Luận án tiến sĩ đánh giá hiệu quả điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp do tắc động mạch não giữa bằng thuốc rtPA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI TRN QUANG THNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị NHồI MáU NÃO GIAI ĐOạN CấP DO TắC ĐộNG MạCH NÃO GIữA BằNG THUốC rtPA ĐƯờNG TĩNH MạCH PHốI HợP VớI SIÊU ÂM DOPPLER XUYÊN Sọ LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI TRN QUANG THNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị NHồI MáU NÃO GIAI ĐOạN CấP DO TắC ĐộNG MạCH NÃO GIữA BằNG THUốC rtPA ĐƯờNG TĩNH MạCH PHốI HợP VớI SIÊU ÂM DOPPLER XUYÊN Sọ CHUYÊN NGÀNH: HỒI SỨC CẤP CỨU VÀ CHỐNG ĐỘC Mã số: 62720122 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Nguyễn Đạt Anh GS.TS Lê Văn Thính HÀ NỘI – 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba sau bệnh tim mạch, ung thư nguyên nhân thường gặp gây tàn phế nước phát triển 1,[2] Do vậy, gánh nặng bệnh để lại cho gia đình xã hội lớn Đột quỵ não chia thành hai thể đột quỵ thiếu máu não đột quỵ chảy máu não, nhồi máu não chiếm khoảng 80-85% [3],[4] Động mạch não nhánh tận lớn động mạch cảnh trong, diện cấp máu cho não động mạch lớn Những vùng cấp máu có nhiều chức quan trọng vận động, cảm giác chức cao cấp vỏ não [5] Theo nhiều nghiên cứu giới nước, nhồi máu não tắc động mạch não chiếm tỷ lệ cao thể đột quỵ não chiếm tới hai phần ba nhồi máu não tuần hoàn não trước [6],[7] Nghiên cứu 112 bệnh nhân nhồi máu não tắc động mạch não Khoa Thần kinh bệnh viện Bạch Mai từ 1/11/2007 đến 31/10/2008, cho thấy: tỷ lệ di chứng 76,78%; tỷ lệ tử vong 15,18% [8] Năm 1996, sau kết nghiên cứu Viện nghiên cứu rối loạn thần kinh đột quỵ não Quốc gia Hoa kỳ công bố 9, Tổ chức Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa kỳ chấp thuận sử dụng chất hoạt hóa Plasminogen mơ tái tổ hợp điều trị nhồi máu não cấp Đến nay, Hội Tim Mạch Hội Đột Qụy Hoa Kỳ đưa khuyến cáo điều trị thuốc rtPA đường tĩnh mạch bệnh nhân nhồi máu não cấp vòng đầu xếp vào phân loại I mức chứng A từ đến 4,5 xếp vào phân loại I mức chứng B [10] Trong Việt Nam, đặc biệt khu vưc phía Bắc, theo trường phái Nhật sử dụng liều rtPA đường tĩnh mạch 0,6mg/kg cho kết phục hồi sau ba tháng tương liều 0,9mg/kg dùng Mỹ châu Âu, đồng thời cho biến chứng chảy máu thấp [11],[12],[13] Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng rtPA đơn độc theo đường tĩnh mạch chưa cho thấy tỷ lệ thành công mong muốn, nghiên cứu NINDS nửa số bệnh nhân dùng rtPA di chứng thần kinh cịn mức độ trung bình đến nặng [9] Các nghiên cứu lại tiếp tục tiến hành Trong bật thử nghiệm CLOTBUST, phối hợp rtPA với Doppler xuyên sọ, áp dụng cho bệnh nhân nhồi máu não cấp tắc động mạch não giữa, kết cho thấy nhóm điều trị rtPA phối hợp với Doppler xuyên sọ có hiệu tốt hẳn nhóm dùng rtPA, đồng thời tỷ lệ biến chứng hai nhóm khơng có khác biệt [14] Siêu âm Doppler xuyên sọ phương pháp khơng xâm nhập nhất, làm giường bệnh, sóng siêu âm tạo áp lực tác động làm bộc lộ bề mặt cấu trúc Fibrin, cải thiện vận chuyển, hấp thụ xâm nhập rtPA