Luận án tiến sĩ nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PLGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .4 1.1 Tổng quan tiền sản giật 1.1.1 Tình hình mắc tiền sản giật giới Việt Nam 1.1.2 Định nghĩa .4 1.1.3 Nguyên nhân sinh lý bệnh học 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng xét nghiệm 1.1.5 Thể lâm sàng .10 1.1.6 Tiên lượng 11 1.1.7 Chẩn đoán 11 1.1.8 Điều trị 12 1.1.9 Biến chứng tiền sản giật 12 1.2 Hội chứng HELLP 13 1.2.1 Định nghĩa 13 1.2.2 Bệnh sinh .14 1.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán phân loại .14 1.2.4 Chẩn đoán xác định 14 1.2.5 Chẩn đoán phân biệt 15 1.2.6 Tiên lượng 15 1.2.7 Điều trị 15 1.3 Tổng quan PlGF sFlt-1 16 1.3.1 Cấu tạo, nguồn gốc chức PlGF sFlt-1 16 1.3.2 Mối liên quan PlGF, sFlt-1 với tiền sản giật 21 1.3.3 Thay đổi nồng độ PlGF sFlt-1 thai kỳ thai phụ bình thường thai phụ mắc tiền sản giật 23 1.3.4 Vai trò PlGF, sFlt-1 chế bệnh sinh tiền sản giật 25 1.4 Một số dấu ấn sinh học sử dụng chẩn đoán, theo dõi tiền sản giật 29 1.4.1 Endoglin hòa tan 29 1.4.2 P- selectin .30 1.4.3 Cell-free fetal DNA 31 1.4.4 ADAM12 .31 1.4.5 PP-13 .32 1.4.6 PTX3 .33 1.4.7 PAPP-A 33 1.4.8 Visfastin 34 1.4.9 Adrenomedullin 34 1.4.10 Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II typ 35 1.4.11 Inhibitin A Activitin A .35 1.4.12 ADMA 36 1.5 Những nghiên cứu PlGF, sFlt-1 lĩnh vực sản khoa .36 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 38 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 39 2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .39 2.2.1 Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ bình thường .39 2.2.2 Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ có nguy tiền sản giật 40 2.3 Phương pháp kỹ thuật nghiên cứu 40 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 40 2.3.3 Các số cần xác định nghiên cứu 42 2.3.4 Phương pháp xác định số nghiên cứu 42 2.4 Địa điểm nghiên cứu 50 2.5 Trang thiết bị máy móc phục vụ nghiên cứu 50 2.6 Phương pháp phân tích số liệu 51 2.7 Về khía cạnh đạo đức nghiên cứu .52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu 53 3.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng nhóm chứng: 53 3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng nhóm có nguy tiền sản giật 53 3.1.3 Các yếu tố nguy nhóm thai phụ có nguy tiền sản giật 54 3.1.4 So sánh số đặc điểm lâm sàng nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 55 3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 57 3.2 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường 58 3.2.1 Kết chuẩn hóa kỹ thuật định lượng PlGF sFlt-1 58 3.2.2 Kết đánh giá kỹ thuật định lượng PlGF sFlt-1 58 3.3 Kết đảm bảo chất lượng PlGF, sFlt-1 59 3.3.1 Kết đảm bảo chất lượng PlGF 60 3.3.2 Kết đảm bảo chất lượng sFlt-1 .60 3.4 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường 61 3.5 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 64 3.5.1 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng 64 3.5.2 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm thai phụ có nguy tiền sản giật .64 3.5.3 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 65 3.5.4 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng với nhóm sau tiến triển thành tiền sản giật nhóm khơng tiến triển tiền sản giật .66 3.5.5 Kết định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ sau tiến triển thành tiền sản giật thời điểm xuất tiền sản giật 68 3.6 Kết định lượng số số hóa sinh nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 68 3.6.1 Kết định lượng số số hóa sinh nhóm chứng 69 3.6.2 Kết định lượng số số hóa sinh nhóm có nguy tiền sản giật 69 3.6.3 So sánh số số hóa sinh nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 70 3.7 Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với số đặc điểm lâm sàng số hóa sinh thai phụ có nguy tiền sản giật 71 3.7.1 Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với số đặc điểm lâm sàng thai phụ có nguy tiền sản giật .71 3.7.2 Mối tương quan nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với số số hóa sinh thai phụ có nguy tiền sản giật 72 3.8 Kết đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 chẩn đoán sớm tiền sản giật .72 3.8.1 Kết theo dõi nhóm có nguy tiền sản giật nhằm xác định tỷ lệ xuất tiền sản giật 72 3.8.2 Bước đầu đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt1/PlGF sàng lọc tiền sản giật 73 Chương 4: BÀN LUẬN 77 4.1 Bàn số đặc điểm nhóm nghiên cứu 77 4.2 Bàn nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường 78 4.2.1 Bàn việc xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 thai phụ bình thường theo giai đoạn tuổi thai thai kỳ .78 4.2.2 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF thu thai phụ bình thường với giá trị tham chiếu hãng Roche 79 4.2.3 Bàn độ tin cậy việc xác định nồng độ PlGF sFlt-1 82 4.3 Bàn nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF huyết thah thai phụ có nguy tiền sản giật .84 4.3.1 Bàn nồng độ PlGF, sFlt-1 huyết thai phụ có nguy tiền sản giật 84 4.3.2 Bàn tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ có nguy tiền sản giật .87 4.3.3 Bàn mối liên quan nồng độ PlGF, sFlt-1 với số dặc điểm lâm sàng số hóa sinh thai phụ có nguy tiền sản giật 89 4.4 Bàn giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1 /PlGF bệnh lý tiền sản giật 89 4.4.1 Giá trị việc định lượng nồng độ PlGF sFlt-1 chẩn đoán sớm tiền sản giật .89 4.4.2 Bàn độ nhạy độ đặc hiệu nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán sớm tiền sản giật 99 4.4.3 Bàn thời điểm lấy máu xét nghiệm PlGF sFlt-1 nhằm chẩn đoán sớm tiền sản giật 101 4.5 Sự cần thiết việc sử dụng dấu ấn sinh học bệnh lý tiền sản giật .102 KẾT LUẬN 105 KIẾN NGHỊ 106 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng nhóm chứng 53 Bảng 3.2 Một số đặc điểm lâm sàng nhóm có nguy tiền sản giật 54 Bảng 3.3 Các yếu tố nguy thai phụ nghiên cứu 54 Bảng 3.4 So sánh số đặc điểm lâm sàng nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 55 Bảng 3.5 So sánh tình trạng BMI, huyết áp tuổi nhóm thai phụ bình thường nhóm có nguy tiền sản giật 56 Bảng 3.6 Tỷ lệ Protein niệu dương tính nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 57 Bảng 3.7 Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm thai phụ bình thường 61 Bảng 3.8 So sánh nồng độ PlGF nhóm thai thường tác giả với giá trị tham chiếu hãng Roche 62 Bảng 3.9 So