Tổng hợp các dẫn xuất cyclobutane nucleoside mới

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 604427 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TSKH ĐẶNG NHƯ TẠI Hà Nội – 2011 Lời Cám Ơn Với lịng biết ơn chân thành sâu sắc: Tơi xin chân thành cám ơn Khoa Hóa học – Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội phịng Hóa học chất chống virus, Viện Hóa học tạo điều kiện cho tơi hồn thành luận văn Em xin đặc biệt cám ơn thầy GS TSHK Đặng Như Tại hướng dẫn em q trình học tập hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cám ơn TS Trần Thị Thu Thủy, người tận tình giúp đỡ tơi q trình hồn thành luận văn Em xin cám ơn thầy, Khoa Hóa – Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho chúng em trình học tập Cuối cùng, tơi xin cám ơn tồn thể lớp cao học K20 bạn bè ủng hộ giúp đỡ thời gian học tập Hà Nội, ngày 21 tháng 12 năm 2011 Học viên Ngô Ngọc Thắng MỤC LỤC Mở Đầu Giới Thiệu Định Hướng Nghiên Cứu 1.1 Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus 1.2 Định hướng nghiên cứu 1.3 Phương pháp tổng hợp 10 1.4 1.3.1 Tổng hợp phần vòng cyclobutane 10 1.3.2 Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole 13 1.3.3 Phản ứng acyl hóa chọn lọc lập thể với xúc tác enzyme 16 Định hướng tổng hợp 17 Kết Quả Thảo Luận 18 2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian chìa khóa azide 18 2.2 Tổng hợp dẫn xuất cyclobutane nucleoside 21 2.3 Các đặc trưng cấu trúc cyclobutane nucleoside 27 Thực Nghiệm 37 Kết Luận 53 Tài Liệu Tham Khảo 54 Phụ lục 61 i Mục lục hình bảng Hình 1.1: Cấu tạo virus Hình 1.2: Quá trình chép retrovirus tế bào chủ Hình 1.3: Cơ chế ức chế RT dẫn xuất nucleoside Hình 2.1: Phổ 1H NMR N3F1 28 Hình 2.2: Phổ 13C NMR N3F1 29 Hình 2.3: Phổ hai chiều N3F1 30 Hình 2.4: Phổ 1H NMR N3F2 32 Hình 2.5: Phổ 13C NMR N3F2 33 Hình 2.6: Phổ hai chiều N3F2 34 Hình 2.7: Phổ NOESY N3F1 34 Hình 2.8: Phổ NOESY N3F2 35 Hình 2.9: Phổ MS N3F1 35 Hình 2.10: Phổ MS N3F2 36 Bảng 2.1: Các sản phẩm hiệu suất phản ứng “Click” 21 Bảng 2.2: Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside thu 25 Bảng 2.3: Dữ kiện phổ N3F1 31 ii Mở Đầu Virus nguyên nhân gây bệnh nguy hiểm viêm gan B C, cúm A B, herpes, AIDS, Một số bệnh virus gây ngăn ngừa vaccine Tuy nhiên, bệnh nhiễm HIV chưa có vaccine khơng có liệu pháp chữa trị hoàn toàn, đặc biệt tỉ lệ người độ tuổi niên mắc bệnh cao Hiện thuốc dùng liệu pháp chữa trị virus HIV gồm có: thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NRTIs), thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NNRTIs), thuốc ức chế enzyme protease (PIs), thuốc ức trình dung hợp virus Trong khoảng 30 năm trở lại đây, trọng tâm phát triển thuốc chống HIV nghiên cứu thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NRTIs) Cho tới nay, có dẫn xuất nucleoside dẫn xuất nucleotide Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration: FDA) cấp phép dùng điều trị HIV Ngoài ra, nhiều dẫn xuất nucleoside khác thử nghiệm lâm sàng người Tuy nhiên virus có khả tự biến đổi để kháng thuốc nỗ lực nghiên cứu tìm loại thuốc cần thiết cấp bách Mặt khác số dẫn xuất nucleoside thể hoạt tính chống ung thư Trong khn khổ luận văn này, tơi xin trình bày kết nghiên cứu tổng hợp số cyclobutane nucleoside dẫn xuất ribavirin nhằm mục tiêu tìm kiếm dẫn xuất nucleoside có hoạt tính kháng virus, góp phần công đẩy lùi bệnh kỷ HIV/AIDS bệnh virus gây nên Chương Giới Thiệu Định Hướng Nghiên Cứu 1.1 Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus Lây nhiễm virus nguyên nhân gây dịch bệnh nguy hiểm cúm, viêm gan B & C, cúm loại A & B,… đặc biệt AIDS Dựa theo kết thống kê năm 2007, có khoảng 25 triệu người tử vong mắc AIDS, 33 triệu người chung sống với HIV/AIDS Mỗi ngày trung bình có khoảng 6.800 người bị nhiễm bệnh 5.700 người tử vong AIDS [58] Số người nhiễm virus viêm gan B chiếm phần ba dân số giới Tại Việt Nam, theo Bộ Y Tế, tính đến thời điểm năm 2009 có 42.000 người bị chết nhiễm HIV/AIDS tỉ lệ người nhiễm viêm gan B nằm nhóm cao giới [59] Để hiểu rõ chế hoạt động hạn chế thuốc chống virus, trước hết ta cần tìm hiểu cấu trúc lây lan virus Virus điển hình gồm có lớp vỏ protein, gọi capsid, bên chứa acid nucleic (hệ gene) DNA RNA Điều quan trọng gene virus không mã hoá cho protein cần để bao bọc vật liệu di truyền mà cịn mã hố cho protein cần cho virus sinh sản chu kì xâm nhiễm Phức hợp bao gồm acid nucleic vỏ capsid gọi nucleocapsid Một số loại virus cịn có màng bao (envelop) Hình 1.1: Cấu tạo virus Virus có tính kí sinh nội bào bắt buộc, chúng sinh sản cách xâm chiếm tế bào sống khác chúng thiếu máy mức tế bào để tự sinh sản Trong số đó, retrovirus có tính chất đặc biệt khản phiên mã hệ gene RNA thành DNA enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase RT), DNA virus sau tích hợp vào DNA tế bào chủ Do tính chất đặc biệt mà RT đích cơng quan trọng việc nghiên cứu thuốc chống virus, đặc biệt HIV Quá trình chép retrovirus, HIV, gồm có giai đoạn Đầu tiên, virus gắn xâm nhập vào màng tế bào cách dung hợp lớp vỏ với màng tế bào chủ Nhờ q trình dung hợp (fusion), nucleocapsid đưa vào giải phóng lõi gene RNA virus vào tế bào bị nhiễm Tiếp đó, RNA phiên mã thành DNA nhờ enzyme phiên mã ngược RT DNA sau ... 2.2: Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside thu STT Sản phẩm “Click” Cyclobutane nucleoside Tỷ lệ 45/55 25 35/65 45/55 44/56 26 40/60 2.3 Các đặc trưng cấu trúc cyclobutane nucleoside Các dẫn xuất cyclobutane. .. THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE NUCLEOSIDE MỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN... Phương pháp tổng hợp 1.3.1 Tổng hợp phần vòng cyclobutane Hiện phân tử có chứa vịng nhỏ, đặc biệt vòng bốn, quan tâm phát triển dần nắm phần quan trọng tổng hợp hữu Lý thứ dẫn xuất cyclobutane