cần thiết cho chức hoạt động nhiều protein đích xa Hormone giáp tác dụng cộng hưởng ( +) ức chế (-) sựđiều hòa chép gen
(2)Chuỗi nặng myosin alpha Enzyme Ca++-ATPase. Enzyme Na+-K+ ATApase. Thụ thể beta
Chất vận chuyển glucose loại (GLUT4) Troponin tim
Protein lợi niệu nhĩ
(2) Tác dụng ức chế (-) bao gồm: Chuỗi nặng myosin beta
Chất vận chuyển glucose loại (GLUT1) 2 Các tác dụng nhân tế bào hormone giáp
T3 tăng thu nhận glucose calci tế bào tim, vài tác dụng liên quan tượng nhân tế bào Một số nghiên cứu ghi nhận hormone giáp có tác dụng màng tế bào, gồm khởi đầu nhanh (thu nhận calcium, tác dụng tối đa đạt vịng 30 giây), khơng phụ thuộc vào tổng hợp protein tính đặc hiệu hormone giáp dẫn chất hormone khơng có tác dụng sinh học không tạo thay đổi tương tự
Tóm lại, tác dụng hormone giáp nhân nhân tế bào tim đưa đến thay đổi tỉ lệ chuỗi nặng protein beta alpha, gia tăng nồng độ isoenzyme myosin V1 giảm myosin V3, đưa đến gia tăng vận tốc co dãn tâm trương, đồng thời gia tăng chép gen enzyme calcium ATPase
Tác dụng nhân bao gồm tác dụng trực tiếp hormone giáp thay đổi calcium lưu hành thay đổi calcium bào tương gây yếu tố gây co bóp chất isoproterenol nồng độ calcium ngoại bào
Hormone giáp làm gia tăng tiêu thụ ATP, nhiên lực hóa học sử dụng q trình co bóp nhiều lượng bị phân tán nhiệt, làm cho chuyển hóa tim hiệu
3 Liên quan hormone giáp hệ thần kinh giao cảm
Trong tác dụng hormone giáp lên tim phức tạp đa dạng, vài tác dụng gián tiếp thông qua thay đổi thứ phát tác động hệ thống thần kinh giao cảm Một vài tác dụng tim mạch cường giáp nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tâm thu, tăng cung lượng tim tăng co bóp tim bị hủy bị giảm ức chế hoạt động hệ thần kinh giao cảm Điều hormone giáp làm rối loạn liên quan hệ thần kinh giao cảm hệ tim mạch, gia tăng hoạt động hệ giao cảm thúc đẩy đáp ứng tổ chức tim kích thích giao cảm bình thường Cũng kích thích giao cảm ảnh hưởng trực tiếp chức tim mạch tạo hormone giáp Thêm vào có minh chứng cường giáp giảm nhạy cảm tổ chức tim với kích thích giao cảm
Do kết thực nghiệm liên quan hệ thần kinh giao cảm thượng thận (sympathoadrenal system) cường giáp gây nhiều tranh luận
Ba lĩnh vực nghiên cứu có hệ thống: Tác dụng hormone giáp lưu lượng adrenergic (adrenergic output), thụ thể adrenergic tác dụng hormone giáp chế dẫn truyền (transduction) adrenergic Nồng độ huyết tương nước tiểu norepinephrine, epinephrine, dopamine beta-hydroxylase thấp bình thường cường giáp bình thường tăng suy giáp
(3)Các thay đổi trước khó để thơng báo, hormone giáp có nhiều tác dụng thụ thể adrenergic tổ chức khác nhau, ví dụ tác dụng hormone giáp lên gan chuột khác với tim chuột Hormone giáp làm giảm lượng số lượng beta-adrenergic gan chuột động vật suy giáp cho thấy có gia tăng thụ thể Ngược lại, tim chuột, quan nghiên cứu nhiều dùng hormone giáp gây gia tăng số lượng thụ thể lực chúng với chất liên kết suy giáp có tác dụng ngược trở lại Sau Hormone giáp làm gia tăng nồng độ mRNA cho thụ thể beta 1-adrenergic