sánh nồng độ sFlt-1 nhóm thai thường tác giả với giá trị tham chiếu hãng Roche 63 Bảng 3.10 So sánh tỷ số nồng độ sFlt-1/PlGF nhóm thai thường tác giả với giá trị tham chiếu Roche 63 Bảng 3.11 Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng .64 Bảng 3.12 Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm có nguy tiền sản giật 65 Bảng 3.13 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm thai phụ bình thường có nguy tiền sản giật 65 Bảng 3.14 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng với nhóm sau tiến triển thành tiền sản giật 66 Bảng 3.15 So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm chứng với nhóm khơng tiến triển tiền sản giật 67 Bảng 3.16 Nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ xuất tiền sản giật 68 Bảng 3.17 Kết định lượng số số hóa sinh nhóm chứng .69 Bảng 3.18 Kết định lượng số số hóa sinh nhóm có nguy tiền sản giật 69 Bảng 3.19 So sánh số hóa sinh nhóm chứng nhóm có nguy tiền sản giật 70 Bảng 3.20 Hệ số tương quan độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với số đặc điểm lâm sàng thai phụ có nguy tiền sản giật 71 Bảng 3.21 Hệ số tương quan nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với số số hóa sinh thai phụ có nguy tiền sản giật 72 Bảng 3.22 Giá trị PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF sàng lọc tiền sản giật 75 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Nồng độ PlGF thai phụ bình thường thai phụ tiền sản giật .24 Biểu đồ 1.2 Nồng độ sFlt-1 thai phụ bình thường thai phụ tiền sản giật 25 Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ tiến triển thành tiền sản giật nhóm có nguy tiền sản giật73 Biểu đồ 3.2 Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu nồng độ PlGF sàng lọc tiền sản giật 74 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu nồng độ sFlt-1 sàng lọc tiền sản giật 74 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF sàng lọc tiền sản giật 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc phân tử PlGF .19 Hình 1.2 Cấu trúc phân tử Flt-1 sFlt-1 20 Hình 1.3 Sự kết hợp yếu tố tạo mạch mạch máu rau thai khỏe mạnh rau thai thai phụ tiền sản giật .28 Hình 2.1 Nguyên lý kỹ thuật miễn dịch sandwich 44 Hình 2.2 Cơng nghệ miễn dịch điện hóa phát quang .46 ĐẶT VẤN ĐỀ Tiền sản giật chứng bệnh nghiêm trọng thời kỳ thai nghén, thường gặp ba tháng cuối thai kỳ, nguyên nhân bệnh chưa biết rõ Tăng huyết áp, protein niệu dương tính phù triệu chứng bệnh Tiền sản giật nguyên nhân nhiều tai biến sản khoa đẻ non, thai chết lưu, rau bong non…nhất sản giật gây tử vong cho thai phụ thai nhi Có thể nói, tiền sản giật ảnh hưởng nặng nề đến thai phụ mà tác động xấu đến thai nhi (suy dinh dưỡng, thiếu oxy trường diễn…) Tỷ lệ mắc tiền sản giật thay đổi theo vùng giới Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật khoảng 5-10 % thai phụ Ngay nước phát triển Mỹ tỷ lệ mắc bệnh vào khoảng – 6% [1], Anh tỷ lệ tiền sản giật vào khoảng - 8% [2]…Điều cho thấy kiểm soát tốt khống chế mức cao song tiền sản giật mối nguy cho thai phụ xảy nước nào, dù nước tiên tiến có đời sống cao hay nước nghèo, phát triển Tiền sản giật biết đến từ nhiều kỷ trước để chẩn đoán bệnh, chủ yếu dựa vào triệu