Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất hỗn hợp của Palađi II chứa phối tử thiosemicacbazonat

Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất hỗn hợp của Palađi II chứa phối tử thiosemicacbazonat Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất hỗn hợp của Palađi II chứa phối tử thiosemicacbazonat luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Trần Hồng Hạnh TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT HỖN HỢP CỦA PALAĐI(II) CHỨA PHỐI TỬ THIOSEMICARBAZONAT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Trần Hồng Hạnh TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT HỖN HỢP CỦA PALAĐI(II) CHỨA PHỐI TỬ THIOSEMICARBAZONAT Chuyên ngành : Hóa vơ Mã Số : 60440113 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC HDC: TS Nguyễn Thị Bích Hường HDP: PGS TS Trịnh Ngọc Châu Hà Nội - 2018 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Bích Hường, PGS.TS Trịnh Ngọc Châu giao đề tài tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình học tập nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hùng Huy, TS Nguyễn Chiến Thắng giúp đỡ, hướng dẫn em trình nghiên cứu cấu trúc phức chất phương pháp x ray đơn tinh thể để em hồn thành luận văn Em xin cảm ơn thầy cô giáo cô kĩ thuật viên mơn Hóa Vơ Cơ giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt trình làm thực nghiệm mơn Hóa vơ Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình người thân tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt luận văn Hải Dương, Ngày 02 tháng 05 năm 2018 Học viên Trần Hồng Hạnh MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khả tạo phức Palađi (II) .2 1.2 Giới thiệu chung thiosemicacbazon 1.2.1 Giới thiệu chung 1.2.2 Phức chất thiosemicacbazon với kim loại chuyển tiếp 1.3 Một số ứng dụng thiosemicacbazon phức chúng .7 1.4 Giới thiệu cacben 10 1.4.1 Định nghĩa cacben 10 1.4.2 Phân loại điều chế 11 1.4.3 Cacben kim loại chuyển tiếp phức chất chúng 12 1.4.4 Một số ứng dụng cacben phức chúng 14 1.5 Các phƣơng pháp vật lý nghiên cứu cấu trúc phối tử phức chất 16 1.5.1 Phương pháp phổ khối lượng 16 1.5.2 Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại 17 1.5.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ proton .18 1.5.4 Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 19 1.6 Phƣơng pháp thăm dị hoạt tính sinh học khả ức chế phát triển tế bào ung thƣ phức chất 20 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 22 2.1 Hóa chất phƣơng pháp nghiên cứu .22 2.1.1 Hóa chất 22 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu .22 2.2 Kỹ thuật thực nghiệm 23 2.2.1 Các điều kiện ghi phổ 23 2.2.2 Tổng hợp phối tử phức chất .23 2.2.3 Kết tinh lại phức chất 25 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 26 3.1 Nghiên cứu phức chất phƣơng pháp phổ khối lƣợng 26 3.2 Nghiên cứu phức chất phƣơng pháp phổ hấp thụ hồng ngoại – .30 3.3 Kết nghiên cứu phổ cộng hƣởng từ proton phức chất 35 3.4 Kết phân tích cấu trúc phức chất phƣơng pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể .39 3.5 Kết nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thƣ phức chất 46 KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO .48 DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng TT Trang 2.1 Các hợp chất cacbonyl thiosemicacbazon tương ứng 23 2.2 Các phức chất tổng