Mô hình dược động học quần thể imipenem trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai được nghiên cứu xây dựng là mô hình một ngăn với dao động giữa[r]
(1)Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
12/2019 (Số 524 NĂM 59) MỤC LỤC
NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT
● NGÔ THU HUẾ, NGUYỄN THU MINH, NGUYỄN HỒNG
ANH (B), NGƠ Q CHÂU, CẨN TUYẾT NGA, LÊ ĐÌNH CHI,
VŨ NGÂN BÌNH, NGUYỄN HỒNG ANH, VŨ ĐÌNH HỊA:Phân
tích dược động học quần thể imipenem bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Trung tâm Hô hấp,
Bệnh viện Bạch Mai
● LÊ MINH QUÂN, HUỲNH THỊ MỸ DUYÊN, CAO NGUYỄN KHƯƠNG NHI, NGUYỄN NGỌC HUYỀN, VÕ THỊ MỸ OANH, LÊ HẬU: Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần công thức đến
xu hướng dính chày q trình dập viên nén
● BÙI HỒNG CƯỜNG, VŨ BẠCH LINH: Định lượng acid chlorogenic cao đặc Tòa sang sắc ký lỏng hiệu
cao 13
● PHẠM THỊ MINH TÂM, LÊ THỊ THU CÚC, NGUYỄN VĂN
THANH:Xây dựng quy trình phân tích đồng thời acid chlorogenic,
acid ferulic, scopolein, xanthotoxin ligustilid dược liệu
đương quy 17
● CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN VĂN TRUNG, TRẦN LONG THÁI, TRẦN THỊ MỸ DUNG, TRẦN VIỆT HÙNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng đồng thời amlodipin, losartan chất chuyển hóa acid carboxylic losartan huyết tương người
bằng kỹ thuật LC-MS/MS 21
● TIẾT MỸ DUYÊN, TRƯƠNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ MỸ NGUYÊN, LÊ THỊ HỒNG VÂN, DƯƠNG HOA XÔ, HÀ THỊ LOAN, NGUYỄN LÊ THANH TUYỀN, NGUYỄN THỊ KIM OANH, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: Khảo sát độc tính đường uống tác động tăng lực chuột nhắt cao chiết từ rễ tóc sâm
Ngọc Linh (Panax vietnamensis Ha et Grushv.) 29
● PHAN NGUYỄN TRƯỜNG THẮNG, BÙI KIM HOÀNG, TRẦN ANH VŨ, NGUYỄN NGỌC VINH: Phân lập ba flavonoid rễ
khổ sâm bắc (Sophora flavescens Ait.) 34
● NGUYỄN THỊ ÁNH NGUYỆT, LÊ MINH TÂM, PHẠM ĐÔNG PHƯƠNG: Phân lập số đồng phân cynarin từ actisô
(Cynara scolymus L.) 39
● NGUYỄN THANH TÙNG, HỒ THU TRANG, NGUYỄN QUANG HƯNG, NGUYỄN QUỐC BÌNH, NGUYỄN VIẾT THÂN: So sánh hình thái thực vật hình thái hạt phấn số loài thuộc chi Balanophora J R & G Forst Việt Nam 44 ● NGUYỄN XUÂN LỘC, ĐINH THỊ LAN LINH, TRẦN QUỐC
VƯỢNG, NGUYỄN THỊ NGỌC YẾN, LÊ THỊ THANH THẢO, NGUYỄN TÚ ANH, PHAN CẢNH TRÌNH: Phân lập sàng lọc
xạ khuẩn từ đất có tiềm sản xuất kháng sinh 49
● ĐOÀN QUỐC HỒI NAM, NGƠ THỊ LAN PHƯƠNG, NGUYỄN THỊ KHÁNH NGÂN, PHAN TIỂU LONG, TRƯƠNG NGỌC
TUYỀN: Tổng hợp dẫn chất 1H-pyrazol-4-carbaldehyd
4-phenylbut-3-en-2-on làm trung gian cho tổng hợp chất
tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl 55
● TẠ ĐĂNG QUANG, PHẠM VĂN TRỊNH, PHẠM THỊ VÂN ANH,
NGUYỄN THÙY DƯƠNG, PHÙNG HÒA BÌNH,TRẦN VIỆT
HÙNG: Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric máu giảm đau
viên nang cứng Tam diêu gia vị thực nghiệm 59
● NGUYỄN THỊ THANH PHƯƠNG, TRIỆU DUY ĐIỆT, TRẦN