chứng cổ điển tăng huyết áp, protein niệu dương tính phù Tuy nhiên, phương pháp chẩn đoán bộc lộ số khuyết điểm như: chẩn đoán tiền sản giật sớm tuần 20 thai kỳ xuất triệu chứng lâm sàng, dễ nhầm lẫn trường hợp tiền sản giật có triệu chứng khơng đầy đủ tiền sản giật xảy thai phụ có bệnh nội khoa mắc trước có thai có triệu chứng tương tự tiền sản giật Gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố phát triển rau thai (PlGF – Placental Growth Factor) thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc hòa tan (sFlt-1 - 98 Trong báo cáo trường hợp lâm sàng Julie S cộng [113] đăng “Case Reports obstetrics and gynecology” tháng 5/2011 có báo cáo hai trường hợp sau: Trường hợp thứ nhất: Thai phụ 34 tuổi, 17 tuần ngày tuổi thai đưa đến cấp cứu với triệu chứng tăng huyết áp (164/110 mmHg) Thai phụ có tiền sử HCTH với creatinin 123 mol/L protein niệu 3,7 g/24h khơng có tăng huyết áp Gần đây, creatinin 221 mol/L, protein niệu 9,1 g/24h huyết áp tăng cao Tiền sử sản khoa bệnh nhân bị tiền sản giật nặng có hội chứng HELLP Định lượng PlGF sFlt-1 cho thấy sFlt-1 tăng cao PlGF giảm thấp sFlt-1/PlGF tăng so với tuổi thai, chẩn đoán tiền sản giật đưa bệnh nhân điều trị theo hướng tiền sản giật Sau đình thai nghén, xét nghiệm rau thai cho thấy có tổn thương đặc trưng tiền sản giật Trường hợp cho thấy tiền sản giật xảy trước 20 tuần tuổi thai trường hợp nghiêm trọng Trường hợp thứ hai: Thai phụ 35 tuổi, có tiền sử SLE có tổn thương thận Ở 21 tuần ngày tuổi thai có biểu khó thở Bệnh thai phụ tiến triển ngày nặng với huyết áp cao đến 170/110 mmHg, tiểu cầu giảm, protein niệu 3,4 g/l Chẩn đoán đợt cấp SLE mạn bác sỹ đưa thai phụ dùng thuốc điều trị SLE Sau sinh, xét nghiệm mô bệnh học rau thai cho thấy tổn thương tiền sản giật Mẫu máu lưu trữ thai phụ thời điểm xuất triệu chứng bệnh lý xét nghiệm PlGF sFlt-1 cho thấy biến đổi đặc trưng tiền sản giật Hai trường hợp kể cho thấy bác sỹ lâm sàng phải đứng trước định khó khăn chẩn đoán tiền sản giật hay tiến triển nặng lên bệnh nội khoa có sẵn Việc định lượng yếu tố tạo mạch giúp cho 99 chẩn đốn dễ dàng xác trường hợp tuổi thai cịn thấp Ngồi nhiều báo cáo Wiliams [114] cộng trường hợp bệnh nhân 29 tuổi 20 tuần ngày tuổi thai với tiền sử suy thận, lúc chẩn đoán tiền sản giật cho thai phụ khó với thai phụ có tiền sử bệnh thận, cuối nhờ định lượng yếu tố tạo mạch nên xác định chẩn đoán tiền sản giật Một báo cáo khác Shan cộng [115] lại cho thấy bác sỹ lâm sàng nghĩ tới chấn đoán tiền sản giật thai phụ 34 tuổi, 29 tuần tuổi thai mắc bệnh thận chạy thận nhân tạo có tăng huyết áp mạn tính phải mổ lấy thai cấp cứu huyết áp ngày tăng cao Tuy nhiên xét nghiệm chất tạo mạch lại cho thấy trường hợp tiến triển bệnh thận mà tiền sản giật Một nghiên cứu Young cộng [116] chứng minh yếu tố tạo mạch PlGF, sFlt-1 giúp chẩn đoán phân biệt giảm tiểu cầu gây hội chứng HELLP với giảm tiểu cầu nguyên nhân khác Phương pháp chẩn đốn tiền sản giật khơng thay đổi nhiều thập kỷ qua, để chẩn đoán tiền sản giật phải dựa vào triệu chứng tăng huyết áp, protein niệu dương tính phù Tuy nhiên có nhiều bệnh nội khoa mà thai phụ mắc từ trước có thai có triệu chứng lâm sàng tương tự nhiều trường hợp khó phân