hợp được, màu sắc dung mơi hịa tan 25 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Công thức phân tử, khối lượng mol phân tử tỷ số m/z phức chất Cường độ tương đối pic đồng vị cụm píc ion phân tử phức chất PdBrLthbz Cường độ tương đối pic đồng vị cụm píc ion phân tử phức chất PdBrLmthbz Cường độ tương đối pic đồng vị cụm píc ion phân tử phức chất PdBrLathbz Cường độ tương đối pic đồng vị cụm píc ion phân tử phức chất PdBrLpthbz Một số dải hấp thụ đặc trưng phổ hấp thụ hồng ngoại phối tử phức chất Các tín hiệu cộng hưởng phổ 1H-NMR PdBrLthbz, PdBrLmthbz, PdBrLathbz, PdBrLpthbz 28 28 29 29 30 33 39 3.8 Một số thông tin cấu trúc tinh thể phức chất PdBrLmthbz 42 3.9 Độ dài liên kết góc liên kết số nguyên tử phức chất PdLmthbz 42-43 3.10 Một số thông tin cấu trúc tinh thể phức chất PdBrLathbz 3.11 Độ dài liên kết góc liên kết số nguyên tử phức chất PdLathbz 3.12 Kết thử hoạt tính ức chế số tế bào ung thư 44 44-45 47 DANH MỤC CÁC HÌNH TT Hình vẽ Trang 1.1 Một số phức chất Pd (II) 1.2 Sơ đồ chế phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon môi trường trung tính (a) mơi trường axit (b) 1.3 Sơ đồ mơ hình tạo phức thiosemicacbazon hai 1.4 Phức chất thiosemicacbazon hai 1.5 Mơ hình tạo phức số phức chất thiosemicacbazon 1.6 Phức chất thiosemicacbazon – axetylpyriđin 1.7 Sơ đồ tạo thiosemicacbazon 1.8 Phức chất thiosemicacbazon 1.9 Phức chất thiosemicacbazon 1.10 Cấu trúc điện tử cacben 10 1.11 Sơ đồ tổng hợp N-heteroxyclic cacben 11 1.12 Ba loại N-cacben dị vịng 11 1.13 Hai phương pháp điều chế phức hợp kim loại với N-cacben dị vòng 12 1.14 Phức chất kim loại cacben (muối đỏ Chugaev) 12 1.15 Cấu trúc tia X phức chất [Pd(Ipr)Cl2]2 13 1.16 Sơ đồ tổng hợp phức chất cacben Pd(II) với phối tử Bazo Schiff 14 Cấu tạo ba loại thuốc ngừa ung thư từ Pt sử dụng toàn giới 15 1.17 1.18 Cấu tạo phức chất mono – NHC (1) phức bis – NHC (2) 15 2.1 Sơ đồ chung tổng hợp phối tử thiosemicacbazon 24 3.1 Phổ khối lượng PdBrLthbz 26 3.2 Phổ khối lượng PdBrLmthbz 26 3.3 Phổ khối lượng PdBrLathbz 27 3.4 Phổ khối lượng PdBrLpthbz 27 3.5 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất PdBrLthbz 31 3.6 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất PdBrLmthbz 32 3.7 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất PdBrLathbz 32 3.8 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất PdBrLpthbz 33 3.9 Phổ 1H-NMR PdBrLthbz 35 3.10 Phổ 1H-NMR PdBrLmthbz 36 3.11 Phổ 1H-NMR PdBrLathbz 36 3.12 Phổ 1H-NMR PdBrLpthbz 37 3.13 Cấu trúc phân tử phức chất Pd2L2Br4 [] 41 3.14 Hình ảnh cấu trúc phức chất PdBrLmthbz 41 3.15 Hình ảnh cấu trúc phức chất PdBrLathbz 43 DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Thiosemicacbazon benzanđehit (Hthbz) N(4)-metylthiosemicacbazon benzanđehit (Hmthbz) N(4)-allylthiosemicacbazon benzanđehit (Hathbz) N(4)-phenylthiosemicacbazon benzenđehit (Hpthbz) Pd2L2Br4 MỞ ĐẦU Hàng năm có đến hàng trăm cơng trình nghiên cứu thiosemicacbazon phức chất chúng công bố nhà khoa học nước Các phức chất thiosemicacbazon quan tâm nghiên cứu phong phú cấu tạo khả tạo phức khác chúng Các nghiên cứu tập trung vào việc tổng hợp thiosemicacbazon phức chất chúng, nghiên cứu cấu tạo phức chất phương pháp hóa lý đại thăm dị hoạt tính sinh học chúng Hầu hết nghiên cứu hoạt tính sinh học hướng tới việc tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt