Nghiên cứu quá trình amit hóa axit tetrahydrofuroic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI - Phạm Thị Thanh Hiếu NGHIÊN CỨU Q TRÌNH AMIT HĨA AXIT TETRAHYDROFUROIC LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngành: Kỹ thuật Hóa học HÀ NỘI – 2012 LỜI CẢM ƠN! Trong trình thực luận án, tác giả nhận giúp đỡ nhiệt tình thầy giáo, anh chị, bạn bè gia đình Với lịng biết ơn sâu sắc, tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: GS.TSKH Mai Tun, Viện Hóa học cơng nghiệp Việt Nam, PGS.TS Vũ Đình Hồng, Bộ mơn Hóa dược Hóa chất bảo vệ thực vật, Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội tận tình hướng dẫn bảo giúp đỡ để tác giả hoàn thành luận án Các anh chị em Trung tâm Hóa dược, Viện Hóa học cơng nghiệp Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ tác giả trình học tập thực luận án Tác giả xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo cán Bộ mơn Hóa dược Hóa chất bảo vệ thực vật, Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội Chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác sử dụng có hiệu hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp bán tổng hợp từ nguồn dược liệu tài nguyên thiên nhiên quý giá mạnh nước ta, phục vụ tốt công tác bào chế số loại thuốc đặc thù Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa bệnh nước xuất khẩu” Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 26 tháng 03 năm 2012 Học viên s PHẠM THỊ THANH HIẾU Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN……………………5 MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính alfuzosin 1.1.1Vài nét bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 1.1.2 Giới thiệu Alfuzosin Error! Bookmark not defined.1 1.1.3.Phương pháp tổng hợp Alfuzosin: 15 1.2 Este hóa axit tetrahydrofuroic…………………………………………… 16 1.2.1 Vài nét axit cacboxylic axit tetrahydrofuroic………………….… 16 1.2.2 Sự tạo thành este Error! Bookmark not defined 1.3 Phản ứng amit hóa…………………………………………………….… …22 1.3.1 Sự tạo thành amit……………………………………………… …….……….….…22 1.3.2 Q trình amit hóa metyl tetrahydrofuroat…….……………………………… 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 Phương pháp sắc ký để nhận biết phân lập hợp chấtError! Bookmark not defined 2.1.1 Sắc kí lớp mỏng (TLC) 27 2.1.2 Phương pháp sắc kí cột 28 2.2 Phương pháp xác định cấu trúc chất tổng hợp đượcError! Bookmark not defined 2.3 Quy trình thực nghiệm 32 2.3.1 Quy trình tổng hợp este 32 2.3.2 Quy trình tổng hợp amit…………………………………………… ………… … 36 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1 Qui trình điều chế este 39 3.1.1 Khảo sát thông số tối ưu phản ứng este hóa……………………………39 3.1.2.Phản ứng este hóa theo phương pháp (sử dụng cột sắc ký điều chế)……44 3.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, tính chất hàm lượng este… 47 3.2 Quy trình tổng hợp amit Error! Bookmark not defined Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 3.2.1 Khảo sát thông số tối ưu q trình amit hóaError! Bookmark not defined 3.2.2 Nghiên cứu quy trình tách tinh chế amit Error! Bookmark not defined 3.2.3 Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý hóa amit.Error! Bookmark not defin CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 PHỤ LỤC………………………………………………………………………… 64 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) 2D-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều (Two – dimensional NMR) DEPT Phổ DEPT ( Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic H-NMR Resonance Spectroscopy) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear Multiple Bond Connectivity MS Phổ khối lượng (Mass Spectroscopy) TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) EI-MS Electron Impact Mass Spectroscopy Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN Bảng 3.1 Kết tổng hợp este………………………………………………40 Bảng 3.2 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng tỉ lệ Na2SO4 khan…………… 41 Bảng 3.3 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng nhiệt độ……………………… 42 Bảng 3.4 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng thời gian phản ứng…………….43 Bảng 3.5 Mối liên hệ tỉ lệ axit tetrahidrofuranoic :V H2SO4 (ml) hiệu suất phản ứng……………………………………………………………………………44 Bảng 3.6 : Kết tinh chế sản phẩm este…………………………………………46 Bảng 3.7 : Tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân este…………………… 52 Bảng 3.8 Kết tổng hợp amit………………………………………………… 53 Bảng 3.9 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng nhiệt độ……………………….54 Bảng 3.10a Mối liên hệ hiệu suất phản ứng thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 1a 1b)…………………………………………………………………… 55 Bảng 3.10b Mối liên hệ hiệu suất phản ứng thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 2a)……………………………………………………………………………55 Bảng 3.10c Mối liên hệ hiệu suất phản ứng thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 2b)……………………………………………………………………………56 Bảng 3.11 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng tỉ lệ chất tham gia phản ứng………………………………………………………………………………… 57 Bảng 3.12: Phổ cộng hưởng từ hợp chất Amit……………………………… 61 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp Alfuzosin…………………………………………… 15 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp amit ……………………………………………………32 Hình 2.1: Thiết bị tách sắc ký điều chế MPLC ……………………………………33 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR metyl este 48 Hình 3.2 Phổ 13C -NMR metyl este 49 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR etyl este .50 Hình 3.4 Phổ 13C -NMR etyl este .51 Hình 3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H - NMR amit ……………………….59 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C - NMR amit …………………… 60 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu MỞ ĐẦU Phì đại tuyến tiền liệt bệnh lý thường gặp nam giới tuổi 50 Tuổi cao dễ mắc bệnh Thống kê khoa tiết niệu cho thấy bệnh lý đứng hàng thứ hai xuất độ - sau sỏi tiết niệu Ở nước châu Á, tần suất mắc bệnh cao: 25 % tuổi 50, 50 % tuổi 70 80 % tuổi 80 Tại Việt Nam, có tới 45 % đến 70 % số nam giới độ tuổi từ 45 đến 75 mắc bệnh Alfuzosin thuốc có hiệu việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính [1,2] Nước ta phải nhập thuốc Với tính cấp thiết vấn đề chủ động nguyên liệu giá sản phẩm thuốc chứa Alfuzosin, việc nghiên cứu ứng dụng triển khai quy trình tổng hợp Alfuzosin cần thiết Phản ứng amit hóa axit tetrahydrofuroic Nmetyl-1,3-propandiamin tạo thành N1-metyl-N2-(tetrahydrofuroyl-2-)propylen diamin giai đoạn mấu chốt trình tổng hợp alfuzosin Phản ứng amit hóa thực este axit tetrahydrofuroic, tiến hành theo hai cách khác nhau, thực phản ứng este hóa trước, tách tinh chế este, sau đưa este tinh khiết tham gia phản ứng amit hóa thực liên tiếp hai giai đoạn, trước hết este hóa, tiếp tiến hành amit hóa bình phản ứng, khơng cần tách tinh chế este Để xây dựng quy trình chung cho việc tổng hợp alfuzosin cần thiết phải nghiên cứu lựa chọn phương án thích hợp để thực phản ứng amit hóa nói Thực điều chủ động mặt cịn góp phần thực mục tiêu chung chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác sử dụng có hiệu hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp bán tổng hợp từ nguồn dược liệu tài nguyên thiên nhiên quý giá mạnh nước ta, phục vụ tốt công nghệ bào chế số loại thuốc đặc thù Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa bệnh nước xuất khẩu” Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính alfuzosin 1.1 1Vài nét bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 1.1.1.1 Bệnh học phì đại tiền liệt tuyến Phì đại tuyến tiền liệt bệnh lý thường gặp nam giới tuổi 50 Tuổi cao dễ mắc bệnh Thống kê khoa tiết niệu cho thấy bệnh lý thường gặp đứng hàng thứ hai sau sỏi tiết niệu Tuyến tiền liệt nằm cổ bàng quang bao quanh phần đầu niệu đạo Bệnh lý tuyến tiền liệt tác động trực tiếp lên vùng tam giác, gây nhóm triệu chứng gọi chung triệu chứng đường niệu Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (BPH, u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện Nó gây nên triệu chứng bí tiểu, tiểu ngập ngừng, tiểu nhiều lần, đau rát tiểu tiện, khiến tiểu khơng