biệt thai phụ mắc tiền sản giật đợt tiến triển bệnh mắc từ trước Hoặc trường hợp tiền sản giật khơng điển có triệu chứng lâm sàng gây khó khăn cho chẩn đốn bệnh Định lượng PlGF, sFlt-1 tốt cho bác sỹ lâm sàng đưa chẩn đoán định trường hợp Như vậy, việc định lượng PlGF, sFlt-1 không giới hạn sử dụng chuyên ngành sản nói chung hay tiền sản giật nói riêng mà cịn cơng 100 cụ hữu hiệu sử dụng số chuyên khoa như: Dị ứng miễn dịch, thận tiết niệu, tim mạch, huyết học…khi mà thai phụ mắc bệnh thuộc chuyên khoa đến khám hay cho nhập viện vào chuyên khoa sản khoa triệu chứng tiền sản giật bị che lấp bệnh mạn tính sẵn có thai phụ gây nhầm lẫn cho chẩn đoán tiền sản giật Với việc định lượng yếu tố tạo mạch xác định tình trạng bệnh thai phụ trả họ chuyên khoa nhằm chăm sóc cho thai phụ tốt theo chuyên ngành 4.4.2 Bàn độ nhạy độ đặc hiệu nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán sớm tiền sản giật Để đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán sớm tiền sản giật, chúng tơi tiến hành vẽ đồ thị ROC tính diên tích đường cong AUC để xác định độ nhạy độ đặc hiệu chúng Kết cho thấy độ nhạy độ đặc hiệu PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF tương đối cao đáp ứng yêu cầu cho xét nghiệm lâm sàng Các tác giả nước Shin-Young Kim cộng [10], Lim cộng [108], Levin cộng [45], De Vivo cộng [3] nghiên cứu vấn đề có kết tương tự Nhiều tác giả coi trọng xem xét độ nhạy, độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF đánh giá nguy tiền sản giật nghĩa kết hợp dấu ấn sinh học với xem xét riêng dấu ấn sinh học Kết độ nhạy, độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF 88,46 % 97,09 % tương đương với nghiên cứu tác giả: Sunderji cộng [60] thu độ nhạy độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF tiên lượng nguy xuất tiền sản giật 96% 97% 101 Ohkuchi cộng sư [11] xét thai phụ xuất tiền sản giật sớm thu độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 95% Nếu xét thai phụ xuất tiền sản giật muộn độ nhạy độ đặc hiệu tương ứng 95% 95%, xét tất thai phụ (cả thai phụ xuất tiền sản giật sớm thai phụ xuất tiền sản giật muộn) thu độ nhạy độ đặc hiệu 97% 95% Kết độ nhạy độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán sớm tiền sản giật cao nghiên cứu số tác giả như: De Vivo cộng [3] thu độ nhạy độ đặc hiệu tương ứng 88,5% 88,5% Kim cộng với độ nhạy 80,4% độ đặc hiệu 78% [10] Stepan cộng [101], tác giả xét tất thai phụ (bao gồm thai phụ xuất tiền sản giật sớm thai phụ xuất tiền sản giật muộn) thu độ nhạy độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF tương ứng 62% 51%; xét thai phụ xuất tiền sản giật muộn độ nhạy độ đặc hiệu tương ứng 67% 51% Sự khác biệt kết nghiên cứu có lẽ phụ thuộc chủ yếu vào cỡ mẫu cách chọn mẫu nghiên cứu Trong nghiên cứu thu độ nhạy độ đặc hiệu cao 90%, tác giả thường nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, ngược lại tác giả Stepan cộng thu độ nhạy độ đặc hiệu khoảng 50 – 60% tiến hành nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ (12 thai phụ tiền sản giật tiền sản giật xuất sớm xuất tiền sản giật muộn với nhóm chứng 38 thai phụ) 102 4.4.3 Bàn thời điểm lấy máu xét nghiệm PlGF sFlt-1 nhằm chẩn đốn sớm tiền