Các thay đổi số lượng thụ thể lực đưa đến thay đổi thích hợp nhạy cảm tim chất đồng vận thụ thể beta Ví dụ kích thích hoạt hóa adenyl cyclase isoproterenol gia tăng cường giáp giảm suy giáp Sau có thay đổi lực co với gia tăng nhạy cảm thất tác dụng co isoproterenol chứng cường giáp giảm suy giáp Tác dụng đặc hiệu điều cho thấy thay đổi không ảnh hưởng đến co kích thích calcium ởđộng vật suy giáp, tác động ghi nhận chó giảm tần số tim propranolol co tim lớn so với vật bình giáp
Guarnieri ghi nhận chuột cường giáp có thúc đẩy hoạt hóa protein kinase đáp ứng co sau điều trị đồng vận thụ thể beta adrenergic liều ngưỡng Tuy nhiên nghiên cứu khác chó cường giáp khơng tìm thấy có biến đổi nhạy cảm đáp ứng co isoproterenol norepinephrine Các yếu tố lưu hành máu cung cấp minh chứng để chấp nhận hormone giáp điều hòa (up
regulate) thụ thể beta Khi bệnh nhân quen dùng để kiểm soát, số lượng thụ thể beta nhạy cảm adenyl cyclase kích thích isoproterenol tế bào đơn nhân gia tăng hormone giáp Ngoài hồng cầu lưới động vật suy giáp ghi nhận số lượng thụ thể bị giảm
Các minh chứng chứng tỏ tác dụng thêm vào hormone giáp biến đổi chế dẫn truyền qua trung gian tác dụng adrenergic chưa rõ Trong mơi trường cấy phát triển tế bào co tim chuột, thêm vào T3 gia tăng nồng độ Gsa protein lúc giảm Gia tiểu đơn vị b G protein Kết cho thấy hormone giáp làm gia tăng tiểu đơn vị G protein nhằm hoạt hóa adenyl cyclase ức chế G protein ức chế Tuy nhiên Levin khơng cung cấp tác dụng hormone giáp tiểu đơn vị Gsa sử dụng tâm thất chuột trưởng thành, tác dụng ức chế hormone giáp protein Ga 3, protein Gb 2, polypeptide nồng độ mRNA xác định Các tác dụng tương tự ghi nhận tổ chức mỡ có lẽ giải thích giảm đáp ứng thối biến mỡ catecholamine suy giáp Vì hormone giáp có tương tác phức tạp với hệ thống thần kinh giao cảm Cường giáp gia tăng số lượng, tiềm lực, thụ thể beta thay đổi G protein nội bào thúc đẩy tiềm dẫn truyền đồng vận liên kết thụ thể beta
4 Tác dụng hormone giáp lên tim
(4)co tim diện ức chế giao cảm Nghiên cứu cô lập nhú thất phải chuột cường giáp ghi nhận có gia tăng co tim, phản ánh chuyển hướng tăng lên vòng cung vận tốc lực tim (myocardial force velocity curve) với gia tăng vận tốc rút ngắn sợi tim, rút ngắn thời gian pic áp lực kỳ co cơđẳng tích tăng phát triển pic áp lực Chỉ riêng cô lập thất chuột cường giáp biểu lộ gia tăng đáng kể tốc độ kéo (twich velocity) rút ngắn thời gian cần cho co dãn
Hình Sơđồ vị trí tác dụng của T3 (Triiodothyronine) cơ tim
Trích từ Irwin Klein and Kaie Ojamaa (2001) Thyroid hormone and the cardiovascular System
The New England Journal of Medicine, Vol 344, No 7, Feb.15.2001:501-509).