MINH NGỌC:Isobutyl glucoside lignan phân lập từ
cây bạch hạc Rhinacanthus nasuta (L.) Lindau 66
● ĐÀO THỊ CẨM MINH, PHẠM THỊ THANH HÀ, NGUYỄN
THỊ KIỀU ANH:Nghiên cứu định lượng đồng thời số
glucocorticoid trộn trái phép chế phẩm Đông dược
sắc ký lớp mỏng hiệu cao 71
● NGÔ ĐỨC PHƯƠNG, NGUYỄN TRUNG THÀNH, NGUYỄN VĂN TẬP, BÙI VĂN THANH, NGHIÊM ĐỨC TRỌNG: Bổ sung
một số loài thuốc thuộc chi Mahonia Nutt., họ Hoàng liên gai
(Berberidaceae) cho hệ thực vật Việt Nam 76
12/2019 (No 524 Vol 59) CONTENTS RESEARCH - TECHNIQUES
● NGÔ THU HUẾ, NGUYỄN THU MINH, NGUYỄN HỒNG
ANH (B), NGƠ Q CHÂU, CẨN TUYẾT NGA, LÊ ĐÌNH
CHI, VŨ NGÂN BÌNH, NGUYỄN HỒNG ANH, VŨ ĐÌNH
HỊA: Population pharmacokinetic investigation of imipenem
on patients suffering from acute exacerbations of COPD in The
Respiratory Center - Bach Mai Hospital (Hanoi, SRV)
● LÊ MINH QUÂN, HUỲNH THỊ MỸ DUYÊN, CAO NGUYỄN KHƯƠNG NHI, NGUYỄN NGỌC HUYỀN, VÕ THỊ MỸ OANH, LÊ HẬU: Impact of tablet compositions on punch sticking
propensity of active pharmaceutical ingredients
● BÙI HỒNG CƯỜNG, VŨ BẠCH LINH: Quantitative determination of chlorogenic acid in the viscous aqueous extracts from the
compound herbal remedy Toa sang by HPLC 13
● PHẠM THỊ MINH TÂM, LÊ THỊ THU CÚC, NGUYỄN VĂN
THANH:Development of an RP-HPLC method for simultaneous
determination of chlorogenic acid, ferulic acid, scopoletin,
xanthotoxin and ligustilide in the Danggui herbal 17
● CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN VĂN TRUNG, TRẦN LONG THÁI, TRẦN THỊ MỸ DUNG, TRẦN VIỆT HÙNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Simultaneous determination of amlodipine, losartan and losartan carboxylic acid as its active metabolotite in human
plasma by LC-MS/MS 21
● TIẾT MỸ DUYÊN, TRƯƠNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ MỸ NGUYÊN, LÊ THỊ HỒNG VÂN, DƯƠNG HOA XÔ, HÀ THỊ LOAN, NGUYỄN LÊ THANH TUYỀN, NGUYỄN THỊ KIM OANH, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: Study on oral toxicity and tonic effect of
the extracts from hairy root cultures of Panax vietnamensis Ha
et Grushv in mice 29
● PHAN NGUYỄN TRƯỜNG THẮNG, BÙI KIM HOÀNG, TRẦN ANH VŨ, NGUYỄN NGỌC VINH: Isolation of three flavonoids
from the roots of Sophora flavescens (Ait.) 34
● NGUYỄN THỊ ÁNH NGUYỆT, LÊ MINH TÂM, PHẠM ĐÔNG PHƯƠNG: Isolation of isomers of cynarin from Artichoke leaves
(Cynara scolymus L.) 39
● NGUYỄN THANH TÙNG, HỒ THU TRANG, NGUYỄN QUANG HƯNG, NGUYỄN QUỐC BÌNH, NGUYỄN VIẾT THÂN: Comparative study on the morphological characteristics and
pollen morphology of some Balanophora species (Balanophora
J R & G Forst) collected in Vietnam 44
● NGUYỄN XUÂN LỘC, ĐINH THỊ LAN LINH, TRẦN QUỐC VƯỢNG, NGUYỄN THỊ NGỌC YẾN, LÊ THỊ THANH THẢO, NGUYỄN TÚ ANH, PHAN CẢNH TRÌNH: Isolation and screening
antimicrobial activity of soil actinobacteria 49
● ĐOÀN QUỐC HOÀI NAM, NGÔ THỊ LAN PHƯƠNG, NGUYỄN THỊ KHÁNH NGÂN, PHAN TIỂU LONG, TRƯƠNG NGỌC
TUYỀN: Synthesis of 1H-pyrazole-4-carbaldehyde and