yêu cầu sinh - y học khác không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người động vật ni Chính đề tài “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo thăm dị hoạt tính sinh học phức chất hỗn hợp Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat” có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nội dung nghiên cứu tập trung vào vấn đề sau: Tổng hợp phức chất hỗn hợp Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat Nghiên cứu thành phần cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp vật lý: phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Thử khả ức chế phát triển số dòng tế bào ung thư gây bệnh người phức chất tổng hợp Hy vọng kết thu góp phần nhỏ liệu vào việc nghiên cứu phức chất hỗn hợp Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat Bảng 3.7: Các tín hiệu cộng hưởng phổ 1H-NMR PdBrLthbz, PdBrLmthbz, PdBrLathbz, PdBrLpthbz Hợp chất Qui gán 40 PdBrLthbz PdBrLmthbz PdBrLathbz PdBrLpthbz HN(2) - - - - HN(4) 5,19 (s, 2) 6,65 (s, 1) 6,83 (s, 1) 9,83 (s,1) 8,65 (s, 1) 8,65 (s, 1) 8,64 (s, 1) 7,79 (s, 1) 8,18 (d,2) 8,37 (d,2) 7,86 (d,2) 8,19 (d, 2) 7,51 (m, 3) 7,47 (m,3) 7,38 (m,3) 3,06 (s, 3) 4,07 (m,2) 7,76 (d, 2) 5,96 (m,1) 7,37 (m,3, chồng chập) HC=N Ho Hp,m 7,45 (m, 3) H5 - H6 - H7 H C8 5,12 (m,1) 5,30 (m,1) 51 6,12 (m,2) 6,09 (m,2) 6,02 (m,2) 7,10 (m,2) 1,73 (d,6) 1,73 (d,6) 1,75 (d,6) 2,77 (d,6) 1,78 (d,6) 1,78 (d,6) 1,71 (d,6) 2,73 (d,6) HC10 7,63 (d,2) 7,87 (d,2) 7,86 (d,2) 7,78 (d,2) HC11 7,28 (t,2) 7,35 (t,2) 7,34 (t,2) 7,77 (t,2) HC9 38 Từ phân tích rút số nhận xét sau: Dựa vào phổ cộng hưởng từ proton với tỉ lệ số proton phức chất phù hợp với cơng thức giả định, phân tử cacben bị thay phối tử thiosemicacbzon để tạo thành phức chất Mặt khác, tạo phức phần khung thiosemicacbazon bị thiol hóa, liên kết tạo thành phối tử ion kim loại Pd(II) qua nguyên tử cho N(1), S Cbenzimiđazon với số phối trí Cả phối tử Hthabz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz phối tử với công thức cấu tạo chung phức chất đưa đây: (R: H, CH3, C3H5, C6H5) 3.4 Kết phân tích cấu trúc phức chất phƣơng pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc hai phức chất tổng hợp PdBrLmthbz PdBrLathbz làm sáng tỏ qua phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Kết tinh phức chất hỗn hợp dung môi n-hexan/clorofrom thu đơn tinh thể phức chất Cấu trúc tinh thể Pd2L2Br4 phức chất trình bày từ Hình 3.13 đến 3.15, để tiện nghiên cứu đánh số nguyên tử phân tử phức chất từ hình 3.13 đến 3.15, thông số thực nghiệm thu từ cấu trúc đơn tinh thể trình bày Bảng 3.8 đến Bảng 3.11 39 Tinh thể Pd2L2Br4 nghiên cứu đưa kết sau: Hình 3.13: Cấu trúc phân tử phức chất Pd2L2Br4 [] Một số thông tin độ dài liên kết (Å) góc liên kết (o) phân tử Pd2L2Br4 sau: C1-N1 1.341(4), C1-N2 1.338(4), N1-C2 1.398(4), N1-C8 1.482(4), N2-C7 1.399(4), N2-C11 1.483(4), C2-C7 1.398(4), Pd1-C1 1.947(3), Pd1-Br1 2.5281(4), Pd1-Br2 2.4182(4); N1-C1-N2 108.8(2), C1-N1-C2 109.4(2), C1-N2-C7 109.4(2), C1-Pd1-Br1 176.67(9), Br1A-Pd1-Br2 176.603(15), C1-Pd1Br2 87.50(9), C1-Pd1-Br1A 89.26(9), Br1-Pd1-Br2 95.413(14), Br1-Pd1-Br1A 87.857(13), Pd1-Br1-Pd1A 92.143(13) Các cấu trúc tinh thể hai phức chất PdBrLmthbz PdBrLathbz đưa hình đây: Hình 3.14: Cấu trúc phân tử phức chất PdBrLmthbz 40 Bảng 3.8: Một số thông tin cấu trúc