sản giật Để đạt tiêu chí chẩn đốn sớm tiền sản giật thời điểm lấy mẫu máu làm xét nghiệm quan Như biết, nồng độ PlGF biến đổi máu thai phụ có nguy mà sau phát triển thành tiền sản giật từ tuần 12 thai kỳ rõ ràng từ tuần 14, sFlt-1 thực biến đổi rõ từ -8 tuần tước xuất tiền sản giật Theo khuyến cáo hãng Roche, xét nghiệm PlGF sFlt-1 thực nhằm chẩn đoán sớm tiền sản giật vào tháng thai kỳ, có nghĩa lấy mẫu máu vào khoảng tuần từ 13 – 25 thai kỳ [56], [57] Nghiên cứu Stefan V CS [101] đưa giai đoạn tuổi thai giai đoạn tuổi thai lại có mức nồng độ PlGF, sFlt-1 thay đổi tương ứng Các giai đoạn tuổi thai trình bày chia sau: 10 – 14 tuần, 15 - 19 tuần, 20 - 23 tuần, 24 – 28 tuần, 29 – 33 tuần, 34 – 36 tuần 37 tuần sinh Định lượng PlGF, sFlt-1 vào lứa tuổi thai 24 – 28 tuần, 29 – 33 tuần, 34 – 37 tuần >37 tuần để chẩn đốn sớm tiền sản giật muộn lứa tuổi thai số trường hợp xuất tiền sản giật Về nguyên tắc có giá trị tham chiếu cho giai đoạn tuổi thai việc lấy máu chẩn đốn sớm tiền sản giật lấy giai đoạn tuổi thai miễn thai phụ chưa xuất dấu hiệu lâm sàng tiền sản giật Song với thai phụ có nguy thai phụ có nguyên vọng xét nghiệm để tiên lượng nguy lấy máu khoảng giai đoạn tuổi thai 10 – 14 tuần, 15-19 tuần, 20- 23 tuần phù hợp Mặc dù vậy, lấy máu vào khoảng tuổi thai 10-14 tuần thay đổi nồng độ yếu tố tạo mạch chưa thực rõ khó khăn cho việc phát thay đổi nồng độ đánh gía kết Cịn lấy máu vào 20-23 tuần thai 103 lại muộn đặc biệt với trường hợp nặng, tiền sản giật xảy sớm tiêu chí chẩn đốn sớm tiền sản giật không đạt Do lấy máu phân tích yếu tố tạo mạch vào 15-19 tuần thời điểm hợp lý Kết qủa nghiên cứu cho thấy rõ điều Ở thời diểm 15-19 tuần nồng độ PlGF sFlt-1 thai phụ có nguy sau tiến triển thành tiền sản giật có biến đổi đặc trưng, PlGF giảm cịn sFlt-1 tăng so với giá trị số thai phụ bình thường giai đoạn tuổi thai Cụ thể nghiên cứu chúng tơi nồng độ PlGF nhóm nguy 125,9 pg/mL so với nhóm chứng 176,6 pg/mL Nồng độ sFlt-1 nhóm nguy 1626 pg/mL so với 1315 pg/mL nhóm chứng Thời điểm lấy máu để tiến hành định lượng PlGF, sFlt-1 phù hợp với số tác giả nước Shin-Young Kim cộng [10], Lim cộng [108], Stepan cộng [101] tiến hành lấy máu nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ giả thiết thay đổi nồng độ PlGF sFlt-1 máu thai phụ chẩn đốn sớm tiền sản giật chọn thời điểm lấy mẫu máu vào giai đoạn xung quanh 20 tuần tuổi thai 4.5 Sự cần thiết việc sử dụng dấu ấn sinh học bệnh lý tiền sản giật Vấn đề sử dụng dấu ấn sinh học tiền sản giật vấn đề mẻ khơng Việt Nam mà cịn nước phát triển giới Hiện nay, số dấu ấn sinh học tiền sản giật đáp ứng yêu cầu sử dụng lâm sàng, lại hầu hết giai đoạn nghiên cứu Một số dấu ấn sinh học sử dụng để theo dõi tiền sản giật hãng chẩn đoán y khoa phát triển phương pháp định lượng Tháng 7/2009, hãng Roche giới thiệu sản phẩm PlGF sFlt-1 Việt Nam Tuy nhiên, thời điểm nay, Việt Nam xét nghiệm dấu ấn sinh học lĩnh vực tim mạch, ung thư hay dấu 104 ấn sinh học xương dấu ấn sinh học nhiễm trùng sử dụng rộng rãi dấu ấn sinh học sản khoa chưa sử dụng phổ biến hay nói xác chưa có sở y tế triển khai xét nghiệm phục vụ lâm sàng Chính vậy, nghiên cứu, đánh giá giá trị xét nghiệm PlGF, sFlt-1 thực tiễn