vào cục máu đông, cho phép rtPA tăng cường liên kết với Fibrin cục máu đông, làm tăng tốc độ phân giải cục máu đơng, cải thiện đáng kể q trình tiêu cục máu đơng rtPA kết hợp dùng thuốc tiêu sợi huyết rtPA với siêu âm Doppler xuyên sọ phương pháp đầy hứa hẹn nhằm cải thiện hiệu liệu pháp tái thông nhồi máu não cấp tính Ở Việt Nam, ứng dụng siêu âm Doppler xuyên sọ vào lĩnh vực điều trị nghiên cứu bệnh lý đột quỵ não bước đầu Đây sở để tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá hiệu điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp tắc động mạch não thuốc rtPA đường tĩnh mạch phối hợp với siêu âm Doppler xuyên sọ” Nhằm hai mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp 4,5 đầu tắc đoạn gần động mạch não thuốc Alteplase đường tĩnh mạch liều 0,6mg/kg phối hợp với siêu âm Doppler xuyên sọ tần số 2MHz Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh nhân Chương TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU VÀ VÙNG CẤP MÁU CỦA ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA 1.1.1 Giải phẫu [15],[16] Động mạch não nhánh tận lớn động mạch cảnh trong, nhánh xuất phát phía ngồi chỗ chia đơi động mạch cảnh Đoạn (đoạn M1- đoạn xương bướm) chạy theo mẫu giường trước khoảng 12 cm Sau động mạch não đổi hướng để vào đáy khe Sylvius, nằm bề mặt thùy đảo chia nhánh (đoạn M2 - đoạn thùy đảo) Tiếp theo, ngoặt gấp phía sau để dọc theo bề mặt nắp thùy đảo (đoạn M3 - đoạn nắp) cuối khỏi khe Sylvius lên bề mặt lồi phía ngồi não (đoạn M4, M5 - đoạn tận) Đoạn gần động mạch não bao gồm đoạn M1 M2 Các động mạch đậu vân Đoạn vỏ não Đoạn Sylvian Đoạn vỏ não Động mạch cảnh Đoạn ngang Hình 1.1: Động mạch não đoạn [15] 1.1.2 Vùng cấp máu [15],[16] Đoạn M1 chia nhánh nhỏ thẳng góc với nó, động mạch xuyên (các động mạch đồi thị - thể vân thấu kính - thể vân), cấp máu cho vùng sâu, gồm nhân nền, nhân trước tường, bao trong, bao ngoài, bao cực Đoạn M2 nhánh nông (nhánh vỏ não - màng mềm) động mạch não gồm hai nhánh nhánh nhánh Hai thân nhánh chia tiếp nhánh cấp máu cho vỏ não cấu trúc vỏ thuộc mặt lồi bán cầu Cụ thể nhánh M2 M3 cấp máu cho thùy đảo (các động mạch thùy đảo), phần bên hồi não trán trán ổ mắt (động mạch trán nền), vùng nắp thái dương, bao gồm hồi ngang Heschl (các động mạch thái dương) Các đoạn M4 M5 cấp máu cho phần lớn vỏ não mặt lồi bán cầu não, gồm phần thùy trán (các động mạch trước trung tâm rãnh tam giác, động mạch rãnh trung tâm), thùy đỉnh (các động mạch sau trung tâm: đỉnh trước đỉnh sau) thùy thái dương (các động mạch thái dương trước, giữa, sau) Động mạch thái dương sau cấp máu cho phần thùy chẩm; nhánh động mạch góc nhánh tận, cấp máu cho hồi góc Các vùng vỏ não đặc biệt động mạch não cấp máu vùng ngôn ngữ Broca (nhánh nông trên) Wernicke (nhánh nông dưới) 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH TRONG ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO 1.2.1.Dịng máu chuyển hóa não bình thường Não quan chuyển hóa mạnh thể, có kích thước tương đối nhỏ, não sử dụng đến phần tư nguồn cung cấp lượng cho thể Các tế bào não