tinh thể phức chất PdBrLmthbz Công thức phân tử C22H28BrN5SPd Hệ tinh thể Đơn tà (Monoclinic) Nhóm đối xứng khơng gian P21/c Số phân tử ô mạng sở a = 16,3025 Å b = 12,0509 Å c = 13,5581 Å Thông số mạng α = 900 β = 110,6170 γ = 900 Độ sai lệch R1 = 0,0598; wR2 = 0,1455 Bảng 3.9: Một số độ dài liên kết góc liên kết phức chất PdBrLmthbz Liên kết Độ dài liên kết (Ao) Pd1 -Br1 2.4891(13) Pd1 - S1 2.253(3) Pd1 - N3 2.091(8) Pd1 - C1 1.989(9) S1 - C21 1.740(10) N2 - C1 1.337(12) N2 - C2 1.468(12) N4 - N3 1.395(11) N4 - C21 1.289(12) N1 - C8 1.418(12) N1 - C1 1.371(11) N1 - C5 1.467(13) 41 Liên kết Góc liên kết (o) Liên kết Góc liên kết (o) S1-Pd1-Br1 176.12(9) N2-C1-N1 108.7(8) N3-Pd1-Br1 98.6(2) N1-C1-Pd1 124.4(7) N3-Pd1-S1 83.9(2) N4-C21-S1 127.5(8) C1-Pd1-Br1 89.0(3) N4-C21-N5 117.9(9) C1-Pd1-S1 88.6(3) N5-C21-S1 114.6(7) C1- Pd1-N3 172.2(3) C10-C9-C8 116.3(10) C21-S1-Pd1 96.1(3) C11-C12-C13 114.3(10) C13-N2-C2 127.0(8) C10-C11-C12 125.8(11) C1- N2-C13 109.3(8) N2-C2-C3 112.5(8) C1-N2-C2 123.3(8) N2-C2-C4 111.1(8) C21-N4-N3 113.6(8) C3-C2-C4 112.7(9) Hình 3.15: Cấu trúc phân tử phức chất PdBrLathbz 42 Bảng 3.10: Một số thông tin cấu trúc tinh thể phức chất PdBrLathbz Công thức phân tử C24H30BrN5SPd Hệ tinh thể Đơn tà (Monoclinic) Nhóm đối xứng khơng gian P21/c Số phân tử ô mạng sở a = 21,049 Å b = 12,0826 Å c = 21,533 Å Thông số mạng α = 900 β = 106,2740 γ = 900 Độ sai lệch R1 = 0,0870; wR2 = 0,2241 Bảng 3.11: Một số độ dài liên kết góc liên kết phức chất PdBrLathbz Liên kết Độ dài liên kết (o) Br1A-Pd1A 2.4651(12) C1A-N1A 1.335(11) C1A-Pd1A 1.976(8) C1A-N2A 1.337(11) Pd1A-S1A 2.257(3) Pd1A-N3A 2.082(7) S1A-C21A 1.753(10) N3A-N4A 1.378(10) N3A-C20A 1.295(11) N4A-C21A 1.311(11) 43 Liên kết Góc liên kết (o) Liên kết Góc liên kết (o) N1A-C1A-Pd1A 128.5(7) N1B- C1B- Pd1B 125.6(6) N1A- C1A -N2A 106.8(7) N1B-C1B- N2B 107.4(7) N2A- C1A- Pd1A 124.8(6) N2B- C1B- Pd1B 126.9(6) C1A- N1A- C5A 122.1(8) C1B- N1B- C2B 122.8(7) C1A- N1A- C13A 110.8(7) C1B -N1B- C8B 110.4(7) C13A- N1A -C5A 127.2(7) C8B- N1B- C2B 126.7(7) C1A- Pd1A -Br1A 87.1(2) C1B- Pd1B- Br1B 86.1(2) C1A- Pd1A- S1A 91.4(2) C1B -Pd1B- S1B 91.8(2) C1A -Pd1A- N3A 173.5(3) C1B- Pd1B- N3B 174.1(3) S1A- Pd1A- Br1A 178.47(7) S1B- Pd1B -Br1B 177.90(7) N3A- Pd1A -Br1A 97.82(19) N3B- Pd1B- Br1B 98.22(19) N3A- Pd1A- S1A 83.7(2) N3B- Pd1B- S1B 83.9(2) Qua kiện thu từ phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể thấy phức chất thu tồn với kiểu mạng không gian đơn giản, phức chất phức đơn nhân Trong hai phức chất ion kim loại trung tâm Pd(II) tồn dạng 1s22s22p63s23p63d104s24p64d8 Với cấu hình electron Pd(II) có xu hướng tạo phức vng phẳng với số phối trí Giả thiết chứng minh qua kiện thu từ phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cả hai phối tử tồn dạng thiol phức chất đóng vai trị phối tử với nguyên tử cho S, N(1) Sự thiol hóa xảy chuyển từ phối tử tự vào phức chất Bằng chứng liên kết CS 1,740 Å phức chất PdBrLmthbz, 1,753 Å phức chất PdBrLathbz Các độ dài liên kết dài so với độ dài liên kết C = S (1,656 Å [14]) Liên kết N(4) - C(21) = 1,289 Å phức chất PdLmthbz N(4A) - C(21A) = 1,311 Å phức chất PdLathbz ngắn liên kết đơn C - N (1,46 Å) tồn liên kết đôi C = N phức chất Liên kết N(3) – N(4) = 1,395 Å phức PdBrLmthbz 44 N(3A) – N(4A) = 1,378 Å phức PdBrLathbz nằm liên kết đơn N – N (1,45 