lâm sàng bỏ trống Do đó, việc cần làm triển khai xét nghiệm dấu ấn sinh học sản khoa sở có đủ khả kỹ thuật đưa ứng dụng cơng tác chẩn đốn điều trị bệnh đồng thời giành quan tâm thích đáng đến việc nghiên cứu phương diện khác Bên cạnh giá xét nghiệm cịn cao nên chưa có điều kiện áp dụng sàng lọc cho moị đối tượng thai phụ việc sử dụng xét nghiệm sàng lọc cho đối tượng có nguy tiền sản giật việc làm cần thiết chắn mang lại cải thiện cho chương trình phịng chống tai biến sản khoa nói chung tiền sản giật nói riêng Tiền sản giật ln ln tai biến sản khoa nghiêm trọng cho mẹ thai nhi, thêm vào tai biến sản khoa ngồi việc thiệt hại kinh tế, thường ảnh hưởng đến tâm lý tình cảm nhiều thành viên gia đình, chí tâm lý xã hội mang thai người ta mong chờ có thêm thành viên gia đình nên mát cho dù từ phía bất ngờ tổn thất to lớn Mặc dù bệnh biết đến nghiên cứu từ nhiều kỷ song đến để chẩn đoán tiên lượng bệnh dựa vào ba triệu chứng phù, tăng huyết áp, protein niệu dương tính với số yếu tố nguy khác Tuy nhiên, tiền sản giật xảy lúc từ tuần 20 thai kỳ mà khơng có dấu hiệu cảnh báo khơng có đầy đủ triệu chứng chẳng hạn khơng có protein niệu…khiến cho thầy thuốc lâm sàng gặp khó khăn chẩn đốn, tiên lượng dự phòng cho bệnh nhân Việc xác định sớm bệnh nhân có nguy cao tiền sản giật mục tiêu quan trọng sản khoa Các dấu ấn sinh học với độ nhạy, độ đặc hiệu cao không 105 cho phép xác định bệnh nhân có nguy mà cịn cho phép chẩn đốn xác, kiểm sốt, can thiệp kịp thời đơn giản hóa nghiên cứu việc tìm kiếm thuốc điều trị dấu ấn sinh học tiềm Với kỹ thuật tiên tiến máy xét nghiệm đại, xét nghiệm PlGF sFlt-1 có độ nhạy độ đặc hiệu cao, dấu ấn sinh học tối ưu giúp chẩn đoán sớm tiền sản giật thai phụ, giúp bác sỹ lâm sàng theo dõi định kỳ thai phụ thời kỳ mang thai, giúp xác định thai phụ có nguy cao cần phải theo dõi chặt chẽ phải nhập viện [56], [57] Bên cạnh đó, với hiểu biết sâu sắc PlGF sFlt-1 số dấu ấn sinh học sản khoa khác, hy vọng tương lai gần tìm thuốc cho điều trị tiền sản giật có hiệu [5] Nếu tìm kiếm thuốc điều trị tiền sản giật dựa hiểu biết vai trò tương tác PlGF sFlt1 áp dụng thực tế lâm sàng việc định lượng PlGF, sFlt-1 quan trọng cho việc định sử dụng liệu pháp điều trị sở để tính tốn liều lượng thuốc điều trị nhằm phát huy tốt tác dụng thuốc phương pháp điều trị điều trị tiền sản giật Với tất lý việc định lượng PlGF, sFlt-1 cần thiết cần sớm triển khai ứng dụng trước hết sở chuyên ngành sản khoa sau chuyên khoa khác có liên quan 106 KẾT LUẬN Nghiên cứu nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF huyết 194 thai phụ bình thường 144 thai phụ có nguy tiền sản giật rút kết luận sau đây: Nồng độ PlGF, sFlt-1 tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường thay đổi theo giai đoạn tuổi thai thai kỳ Trong thai kỳ bình thường, nồng độ PlGF tăng dần đạt đỉnh 24-28 tuần tuổi thai sau giảm dần trước lúc sinh Trong nồng độ sFlt-1 liên tục tăng dần đạt đình trước lúc sinh Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường nghiên cứu khác giá trị tham chiếu hãng Roche khuyến cáo áp dụng cho thai phụ bình thường Trong đó, PlGF cao hơn, trái lại sFlt-1và tỷ số sFlt-1/PlGF thấp giá trị tham chiếu hãng Roche (p