Giảm nồng độ catecholamine ban đầu điều trị chuột bị cường giáp với reserpine không biến đổi tác dụng co cường giáp, minh chứng tác dụng trực tiếp tim Giả thuyết tiến hành động vật ý thức nguyên vẹn Các kết cho thấy
phần lớn tác dụng T4 thất trái bao gồm: (1) tác dụng co bóp trực tiếp hiệu (2) gia tăng kích thước khoang thất mà không thay đổi áp lực cuối tâm trương chiều dài đốt (sarcomere) kỳ tâm trương, suy giáp không thiết rối loạn chức bơm (pump function)
Các liệu phù hợp đề xuất tác dụng trực tiếp hormone giáp lên tim ban đầu qua trung gian thay đổi tổng hợp protein Đặc biệt có thay đổi tổng hợp chuỗi nặng myosin từ dạng b thành dạng a, gia tăng nhiều myosin isoenzyme di động (V1), với giảm nồng độ mRNA cho chuỗi nặng myosin beta, chất đồng dạng myosin chậm V3 bị giảm Goto cộng ghi nhận tim thỏ bị cường giáp có gia tăng đồng dạng myosin tỉ V1/V3 phối hợp với giảm co hiệu gia tăng lượng chi phí cho chỗ nối kích thích-co (excitation-contraction coupling) Sự thay đổi tạo hệ thống hiệu quả, thếđưa đến sản xuất nhiệt lượng nhiều so với đáp ứng co
(5)năng co tim Sau tác dụng hormone giáp isoenzyme myosin ban đầu có lẽđịnh vịở tâm thất, với isoenzyme tâm nhĩ tương đối không biến đổi thay đổi hormone giáp Vì hormone giáp thân có tác dụng trực tiếp biến đổi tổng hợp protein, thay đổi cơng tim góp thành
Nhịp tim nhanh quan sát cường giáp kết hợp gia tăng tốc độ khử cực tâm trương giảm thời gian tiềm tác dụng tế bào nút xoang Thiên hướng tạo rung nhĩ thời kỳ trơ rút ngắn tế bào tâm nhĩ Hormone giáp tác động tim biểu qua gia tăng tần số, cung lượng tim, phì đại tâm thất gia tăng co bóp tim Đây hậu phần gián tiếp làm gia tăng chuyển hóa tổ chức làm gia tăng sử dụng oxy nhanh bình thường tăng sản phẩm chuyển hóa từ tổ chức, phần khác liên quan đến tổng hợp protein Ảnh hưởng tượng gây giãn mạch phần lớn tổ chức thể, làm gia tăng lưu lượng tim Tốc độ dòng máu da gia tăng tăng thải nhiệt Do gia tăng lưu lượng tim, cung lượng tim gia tăng, tăng 60% cường giáp giảm 50% suy giáp
4.1 Trên tần số tim
T3 làm gia tăng nồng độ thụ thể beta adrenergic nồng độ protein G Vì hormon giáp có tác dụng co tim tăng nhịp tim, làm tăng cung lượng nhịp tim cường giáp tác dụng ngược lại suy giáp So với người bình thường người ta ghi nhận nồng độ catecholamine nhạy cảm tim bệnh nhân cường giáp gia tăng Nhiều nghiên cứu ghi nhận hormon giáp gia tăng kích thích nút xoang nhĩ làm giảm ngưỡng điện học
kích thích nhĩ, phần giải thích rung nhĩ bệnh nhân cường giáp
4.2 Trên sự co bóp cơ tim
Người ta ghi nhận tác dụng hormone giáp không dừng lại gia tăng số lượng thụ thể mà có gia tăng lực thụ thể với chất đồng vận Hormone giáp tác động liên kết thụ thể với adenyl cyclase cách thay đổi tỉ lệ tiểu đơn vị Gs Gi Vì thiếu hormon giáp làm giảm số lượng thụ thể ảnh hưởng liên kết với adenyl cyclase rõ