sống phụ thuộc chủ yếu vào oxy glucose Không giống quan khác thể, não sử dụng glucose chất cho chuyển hóa lượng, glucose oxy hóa thành CO2 nước Chuyển hóa glucose dẫn đến chuyển hóa adenosin diphosphat (ADP) thành adenosin triphosphat (ATP) Cần thiết phải cung cấp định ATP để trì tính định tế bào thần kinh, để trì cation Ca++ Na+ bên ngồi tế bào, cation K+ bên tế bào Sự tạo ATP có hiệu có diện oxy Não cần sử dụng xấp xỉ 500ml oxy 75 đến 100mg glucose phút tổng cộng khoảng 125g glucose ngày 17,[18 Bình thường thể nghỉ ngơi, não dù chiếm 2% trọng lượng thể, sử dụng xấp xỉ 20% cung lượng tim Dịng máu não bình thường cung ứng xấp xỉ 50ml cho 100g não phút Sự tiêu thụ oxy não thường đo tỷ lệ chuyển hóa oxy não (CMRO2/cerebral metabolic rate of oxygen), bình thường có giá trị xấp xỉ 3,5ml/100g não phút Bằng cách tăng cường tách oxy khỏi dòng máu, bù trừ đảm bảo để trì tỷ lệ chuyển hóa oxy não dòng máu não bị giảm đến mức 20-25ml/100g não/phút 17,18 1.2.2 Cơ chế tự điều hòa lưu lượng dòng máu não điều kiện bình thường Ở điều kiện bình thường, tốc độ dòng máu não định sức cản lòng mạch, điều liên quan trực tiếp đến đường kính mạch máu [19] Khi mạch máu giãn dẫn đến tăng thể tích máu lên não tăng lưu lượng dòng máu não, ngược lại mạch não co lại làm cho lưu lượng dòng máu não giảm Lưu lượng dòng máu não xác định thay đổi áp lực tưới máu não Tự điều hòa dòng máu não tượng giúp cho thể trì lưu lượng dịng máu não mức tương đối ổn định có thay đổi áp lực tưới máu não Tự điều hòa lưu lượng dòng máu não nhiều yếu tố tác động vào Bằng chứng cho thấy trơn thành động mạch não phản ứng trực tiếp với thay đổi áp lực tưới máu não, co lại áp lực tăng lên giãn áp lực giảm Khi dịng máu não giảm thể tăng giải phóng chất dãn mạch làm cho mạch máu giãn Các tế bào nội mạch giải phóng NO (nitric oxide) đóng vai trị chế tự điều hịa Duy trì lưu lượng dịng máu não ổn định chế tự điều hòa huyết áp trung bình từ 60 đến 150 mmHg Khi huyết áp trung bình ngồi khoảng này, não khả bù trừ, dòng máu não tăng giảm cách thụ động với thay đổi áp lực, dẫn đến nguy thiếu máu khu vực não có áp lực thấp phù nề khu vực có áp lực cao (hình 1.2) Hình 1.2: Cơ chế tự điều hòa dòng máu não [19] 1.2.3 Cơ chế tự điều hòa lưu lượng dòng máu não nhồi máu não Tự điều hòa lưu lượng dòng máu não bị rối loạn số bệnh, bao gồm có nhồi máu não [19],[20],[21] Khi áp lực tưới máu não giảm, mạch máu não giãn để tăng lưu lượng dòng máu não Nếu giảm áp lực tưới máu não vượt khả bù trừ dẫn đến làm giảm lưu lượng dòng máu não Ban đầu, phân số oxy tăng lên để trì lượng oxy cung cấp cho não Khi lượng máu não tiếp tục giảm, chế khác kích hoạt (hình 1.3) Hình1.3 Ảnh hưởng giảm lưu lượng dịng máu não [19] Ức chế tổng hợp protein xảy tốc độ dòng 50mL/100g não/phút Ở mức 35mL/100g não/phút, tổng hợp protein ngừng hoàn toàn sử dụng glucose tăng nhanh Ở mức 25mL/100g não/phút, sử dụng glucose giảm đáng kể bắt đầu q trình chuyển hóa yếm khí, dẫn đến tình trạng toan acid lactic Rối loạn điện học tế bào thần kinh xảy mức 16 đến 18mL/100g não/phút, cân nội