4-phenylbut-3-en-2-one derivatives as intermediates in synthesis
of monocarbonyl analogues of curcumin 55
● TẠ ĐĂNG QUANG, PHẠM VĂN TRỊNH, PHẠM THỊ VÂN ANH,
NGUYỄN THÙY DƯƠNG, PHÙNG HỊA BÌNH,TRẦN VIỆT HÙNG:
Experimental study on serum uric acid reduction and analgesic effect
of the herbal remedy hard capsules of “Tam dieu gia vi” 59
● NGUYỄN THỊ THANH PHƯƠNG, TRIỆU DUY ĐIỆT, TRẦN
MINH NGỌC: Isolation of a new isobutyl glucoside and two
lignans from the leaves of Rhinacanthus nasuta (L.) Lindau 66
● ĐÀO THỊ CẨM MINH, PHẠM THỊ THANH HÀ, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH: Simultaneous determination of adulterant
glucocorticoids in herbal products by HPTLC 71
● NGÔ ĐỨC PHƯƠNG, NGUYỄN TRUNG THÀNH, NGUYỄN VĂN TẬP, BÙI VĂN THANH, NGHIÊM ĐỨC TRỌNG:
Taxonomical identification of three Mahonia plants as new
species of the genus Mahonia (Nutt.) (Berberidaceae) to the
Vietnamese flora 76
(3)2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 12/2019 (SỐ 524 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Phân tích dược động học quần thể imipenem trên bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
tại Trung tâm Hơ hấp, Bệnh viện Bạch Mai
Ngô Thu Huế2, Nguyễn Thu Minh1, Nguyễn Hồng Anh (b)2
Ngơ Q Châu1, Cẩn Tuyết Nga1, Lê Đình Chi3, Vũ Ngân Bình3
Nguyễn Hồng Anh2, Vũ Đình Hịa2*
1 Bệnh viện Bạch Mai 2 Trung tâm DI ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội 3 Bộ mơn Hóa phân tích, Trường Đại học Dược Hà Nội
* E-mail: vudinhhoa@gmail.com
Summary
In view that for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseases (AECOPD), significant pathophysiological alterations may result in antimicrobial pharmacokinetic changes, and in spite of this, data for imipenem PK are so scarcely available and the current dosage regimens have not been fovourably established, the population pharmacokinetic (PopPK) modelling of imipenem for AECOPD in the Respiratory Center – Central hospital of Bach Mai (Hanoi) was evaluated by prospective study using pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) simulation in patients with various creatinin clearance (CLcr) ranges to propose optimized its dose regimens The data of PopPK modelling of imipenem were collected from a studied cohort of 44 patients 1-compartment model showed appropriate with estimated clearance of 8.02 L/h and apparent volume of distribution of 15.2 L The high probability of target attainment (PTA) (≥ 90%) to achieve 40% fT > MIC for MICs of μg/mL in patients with CLcr from 70 to 130 mL/min was observed when imipenem was administered at a dose of 30-min infusion of g q8h or 500mg q6h and higher For patients with CLcr > 130 mL/min or to achieve 100% fT > MIC, higher intermittent doses or continuous infusion should be considered
Keywords: Imipenem, population pharmacokinetic, PK/PD simulation, AECOPD, respiratory Center, Bach Mai hospital.