Nghiên cứu tác dụng hormone giáp tổng hợp protein tế bào tim ghi nhận số 421 RNA phát hiện, hormone giáp liên quan kiểm soát dương (kích thích) RNA kiểm sốt âm (ức chế) sốđó Trong số protein liên quan đến thành phần myosine có cách thức đặc biệt Nhiều thay đổi myosine qua thực nghiệm cho thấy Các thay đổi kể đến V1, V2 V3 Thành phần V1 tạo chuỗi myosine nặng loại alpha, V3 gồm chuỗi nặng loại beta V2 gồm chuổi alpha beta
Chuỗi alpha beta đánh dấu gen khác nhau, kiểm sốt T3 Chất T3 kích thích trình bày chuỗi alpha ức chế trình bày chuỗi beta Do tác động hoạt hóa ATP chuỗi alpha V1 quan trọng so với V2 V3 Vì tạo cho hormone giáp tác động trực tiếp tim, số lượng thụ thể nhân T3 diện tế bào tim
(6)co bóp tim hormon giáp tiết số lượng ít, biểu giống trường hợp sốt nhẹ lao động Nhưng gia tăng đáng kể nồng độ hormon giáp co bóp tim bịức chế thối biến protein mức Một vài trường hợp nhiễm độc giáp nặng bệnh nhân tử vong suy tim bù thứ phát suy tim tải tim tăng cung lượng
4.3 Trên lưu lượng máu
Hormon giáp gây tăng lưu lượng máu da, vân, mạch vành, thận, não gan lưu lượng máu tăng không đáng kể Sự gia tăng thể tích máu tồn phần làm gia tăng tiền gánh, ngược lại giảm đề kháng hệ thống mạch máu làm giảm hậu gánh
4.4 Trên áp lực động mạch
Áp lực trung bình thay đổi, nhiên gia tăng thể tích tim bóp với chu chuyển tim tăng lưu lượng máu đến tổ chức chu chuyển tim, áp lực mạch gia tăng kèm tăng huyết áp tâm thu 10-15 mmHg giảm huyết áp tâm trương
4.5 Trên hệ thần kinh giao cảm tại tim
Tính chất tương tự biểu tim mạch nhiễm độc giáp mức chất catecholamine hiệu thuốc ức chế bêta nhiễm độc giáp đưa đến kết luận tình trạng nhiễm độc giáp phần qua trung gian tác dụng catecholamine nội sinh Tỉ lệ tiết, nồng độ huyết tương chuyển hóa catecholamine bệnh nhân cường giáp không khác so với người không cường giáp, điều giải thích gia tăng tiềm tác dụng catecholamine hormone giáp Thật hormon giáp làm gia tăng số lượng thụ thể beta adrenergic vài tổ chức tim, vân, tổ chức mỡ tế bào lympho, đồng thời làm giảm thụ thể alpha adrenergic tim Làm khuếch đại tác dụng catecholamine vị trí hậu thụ thể Vì nhạy cảm catecholamine
tăng lên cách đáng kể cường giáp sử dụng thuốc ức chế beta kiểm sốt nhịp tim nhanh loạn nhịp
II BIỂU HIỆN TIM MẠCH TRONG SUY GIÁP 1 Lâm sàng
Các biểu tim mạch bệnh nhân suy giáp thường đối nghịch với bệnh nhân cường giáp Có giảm cung lượng tim giảm thể tích tống máu tần số tim, phản ảnh tác dụng co bóp tim dẫn truyền hormone giáp Có gia tăng tỉ lệ tăng huyết áp bệnh nhân suy giáp ghi nhận không suy giáp nặng Trong nghiên cứu 477 bệnh nhân suy giáp, có 15% bệnh nhân có huyết áp tăng 160/95mmHg so với 5,5% người tuổi không suy giáp Khi điều trị thay hormone huyết áp giảm xuống định bệnh nhân tăng huyết áp Trong nghiên cứu 688 bệnh nhân THA, suy giáp ghi nhận 25 bệnh nhân (3,5%) Trong 1/3 nhóm bệnh nhân này, điều trị suy giáp huyết áp lại giảm xuống giới hạn bình thường Vì bệnh nhân suy giáp mức độ nhẹđến trung bình có khả gây THA đặc biệt huyết áp tâm trương, ngược lại bệnh nhân suy giáp nặng huyết áp bình thường thấp