Å) liên kết đơi N = N (1,23 Å) [19] Điều giải thích hình thành mạch liên hợp C = N – N = C giải tỏa electron π vòng chelat tạo phức với Pd(II) Độ dài hai liên kết Pd – Br phổ X-ray phức cacben ban đầu 2,5281 Å (Pd1-Br1) 2,4182 Å Khi tạo thành phức chất thấy xuất liên kết Pd-Br, cụ thể với phức PdBrLmthbz 2,4891 Å (Pd1-Br1) PdBrLathbz 2,4651 Å (Pd1A – Br1A), điều chứng tỏ phần thiosemicacbazon thay vào vị trí phân tử cacben ban đầu Liên kết Pd1-C1 phân tử cacben ban đầu có độ dài 1,947 Å ngắn so với phức chất 1,989 Å (PdBeLmthbz) 1,976 Å tạo thành phối trí ion kim loại trung tâm làm mật độ electron dịch chuyển nhiều phía Pd làm cho liên kết bị phân cực so với phân tử cacben ban đầu Như phân tích trên, phức chất ion kim loại trung tâm Pd(II) thể số phối trí tồn dạng cấu trúc gần vng phẳng Chính tồn cấu trúc này mà góc S1 – Pd1 – Br1 = 176,1o, C1 – Pd1 – N3 = 172,2o… phức chất PdBrLmthbz S1A – Pd1A – Br1A = 178,5o, C1A – Pd1A – N3A = 173,5o … phức chất PdBrLathbz gần 180o Các độ dài liên kết C1 – Pd1 = 1,989 Å; N3 - Pd1 = 2,091 Å; Pd1 – Br1 = 2,4891 Å; Pd1 – S1 = 2,253 Å … phức chất PdBrLmthbz C1A – Pd1A = 1,976 Å; N3A – Pd1A = 2,082 Å; Pd1A – Br1A = 2,4651 Å; Pd1A – S1A = 2,257 Å … phức PdBrLathbz không Kết thu phân tích cấu trúc phức chất phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể giúp khẳng định thêm tính đắn kết luận đưa từ kết nghiên cứu phức chất phương pháp hóa lý khác Từ kết nghiên cứu cấu trúc phức chất cho thấy, phức chất tạo thành vng phẳng biến dạng Phối trí thực qua S, Nhiđrazin phần khung thiosemicacbazon Cbenzimiđazon 45 3.5 Kết nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thƣ phức chất Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 04 mẫu gồm: phức chất PdBrLthbz, PdBrLmthbz, PdBrLathbz, PdBrLpthbz dòng tế bào gây ung thư người KB, HepG2, Lu MCF7 Bảng 3.12 Bảng 3.12: Kết thử hoạt tính ức chế số tế bào ung thư Mẫu PdBrLthbz PdBrLmthbz PdBrLathbz PdBrLpthbz Ellipticine Giá trị IC50 (µg/ml) – chuyển sang đơn vị µM/ml KB HepG2 Lu MCF7 1,0 1,2 4,7 19,3 1,7 3,0 4,6 2,6 0,96 0,55 0,63 4,66 31,6 85,1 104,3 121,1 0,47 0,53 0,35 0,58 Kết thử khả ức chế phát triển tế bào ung thư cho thấy mẫu phức chất có hoạt tính kháng dịng tế bào ung thư thực nghiệm với nồng độ ức chế tối thiểu IC 50 µg/ml (0,111 mol/ml) So sánh với khả gây ức chế tế bào thư ellipticine chất đối chứng biết đến chất tiêu diệt hiệu tế bào ung thư thông qua việc phá hủy DNA khả ức chế tế bào ung thư phức chất nghiên cứu đánh giá cao Kết đóng góp liệu cho việc nghiên cứu mối quan hệ cấu tạo khả ức chế phát triển tế bào ung thu phức chất hỗn hợp sở thiosemicacbazon cacben kim loại 46 KẾT LUẬN Đã tổng hợp hợp chất thiosemicacbazon: thiosemicacbazon benzađehit (Hthbz), N(4)-metylthiosemicacbazon benzađehit (Hmthbz), allylthiosemicacbazon benzađehit (Hathbz), N(4)- N(4)-phenylthiosemicacbazon benzađehit (Hpthbz), 1,3 – điisopropylbenzimidazo bromua, phức chất cacben Pd2L2Br4 04 phức chất hỗn hợp cacben thiosemicacbazon tương ứng Đã nghiên cứu cấu trúc phức chất phương pháp phổ khối lượng, phổ hấp thụ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phương pháp nhiễu xạ X-ray đơn tinh thể Từ kết nghiên cứu cấu trúc phức chất cho thấy, phức chất tạo thành vng phẳng biến dạng với số phối trí Phối trí thực qua S, Nhiđrazin phần khung thiosemicacbazon Cbenzimiđazon