Đặt vấn đề
Trên giới, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) nguyên nhân gây tử vong hàng thứ dự báo trở thành nguyên nhân hàng thứ vào năm 2020 Tại Việt Nam, BPTNMT gánh nặng lớn với tỷ lệ mắc BPTNMT cao khu vực Châu Á Thái Bình Dương (khoảng 6,7 %) [1]
Trong đợt cấp BPTNMT, imipenem kháng sinh định cho bệnh nhân nặng có nguy nhiễm Pseudomonas aeruginosa [2] Tuy nhiên,
tác động thay đổi sinh lý bệnh quần thể bệnh nhân BPTNMT, dược động học kháng sinh bệnh nhân biến đổi phức tạp bệnh nhân thời điểm dùng thuốc Các nghiên cứu giới Việt Nam cho thấy thông số dược động học imipenem dao động lớn cá thể theo đối tượng bệnh nhân (Bùi Phương Hạnh (2018): “Bước đầu xây dựng mơ hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem bệnh nhân điều trị bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ”, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ ĐH Dược
Hà Nội) Các thay đổi gây tình trạng thuốc khơng đạt nồng độ điều trị, làm gia tăng khả thất bại phác đồ kháng sinh, gia tăng đột biến kháng thuốc vi khuẩn nguy tử vong
của bệnh nhân, có bệnh nhân BPTNMT [3]
Hiện giới chưa có nhiều nghiên cứu thay đổi dược động học imipenem bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT ảnh hưởng lên khả đạt đích nồng độ điều trị thuốc Nhằm góp phần tối ưu hóa hiệu điều trị imipenem bệnh nhân đợt cấp BPTNMT, tiến hành nghiên cứu nhằm phân tích dược động học quần thể impenem mô dược động học, dược lực học (PK/PD) imipenem bệnh nhân đợt cấp BPTNMT Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu sau: (1) Khảo sát xây dựng mô hình dược động học imipenem máu bệnh nhân đợt cấp BPTNMT Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai; (2) Mơ khả đạt đích PK/PD imipenem bệnh nhân đợt cấp BPTNMT Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân chẩn đoán mắc đợt cấp BPTNMT điều trị Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai nhập viện từ 08/08/2018 đến 31/03/2019 định imipenem để điều trị đợt cấp BPTNMT, nghiên cứu loại trừ bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, khơng can thiệp Tồn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu
Bệnh nhân lấy mẫu máu thời điểm để định lượng nồng độ thuốc máu, lần vào thời điểm 0,5 sau kết thúc truyền liều thứ thứ imipenem với truyền tĩnh mạch ngắt quãng, lần vào thời điểm trước truyền liều (với khoảng cách liều giờ), trước liều (nếu khoảng cách liều giờ) Mẫu máu xử lý Khoa Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai, sau định lượng theo phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) xây dựng thẩm định Bộ mơn Hóa phân tích Độc chất, Trường ĐH Dược Hà Nội với tiêu chí FDA (theo Nguyễn Thị Hương (2017): “Xây dựng phương pháp định lượng imipenem meropenem huyết tương sắc ký lỏng hiệu cao”, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội)
Mô hình dược động học quần thể xây dựng thẩm định phần mềm MONOLIX2019R1 dựa phương pháp mơ hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính Mơ hình xây dựng dựa việc lựa chọn mơ hình có trị số AIC, BIC, BICc thấp Mơ hình dược động học có yếu tố dự đoán xây dựng chức tự động xây dựng mơ hình có yếu tố dự đốn MONOLIX2019R1 (phương pháp COSSAC) Trong có yếu tố dự đốn đưa vào phân tích thăm dị bao gồm: tuổi, giới tính, cân nặng thực (TBW), cân nặng trừ mỡ (FFM), điểm Anthonisen, tình trạng suy hơ hấp, tình trạng thở máy, độ thải creatinin (CLcr) theo công thức Cockcroft-Gault,
mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo cơng thức MDRD, tình trạng sử dụng thuốc lợi tiểu