Suy tim sung huyết xảy suy giáp giảm cung lượng tim giảm nhu cầu chuyển hóa Nhu cầu tiêu thụ oxy tim bị giảm mức bình thường giảm công tim Đề kháng hệ thống mạch máu lại gia tăng thể tích huyết tương lại giảm, gây kéo dài thời gian tuần hoàn giảm lưu lượng máu đến ngoại biên
(7)giống rối loạn huyết động suy tim sung huyết ngoại trừ áp lực động mạch phổi thất phải cịn bình thường Thêm vào cung lượng tim sựđề kháng hệ thống mạch máu đáp ứng với gắng sức bình thường trừ suy tim nguyên nhân khác
Suy giáp thường tiến triển thời gian nhiều tháng trước xảy biểu tim mạch Bệnh nhân suy giáp thường than phiền khó thở gắng sức, giảm khả gắng sức dễ mệt Khi suy giáp nặng suy tim sung huyết, tràn dịch màng tim màng phổi chiếm ưu Bệnh suy tim suy giáp (myxedematous heart failure) phân biệt với nguyên nhân khác đáp ứng với gắng sức với gia tăng tần số tim, cải thiện với liệu pháp hormone giáp, hiệu với thuốc lợi tiểu digitalis, gây phù phổi biểu thành phần hàm lượng protein cao chứa tràn dịch
Nhờ phát sớm điều trị suy giáp bệnh nhân suy giáp dấu kinh điển tim lớn, tim giãn, nhịp tim chậm, mạch bắt yếu, hạ huyết áp, tiếng tim mờ, điện tim thấp, phù mặt ngoại biên khơng có dấu ấn, suy tim, báng, khó thở nằm, khó thở kịch phát gặp Tuy nhiên triệu chứng khó thở gắng sức dễ mệt than phiền nhiều
Suy giáp thường kết hợp với gia tăng tính thấm thành mạch sau để protein khoảng tổ chức kẽ gây tràn dịch màng tim mà lâm sàng thường gặp xảy khoảng 1/3 bệnh nhân Trường hợp tràn dịch màng tim cấp gặp Siêu âm tim phương pháp tốt giúp xác minh chẩn đoán Tràn dịch thường biến sau liệu pháp hormone giáp thay Suy giáp kèm choáng tim có ghi nhận đáp ứng sau điều trị thay
Tim bệnh nhân suy giáp thường tái, nhão
và giãn to Thăm dò tổ chức học bộc lộ sợi tim phồng lên, khía xơ hóa tổ chức kẽ Tim bệnh nhân suy giáp thường bị giảm cung lượng tim, thể tích tống máu thể tích máu huyết tương Áp lực làm đầy thất phải trái thường giới hạn bình thường trừ có tràn dịch màng ngồi tim Có tái phân bố lượng máu với giảm nhẹ lượng máu đến não thận giảm đáng kể lưu lượng máu đến da Thời gian giãn đồng thể tích thất kéo dài trở lại bình thường điều trị thay hormone
Sự tác động suy giáp chức tim xảy nhanh sau tiến hành điều trị K giáp Hai tuần sau ngưng điều trị thuốc hormone giáp đường kính thất trái cuối tâm trương vận tốc đỉnh giai đoạn làm đầy tâm trương sớm (sóng Ve) tần số tim bị giảm Nhưng không thấy thay đổi huyết áp tâm thu tâm trương
Thực nghiệm cô lập tim mèo bị suy giáp ghi nhận tim giảm co bóp với đặc trưng giảm biểu đồ vận tốc lực tim, giảm tỉ lệ áp lực kéo dài tình trạng đáp ứng co bóp Có số chứng suy tim sung huyết thường gặp suy giáp xảy bệnh nhân khơng có bệnh lý tim mạch khác Giả thuyết ức chế co bóp tim vừa đủ để trì giảm cơng tim suy giáp
Tuy nhiên khó phân biệt triệu chứng suy tim suy giáp Khó thở, phù, tràn dịch, tim to, sóng T biến đổi gặp trường hợp Suy tim trái, tăng áp động mạch phổi gắng sức, cung lượng tim không nâng lên đủ bình thường nghiệm pháp valsalva đáp ứng bình thường, ngược lại có sựđối nghịch suy giáp Vì thay đổi huyết động suy giáp cải thiện sau liệu pháp hormone giáp