Bước đầu thử hoạt tính độc tế bào phức chất tổng hợp chủng tế bào ung thư KB, HepG2, Lu, MCF7 Kết cho thấy phức chất có hoạt tính kháng dịng tế bào ung thư thực nghiệm 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tiếng việt Trịnh Ngọc Châu (1993), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo phức chất Coban, Niken, Đồng Molipđen với số Thiosemicacbazon thăm dị hoạt tính sinh học chúng, Luận án Phó Tiến sĩ Hố học, Trường đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Trần Thị Đà, Nguyễn Hữu Đĩnh (2006), Phức chất:Phương pháp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2011), Hóa học vơ (Quyển - nguyên tố d f), Nhà xuất giáo dục Việt Nam Nguyễn Thị Bích Hường (2012), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo thăm dị hoạt tính sinh học phức chất Pd(II), Ni(II) với số dẫn xuất Thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hoá học, Trường đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Hoàng Nhâm (2001), Hố học Vơ cơ, Tập 3, Nhà xuất giáo dục Nguyễn Kim Phụng (2004), Phổ NMR sử dụng phân tích hữu cơ, Nhà xuất Đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh Dương Tuấn Quang (2002), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc thăm dò hoạt tính sinh học phức Platin với số Thiosemicacbazon, Luận án tiến sĩ Hoá học, Viện Hoá học, Trung tâm khoa học Tự nhiên Công nghệ quốc gia Đặng Như Tại, Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn (1980), Cơ sở hoá học hữu cơ, Nhà xuất Đại học Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (2011), Các phương pháp vật lí ứng dụng hoá học, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội 10 Phan Thị Hồng Tuyết (2007), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học số phức chất kim loại với Thiosemicacbazon, Luận án Tiến Sĩ Hóa học, Viện Hóa học, Viện khoa học công nghệ Việt Nam 48 II Tiếng Anh 11 12 Arduengo, R L Harlow, M Kline, J Am Chem Soc., 1991, 113, 361 Adinarayana Reddy S Janardhan Reddy K Lakshmi Narayana S Saralab Y and Varada Reddya A (2008), “Synthesis of New Reagent 2,6-Diacetylpyridine Bis-4-phenyl-3-thiosemicarbazone (2,6-DAPBPTSC): Selective, Sensitive and Extractive Spectrophotometric Determination of Co(II) in Vegetable, Soil, Pharmaceutical and Alloy Samples”, Journal of the Chinese Chemical Society, 55, pp 326-334 13 Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A (2001), “Study of electronic and structural features of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives demonstrating anti-HSV-1 activity”, J Molecular Structure (Theo Chem), 535, pp 235-246 14 Anayive P Rebolledo, Marisol Vieites, Dinorah Gambino, Oscar E Piro (2005), “Palladium(II) complexes of 2-benzoylpyridine-derived thiosemicarbazones: spectral characterization, structural studies and cytotoxic activity”, 99(3), pp 698-706 15 Arghya Basu, Copal Das (2011), “Zn(II) and Hg(II) complexes of naphthalene based thiosemicarbazone Structure and spectroscopic studies”, Inorganica Chimica Acta, 372, pp 394-399 16 Ateya B G., Abo-Elkhair B M and Abdel-Hamid I A (1976), “Thiosemicarbazide as an inhibitor for the acid corrosion of iron”, Corrosion Science, 16(3), pp.163-169 17 Bakir Jeragh, Ahmed A El-Asmy (2014), “Coordination of Fe(III), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), Hg(II), Pd(II) and Pt(II) with 