Căn vào mơ hình dược động học quần thể xây dựng, tiến hành mô khả đạt đích PK/PD phương pháp Monte Carlo, chế độ liều imipenem mô bao gồm: 500 mg giờ, 500 mg giờ, 1000 mg giờ, 1000 mg 500 mg (đều truyền 30 phút); 500 mg truyền 30 phút, giờ, giờ; 500 mg truyền (truyền liên tục) Khả đạt % fT > MIC mô với mức đích 40% fT > MIC 100% fT > MIC số MIC giả định tương ứng (0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 16; 32) nhóm bệnh nhân có chức thận khác (CLcr < 70 mL/phút, CLcr 70- < 130 mL/phút, CLcr ≥ 130 mL/phút Ngưỡng PTA (khả đạt đích) đạt 90% coi tối ưu
Xử lý số liệu
Số liệu xử lý phương pháp thống kê y sinh học, phần mềm Excel 2016, MONOLIX2019R1 Rstudio 3.6.0 Các biến liên tục mơ tả dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD) có phân phối chuẩn, trung vị (tứ phân vị) với biến có phân phối khơng chuẩn Các biến phân hạng trình bày giá trị tuyệt đối tỷ lệ phần trăm
Vấn đề đạo đức nghiên cứu
Đề tài thông qua Hội đồng khoa học, Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh Bệnh viện Bạch Mai Tất bệnh nhân người nhà (người đại diện hợp pháp) bệnh nhân cung cấp thông tin liên quan đến nghiên cứu đồng ý tham gia nghiên cứu
Kết nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Từ 08/08/2018 đến 31/03/2019, có 706 bệnh nhân điều trị Trung tâm Hơ hấp –Bệnh viện Bạch Mai, có 44 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn để đưa vào phân tích với tổng cộng 84 mẫu dược động học Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu trình bày bảng
Bảng Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu
Đặc điểm Kết (N = 44)
Tuổi, trung vị (tứ phân vị) 65 (60-72,25)
Nam giới, n (%) 41 (93,18)
Cân nặng (kg), trung bình ± độ lệch chuẩn 50,75 ± 6,60 Chiều cao (cm), trung bình ± độ lệch chuẩn 161,34 ± 5,61 FFM (kg), trung bình ± độ lệch chuẩn 42,59 ± 4,61
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
4 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 12/2019 (SỐ 524 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Khảo sát xây dựng mơ hình dược động học của imipenem
Kết xây dựng mơ hình dược động học cho thấy mơ hình dược động học tốt imipenem truyền tĩnh mạch nghiên cứu mơ hình ngăn, dao động cá thể mô tả phân bố log chuẩn, sai số dự đốn mơ tả
bằng biểu thức cộng Sau thăm dị tính cộng tuyến yếu tố dự đoán thực bước phân tích phương pháp COSSAC, mơ hình cuối cho thấy độ thải tính theo Cockcroft-Gault yếu tố dự đoán tốt cho độ thải imipenem Các thơng số mơ hình mơ hình có yếu tố dự đốn cuối trình bày bảng
Độ thải creatinin (CLcr) theo Cockcroft-Gault (mL/phút/1,73 m2), trung bình ± độ lệch chuẩn 90,41 ± 28,89
CLcr ≥ 130 mL/phút, n (%) 5 (11,36)
CLcr: 70 - 130 mL/phút, n (%) 26 (59,09)
CLcr: ≤ 70 mL/phút, n (%) 13 (29,55)
Độ thải creatinin theo MDRD (mL/phút/1,73 m2), trung bình ± độ lệch chuẩn 127,69 ± 42,37
Điểm Anthonisen ngày nhập khoa, n (%)
Mức độ nặng 18 (41)
Mức độ trung bình 8 (18)
Mức độ nhẹ 18 (41)
Suy hô hấp, n (%) 29 (66)
Thở máy, n (%) 13 (30)
Sử dụng thuốc lợi tiểu, n (%) 8 (18)
Dẫn lưu màng phổi, n (%) 1 (2)
Đặc điểm sử dụng imipenem thời điểm lấy mẫu dược động học tóm tắt bảng
Bảng Đặc điểm sử dụng imipenem thời điểm lấy mẫu dược động học
Đặc điểm Số lượng (Tỷ lệ %, N = 44)
Chế độ liều
500 mg imipenem giờ, n (%) 7 (16)
500 mg imipenem giờ, n (%) 4 (9)
500 mg imipenem 12 giờ, n (%) 1 (2)
1000 mg imipenem 12 giờ, n (%) 8 (18)
1000 mg imipenem giờ, n (%) 24 (55)
Thể tích dung môi NaCL 0,9%
100 ml, n (%) 16 (36)
250 ml, n (%) 28 (64)
Thời gian truyền (giờ), trung bình ± độ lệch chuẩn 1,82 ± 0,86