hết, có tắc đọng vi khuẩn bàng quang làm tăng nguy nhiễm trùng tiết niệu Một số bệnh nhân bị tiểu khó, lượng nước tiểu khơng đủ bàng quang bị căng phồng Nếu khơng điều trị tích cực, dẫn đến suy chức thận, thận ứ nước nhiều biến chứng phức tạp, có nguy chuyển thành ung thư tuyến tiền liệt Do tuyến tiền liệt tăng sinh tới hạn nam giới đến tuổi trưởng thành, phì đại tiền liệt tuyến vấn đề nam giới 50 tuổi Nghiên cứu cho thấy % nam giới mắc bệnh độ tuổi 40 tuổi 60, nửa nam giới Mỹ mắc bệnh phì đại tuyến tiền liệt, tăng lên 60 % độ tuổi 70 tuổi 85, khoảng 90% nam giới mắc bệnh khoảng 30% số người mắc biểu triệu chứng bệnh Hơn phần ba nam giới 50 tuổi có biểu triệu chứng đường tiết niệu 25 % số cần phải phẫu Hiện thuốc điều trị BPH có thành phần đối kháng thụ thể α chất ức chế enzym - α reductaza ức chế trình sinh tổng hợp testosterone (Thorpe and Neal, 2003) Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu [Emerging Pharmacologic Approaches for the Treatment of Lower Urinary Tract Disorders] Để xử lý chứng phì đại tuyến tiền liệt, biện pháp phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt giải pháp cuối có rủi ro biến chứng Tại Việt Nam, có tới 45 % đến 70 % số nam giới độ tuổi từ 45 đến 75 mắc bệnh này; gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe sinh hoạt người bệnh Người ta tính nam giới lứa tuổi 40 sống đến 80 tuổi khả phải phẫu thuật 29 % Ở nước tiên tiến Mỹ, hàng năm có khoảng 400.000 phẫu thuật cắt nội soi tuyến tiền liệt, Pháp số 65.000 bệnh nhân phẫu thuật Ở nước châu Á, tần suất mắc bệnh cao: 25 % tuổi 50, 50 % tuổi 70 80 % tuổi 80 Ở Việt Nam, hàng năm riêng bệnh viện Bình Dân (TP Hồ Chí Minh) tiếp nhận 3.000 bệnh nhân đến khám chữa bệnh ngoại trú 1000 trường hợp phải định phẫu thuật nội soi Hướng dẫn điều trị Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU) [3] Hiệp hội Niệu khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý chọn lựa ưu tiên Điều trị nội khoa tai biến, đặc biệt người cao tuổi có nhiều bệnh lý phức tạp Thêm nữa, điều trị nội khoa giảm bớt triệu chứng kích thích bàng quang, điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm triệu chứng nặng Alfuzosin thuốc có hiệu việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính, nước ta phải nhập thuốc 1.1.1.2 Điều trị phì đại tiền liệt tuyến Mục tiêu tối hậu điều trị phì đại tiền liệt tuyến loại bỏ tượng bế tắc đường tiểu dưới, nói cho bế tắc khối cổ bọng đái niệu đạo sau Như đề Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 67 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 68 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 69 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 70 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu B Các phổ etyl tetrafuroat 71 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 72 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 73 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu C Các phổ Tetrahydro- N-(3-(methyl)- proppyl)furan-2-carboxamide 74 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 75 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 76 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 77 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 78 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 79 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 80 Luận văn Thạc sỹ Khoa học Phạm Thị Thanh Hiếu 81 ... ưu q trình amit hóaError! Bookmark not defined 3.2.2 Nghiên cứu quy trình tách tinh chế amit Error! Bookmark not defined 3.2.3 Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý hóa amit. Error!... Este hóa axit tetrahydrofuroic? ??………………………………………… 16 1.2.1 Vài nét axit cacboxylic axit tetrahydrofuroic? ??……………….… 16 1.2.2 Sự tạo thành este Error! Bookmark not defined 1.3 Phản ứng amit hóa? ??………………………………………………….…... alfuzosin cần thiết phải nghiên cứu lựa chọn phương án thích hợp để thực phản ứng amit hóa nói Thực điều chủ động mặt cịn góp phần thực mục tiêu chung chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác sử