2,5-hexanedione bis(thiosemicarbazone), HBTS: Crystal structure of cis-[Pd(HBTS)]Cl2 and 1(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-yl)-thiourea”, Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 130, pp 546–552 18 Bidyut kumar Rana, Saikat Kumar Seth, Valerio Bertolasi (2015), “Pd(II) – Nheterocyclic carbene complexes of annelated ligand: Synthesis, characterization, and catalytic activity”, Inorganica Chimica Acta, 438, pp 58-63 49 19 Charles Shipman, Sandra H Smith, John C Drach, and Daniel L Klayman (1986) “Thiosemicarbazones of 2-acetylpyridine, 2-acetylquinoline, 1- acetylisoquinoline, and related compounds as inhibitors of herpes simplex virus in vitro and in a cutaneous herpes guinea pig model” Antiviral Research, 6, pp 197-222 20 Charles Shipman, Jr, Sandra H Smith, John C Drach, 1and Daniel L Klayman2 (1981) “Antiviral Activity of 2-Acetylpyridine Thiosemicarbazones Against Herpes Simplex Virus”, Antimicrbial Agents and Chemotherapy , Apr, pp 682-685 21 D J Nielsen, K J Cavell, B W Skelton, A H White, Organometallics, 2006, 25, 4850 22 DavidR Lide Ph.D., Haynes W.M, ThomasJ Bruno Ph.D (2005), “Bond Lengths and Angles in Gas-Phase Molecules”, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 86, pp – 19 23 Dimitra K.D., Miller J.R (1999), “Palladium(II) and platinum(II) complexes of pyridin-2-carbaldehyde thiosemicarbazone with potential biological activity Synthesis, structure and spectral properties”, Polyhedron, 18 (7), pp.1005-1013 24 Dimitra Kovala-Demertzi , Asimina Domopoulou, Mavroudis A Demertzis, Giovanne Valle, Athanassios Papageorgiou (1997), “Palladium(II) complexes of 2-acetylpyridine N(4)-methyl, N(4)-ethyl and N(4)-phenylthiosemicarbazones Crystal methylthiosemicarbazonato) structure of palladium(II) chloro(2-acetylpyridine Synthesis, spectral N(4)- studies, in vitro and in vivoantitumour activity”, Journal of Inorganic Biochemistry, 68, pp 147–155 25 Dimitra Kovala-Demertzi, Anastasia Galani, John R Miller, Christopher S Frampton, Mavroudis A Demertzis (2013), “Synthesis, structure, spectroscopic studies and cytotoxic effect of novel palladium(II) complexes with 2formylpyridine-4-Nethyl-thiosemicarbazone: Potential antitumour agents”, Polyhedron, 52, pp 1096–1102 50 26 Duraippandi Palanimuthu, Ashoka G Samunelson (2013), “Dinuclear Zinc bis(thiosemicarbazon) complexes, in vitro anticancer activity, cellular uptake and AND interaction study”, Inorganica Chimica Acta, 408, pp 152-161 27 Ekpe U.J., Ibok U.J., Offiong O.E., Ebenso E.E (1995), "Inhibitory action of methyl and phenylthiosemicarbazone derivatives on the corrosion of mild steel in hydrochloric acids", Materials Chemistry and Physics, 40(2), pp.87-93 28 El-Asmy A.A , Morsi M.A., and El-Shafei A.A (2005), “Cobalt(II), nickel(II), copper(II), zinc(II) and uranyl(VI) complexes of acetylacetone bis(4phenylthiosemicarbazone)”, Transition Metal Chemistry, 11, pp 494-496 29 F E Hahn, M C Jahnke, Angew Chem Int Ed 2008, 47, 3122 30 Gray and C.J.Ballhausen (1962), “A molecular orbital theory for square planar metal complexes”, J Am Chem Soc, 85, pp 260 – 265 31 G B Schuster, Adv Phys Org Chem., 1986, 22, 311 32 G Frenking, S F Vyboishchikov, J Organomet Chem 2005, 690, 6178 33 Gabrieli L Parrilha, Karina S.O Ferraz, Josane A Lessa, Kely Navakoski de