Bảng Kết thông số mô hình mơ hình dược động học có yếu tố dự đốn
Mơ hình bản Mơ hình có yếu tố dự đốn
Giá trị S.E R.S.E (%) Giá trị S.E R.S.E (%)
Thông số quần thể
Vpop (L) 15,4 0,969 6,28 15,2 0,927 6,1 CLpop (L/h) 8,07 0,499 6,18 8,02 0,48 5,99 Beta_CL_tCLcr - - - 0,58 0,223 38,5
Biến thiên cá thể
ωV (%) 12 0,0644 53,7 9,86 0,656 666
ωCL (%) 34,6 0,0451 13,1 29,3 0,068 22,8
Sai số dự đốn mơ hình
A 0,234 0,0293 12,5 0,245 0,118 47,9
Beta_CL_tCLcr: hệ số hồi quy CL theo CLcr; ω: hệ số biến thiên cá thể; SE: sai số chuẩn, RSE: sai số chuẩn tương đối;
Vpop: thể tích phân bố quần thể, CLpop: độ thải quần thể
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
Giá trị ước tính cuối thơng số mơ hình dược động học imipenem là: thể tích phân bố: 15,2 L; độ thải: 8,02 L/giờ So với mơ hình dược động học bản, biến thiên cá thể độ thải giảm từ 34,6% xuống 29,3% Đồng thời hệ số RSE độ thải giảm từ 12% xuống 9,86%
Tương quan nồng độ quan sát thực tế với nồng độ dự đốn thơng số quần thể thơng số cá thể biểu diễn hình Trong đó, hệ số R2
lần lượt 0,749 0,9004 mức độ tương quan nồng độ quan sát thực tế với nồng độ dự đoán thông số quần thể thông số cá thể
Hình Tương quan nồng độ dự đốn thơng số quần thể (bên trái) và thông số cá thể (bên phải) – nồng độ quan sát mơ hình cuối
Mơ khả đạt đích PK/PD của imipenem
Mô đạt mục tiêu % fT > MIC với chế độ liều khác nhau
Hình biểu diễn mơ khả fT > MICcủa chế độ liều truyền 30 phút với khoảng
giá trị độ thải creatinin Kết cho thấy đích fT > MIC, khả đạt đích PK/PD tăng dần tăng mức liều lần tăng số lần dùng ngày Khả đạt đích giảm dần bệnh nhân có độ thải creatinin lớn
Hình Khả đạt 40% fT > MIC 100% fT > MIC imipenem của chế độ liều khác khoảng mức lọc cầu thận
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
6 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 12/2019 (SỐ 524 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Với đích 40% ƒT > MIC, tất chế độ liều bao phủ vi khuẩn có MIC ≤ mg/L (xấp xỉ 95%) bệnh nhân có CLcr < 130 mL/phút, trừ mức liều 500 mg với bệnh nhân có CLcr từ 70 đến 130 mL/phút Với bệnh nhân có Clcr > 130 mL/phút, có chế độ liều 1000 mg 500 mg có khả đạt đích 90% Với đích 100% ƒT > MIC, khả đạt đích giảm rõ rệt tất mức liều với khoảng độ thải creatinin Chỉ có chế độ liều 500 mg bao phủ vi khuẩn với MIC ≤ mg/L
ở 90% bệnh nhân có CLcr < 130 mL/phút khoảng 65% bệnh nhân có CLcr > 130 mL/phút
Mô đạt mục tiêu % fT > MIC với thời gian truyền khác nhau
Hình biểu diễn mơ khả đạt 40% fT
> MICvà 100% fT > MICcủa chế độ truyền liên tục (500 mg truyền giờ) liều 500 mg với thời gian truyền 30 phút, giờ, giờ, với khoảng giá trị độ thải creatinin khác
Hình Khả đạt 40% fT > MIC 100% fT > MIC imipenem chế độ liều truyền liên tục 500 mg với thời gian truyền khác khoảng mức lọc cầu thận
Ở đích 40% fT > MIC 100% fT > MIC, khả đạt đích tăng dần tăng thời gian truyền thuốc Chế độ liều truyền liên tục (500 mg truyền giờ) có khả bao phủ vi khuẩn có MIC ≤ mg/L tất mức CLcr Các chế độ liều cịn lại có khả bao phủ vi khuẩn có MIC ≤ mg/L với đích 40% ƒT > MIC khoảng CLcr khơng bao phủ mức MIC đích 100% ƒT > MIC
Bàn luận
Đặc điểm bệnh nhân chế độ liều imipenem trong mẫu nghiên cứu
Hầu hết bệnh nhân tham gia nghiên cứu đối tượng cao tuổi với trung vị tuổi 65 tuổi, nam giới chiếm 93,18% Các đặc điểm
cũng tương đồng với nghiên cứu đặc điểm bệnh nhân BPTNMT nghiên cứu Hurst John R., Vestbo Jørgen CS [4] Các chế độ
liều, thời gian truyền dung môi pha truyền nêu phù hợp với khuyến cáo nhà sản xuất y văn [5].