môi ion hai bên màng tế bào mức 10 đến 12mL/100g não/phút Mức đánh dấu ngưỡng hình thành nhồi máu (hình 1.3) Ở bệnh nhân tăng huyết áp, chế tự điều chỉnh thích nghi mức huyết áp cao Giảm huyết áp đến mức bình thường bệnh nhân làm cho chế tự điều chỉnh rối loạn nặng hơn, từ làm giảm lưu lượng dòng máu não 1.2.4 Hậu giảm dòng máu não nhồi máu não Khi dòng máu đến khu vực não bị giảm, khả sống nhu mơ não vùng phụ thuộc vào cường độ thời gian thiếu máu não phụ thuộc có sẵn dịng máu từ tuần hồn bàng hệ Trong đột quỵ, việc giảm hay ngừng hẳn lưu lượng dịng máu đến phần tồn bán cầu não gây hậu thiếu hụt glucose oxy cho vùng não dẫn đến tổn thương tế bào não [22] Hình 1.4.Vùng lõi nhồi máu vùng tranh tối tranh sáng [22] Đột quỵ thiếu máu cục ảnh hưởng đến phần não, điển hình có liên quan đến mạch máu nhánh tận Vùng trực tiếp bị tổn thương nhiều vùng động mạch cấp máu Trong vùng này, tế bào khu vực trung tâm bị tổn thương phục hồi chết hoại tử thời gian thiếu máu đủ lâu, vùng lõi tổn thương hay vùng nhồi máu Bao quanh vùng lõi khu vực tế bào nhận lượng oxy glucose cách khuếch tán từ mạch máu bàng hệ Những tế bào không chết lập tức, phục hồi dịng máu khôi phục cách kịp thời, vùng tranh tối tranh sáng (Penumbra) Sự bảo tồn dòng máu đến khu vực khoảng thời gian chắn cứu “tế bào cứu sống được” làm giảm mức độ khiếm khuyết thần kinh Một cách để tái thiết lập lại dòng máu làm tan cục huyết khối, khái niệm dẫn đến việc dùng thuốc tiêu huyết khối để điều trị 23 Khi vùng não bị thiếu máu khởi động loạt phản ứng dây truyền kết thúc chết tế bào Bao gồm [22],[24],[25]: - Sự suy giảm adenosine triphosphate (ATP) - Sự thay đổi nồng độ ion natri, kali canxi - Tăng lactate - Nhiễm toan - Tích tụ gốc tự oxy - Sự tích tụ nước tế bào - Và kích hoạt q trình ly giải protein Tế bào chết sau thiếu máu não cục đột qụy xảy hoại tử chết theo chương trình Chết tế bào xảy hoại tử vùng lõi tổn thương, với tế bào chết theo chương trình khu trú vùng ngoại vi tổn thương [24] Ngoài loại tổn thương, khoảng thời gian thiếu máu ảnh hưởng đến mức độ tổn thương tế bào Thời gian thiếu máu kéo dài tổn thương tế bào não lớn hơn, diện tích mơ hoại tử tăng lên diện tích mơ chết theo chương trình giảm Yếu tố định để tế bào bị hoại tử chết theo chương trình mức lượng có sẵn dạng ATP Q trình chết theo chương trình khơng thể diễn thiếu ATP Khi mức lượng bị hạn chế, tế bào chết ... ? ?Đánh giá hiệu điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp tắc động mạch não thuốc rtPA đường tĩnh mạch phối hợp với siêu âm Doppler xuyên sọ” Nhằm hai mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị nhồi máu não giai đoạn. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI TRN QUANG THNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị NHồI MáU NÃO GIAI ĐOạN CấP DO TắC ĐộNG MạCH NÃO GIữA BằNG THUốC rtPA ĐƯờNG TĩNH MạCH PHốI HợP... ngồi não (đoạn M4, M5 - đoạn tận) Đoạn gần động mạch não bao gồm đoạn M1 M2 Các động mạch đậu vân Đoạn vỏ não Đoạn Sylvian Đoạn vỏ não Động mạch cảnh Đoạn ngang Hình 1.1: Động mạch não đoạn [15]