Oliveira, Bernardo L Rodrigues, Jonas P Ramos, Elaine M SouzaFagundes, Ingo Ott, Heloisa Beraldo (2014), “Metal complexes with 2acetylpyridine-N(4)-orthochlorophenylthiosemicarbazone: Cytotoxicity and effect on the enzymatic activity of thioredoxin reductase and glutathione reductase”, European Journal of Medicinal Chemistry, 84, pp 537–544 34 Hahn, F Ekkehardt; Jahnke, Mareike C (2008) "Heterocyclic Carbenes: Synthesis and Coordination Chemistry" Angew Chem Int Ed 47, pp 3122– 3172 35 H Jacobsen, A Correa, A Poater, C Costabile, L Cavallo, Chem Rev 2009, 253, 687 36 H V Huynh, Y Han, R Jothibasu, J A Yang, Organometallics 2009, 28, 5395 37 H W Wanzlick, H J Schönherr, Angew Chem Int Ed Engl., 1968, 7, 141 38 H M J Wang, I J B Lin, Organometallics, 1998, 17, 972 51 39 J C Y Lin, R T W Huang, C S Lee, A Bhattacharyya, W S Hwang, I J B Lin, Chem Rev., 2009 40 Jessica Chan, Amber L Thompson, Michael W Jones, Josephine M Peach (2010) “Synthesis and structural studies of gallium(III) and indium(III) complexes”, Inorganica Chimica Acta, 363, pp 1140-1149 41 José M Pérez, Ana I Matesanz, Alfonso Martín-Ambite, Paloma Navarro, Carlos Alonso, Pilar Souza (2013) , “Synthesis and characterization of complexes of p-isopropyl benzaldehyde and methyl 2-pyridyl ketone thiosemicarbazones with Zn(II) and Cd(II) metallic centers Cytotoxic activity and induction of apoptosis in Pam-ras cells”, Journal of Inorganic Biochemistry, 75, pp 255–261 42 K.Öfele, J Organomet Chem., 1968, 12, P42 43 Leuteris Papathanasis, Mavroudis A Demertzis, Paras Nath Yadav (2004), “Palladium(II) and platinum(II) complexes of 2-hydroxy acetophenone N(4)ethylthiosemicarbazone - crystal structure and description of bonding properties”, Inorganica Chimica Acta, 357, pp 4113 - 4120 44 Marthakutty Joseph, Mini Kuriakose , M.R Prathapachandra Kurup (2006), “Structural, antimicrobial and spectral studies of copper (II) complexes of 2benzoyl pyridine N(4)-phenylthiosemicarbazone”, Polyhedron, 25, pp 61 - 70 45 Marcella A Soares, Josane A Lessa, Isolda C Mendes, Jeferson G Da Silva, Raquel G dos Santos, Lívia B Salum, Hikmat Daghestani, Adriano D Andricopulo, Billy W Day, Andreas Vogt, Jorge L Pesquero, Willian R Rocha, Heloisa Beraldo (2012), “N4-Phenyl-substituted 2-acetylpyridine thiosemicarbazones: Cytotoxicity against human tumor cells, structure–activity relationship studies and investigation on the mechanism of action”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20, pp 3396–3409 46 Mihai S.Viciu, Rebecca M.Kissling, Edwin D.Stevens, and Steven P.Nolan (2002), “An Air – Stable Pd/N-Heterocyclic Carbene Complex and Its Reactivity in Aryl Amination”, Organic letters, 13, pp 2229 – 2231 52 ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Trần Hồng Hạnh TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT HỖN HỢP CỦA PALAĐI (II) CHỨA PHỐI TỬ... đề tài ? ?Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo thăm dị hoạt tính sinh học phức chất hỗn hợp Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat? ?? có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nội dung nghiên cứu tập trung vào vấn... tập trung vào việc tổng hợp thiosemicacbazon phức chất chúng, nghiên cứu cấu tạo phức chất phương pháp hóa lý đại thăm dị hoạt tính sinh học chúng Hầu hết nghiên cứu hoạt tính sinh học hướng