Khảo sát xây dựng mơ hình dược động học quần thể imipenem
Mơ hình dược động học tốt imipenem truyền tĩnh mạch mơ hình ngăn với dao động cá thể mô tả phân bố log chuẩn sai số dự đốn mơ tả biểu thức cộng Kết khác với nghiên cứu gần dược động học imipenem giới với mơ hình xây dựng mơ hình ngăn Khác biệt nghiên cứu khác áp dụng chế độ lấy mẫu nhiều điểm giúp mơ hình
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
dược động học ngăn cho kết khớp tốt mơ hình ngăn (theo Bùi Phương Hạnh (2018), Luận văn Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội)
Giá trị thể tích phân bố ước tính từ mơ hình chúng tơi 15,2 L, tương đương thể tích phân bố ngăn trung tâm người tình nguyện khỏe mạnh (15,3 ± 3,3) bệnh nhân nặng có viêm phổi thở máy (15,89 L) [6, 7] Giá trị thải
imipenem ước tính nghiên cứu 8,02 L/h, thấp thải imipenem người tình nguyện khỏe mạnh (10,5 ± 1,38 L/h) Khác biệt tuổi bệnh nhân nghiên cứu (trung vị 65) thấp nghiên cứu người tình nguyện khỏe mạnh (trung bình 24,9 tuổi) dẫn đến độ thải creatinin thấp [6].
Kết phân tích yếu tố dự đốn cho thấy độ thải tính theo Cockcroft-Gault yếu tố dự đốn tốt cho độ thải imipenem, tương đồng với nghiên cứu trước phù hợp với đặc tính dược động học imipenem với việc thải trừ chủ yếu qua thận dạng cịn hoạt tính (theo Bùi Phương Hạnh
2018, Luận văn Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội) Nhà
sản xuất khuyến cáo cần chỉnh liều imipenem bệnh nhân có suy giảm chức thận [5]
Hệ số tương quan R2 ước đốn từ quần thể
thơng số thể 0,749 0,9004 cho thấy mơ hình có khả dự đốn nồng độ thuốc máu thông qua thông số dược động học quần thể cá thể Kết tương đồng với kết
của Bùi Phương Hạnh (2018), Luận văn Dược sĩ Đại
học Dược Hà Nội bệnh nhân Khoa Hồi sức tích cực Khoa Nội tổng hợp (kết 0,7752 0,917)
Mơ khả đạt đích PK/PD imipenem
Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai khoa lâm sàng tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân có bệnh lý nhiễm khuẩn, vi khuẩn A baumanii,P aeruginosa K pneumoniae nguyên phân lập bệnh nhân
đợt cấp BPTNMT đơn vị vào năm 2018 [8] Theo
tiêu chuẩn EUCAST (2019) CLSI (2019), điếm gãy (break point) nhạy cảm vi khuẩn với imipenem ≤ mg/L Do đó, cần tối ưu hóa chế độ liều imipenem theo PK/PD để bao phủ mức MIC nhằm đảm bảo hiệu điều trị imipenem bệnh nhân, biện pháp tăng khả đạt đích PK/PD bao gồm: tăng tổng liều ngày, chia nhỏ liều kéo dài thời gian truyền Ngoài ra, chức thận bệnh nhân
cũng có ảnh hưởng đến khả đạt đích PK/PD Để đạt đích 40% fT > MIC chủng vi khuẩn coi nhạy cảm với imipenem, chế độ liều thấp sử dụng 500 mg giờ, truyền 30 phút (với bệnh nhân có CLcr < 70 mL/phút); 1000 mg 500 mg giờ, truyền 30 phút (với bệnh nhân có 70 mL/phút < CLcr < 130 mL/phút); 1000 mg giờ, truyền 30 phút 500 mg truyền (với bệnh nhân có CLcr > 130 mL/phút)
Để đạt 100% fT > MIC bệnh nhân đợt cấp BPTNMT nặng định imipenem, cần dùng mức liều 500 mg với thời gian truyền 30 phút bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 130 mL/phút chế độ truyền liên tục (500 mg truyền tiếng) bệnh nhân có mức lọc cầu thận > 130 mL/phút
Nghiên cứu chúng tơi có số hạn chế bao gồm: (1) việc xác định đặc điểm bệnh lý gây ảnh hưởng lên thơng số dược động học imipenem bệnh nhân đợt cấp BPTNMT cịn thiếu chưa có nghiên cứu tương đồng; (2) số FEV1 chưa đưa vào phân tích số đặc trưng quần thể bệnh nhân đợt cấp BPTNMT, nguyên nhân kỹ thuật đo chức hô hấp phức tạp, phụ thuộc vào phối hợp bệnh nhân hướng dẫn kỹ thuật viên nên gây nhiều ảnh hưởng đến kết bệnh nhân
Kết luận
Mơ hình dược động học quần thể imipenem bệnh nhân đợt cấp BPTNMT Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai nghiên cứu xây dựng mơ hình ngăn với dao động cá thể mô tả phân bố log chuẩn sai số dự đốn mơ tả biểu thức cộng, thể tích phân bố imipenem ước tính 15,2 L, độ thải 8,02 L/giờ Độ thải tính theo Cockcroft-Gault yếu tố dự đoán tốt cho độ thải imipenem Các biện pháp áp dụng cho việc tăng khả đạt đích PK/PD bao gồm: tăng tổng liều ngày, rút ngắn khoảng cách đưa liều kéo dài thời gian truyền Kết mô cần áp dụng để lựa chọn chế độ liều phù hợp với mức chức thận bệnh nhân
Tài liệu tham khảo
1 Wan C Tan, Charaoenratanakul Suchai (2003), “COPD prevalence in 12 Asia-Pacific countries and regions: Projections based on the COPD prevalence estimation
model”, Respirology, 8(2), pp
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và
8 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 12/2019 (SỐ 524 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
2 Bộ Y tế (2018), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính, NXB Y học, tr 2-82
3 Mantero Marco, Rogliani Paola, et al (2017), “Acute exacerbations of COPD: risk factors for failure and relapse”,
Inter J of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 12, 2687,
pp 2687–2693
4 Hurst John R., Vestbo Jørgen, et al (2010), “Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease”,
New England Journal of Medicine, 363(12), pp 1128-1138
5 MSD (2013), “TIENAM”, Retrieved 07/10/2019,
2019, from
http://www.meppo.com/pdf/drugs/1721-TIENAM-1332149098.pdf
6 Dreetz Michaela, Hamacher Jurg, et al (1996), “Serum bactericidal activities and comparative pharmacokinetics of
meropenem and imipenem-cilastatin”, Antimicrobial agents
and chemotherapy, 40(1), pp 105-109
7 Jaruratanasirikul Sutep, Wongpoowarak Wibul, et al (2017), “Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of imipenem in patients with ventilator-associated
pneumonia”, Lungs and Breathing,
8 Nguyễn Thu Minh, Trần Thúy Hường CS (2019), “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện
Bạch Mai”, Tạp chí Dược học, 59 (10), tr 3-8
(Ngày nhận bài: 19/10/2019 - Ngày phản biện: 30/10/2019 - Ngày duyệt đăng: 29/11/2019) Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần công thức đến xu hướng dính chày q trình dập viên nén
Lê Minh Quân1*, Huỳnh Thị Mỹ Duyên1, Cao Nguyễn Khương Nhi2
Nguyễn Ngọc Huyền1, Võ Thị Mỹ Oanh1, Lê Hậu1 1BM Công nghiệp Dược, Khoa Dược, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh 2Cơng ty Hóa Dược phẩm Mekophar, TP Hồ Chí Minh
* E-mail: leminhquan@ump.edu.vn
Summary
Influence of the tablet excipients on punch sticking propensity in direct compression was evaluated with the following model active pharmaceutical ingredients (APIs): Ibuprofen, aspirin, paracetamol and diltiazem hydrochloride The drug sticking residue was quantitated by UV-spectrophotoscopy The impact of the diluents such as microcrystalline cellulose PH102, lactose monohydrate, dicalcium phosphate, pregelatinized starch was investigated The influence of lubricants/glidants such as magnesium stearate, acid stearic, aerosil and talc were also studied Thereby, APIs with low melting point showed high tendency to punch sticking and this propensity increased along with particle size These effects proved relative to APIs’ physical changes (including thermal property and polymorphism) and motivated by system temperature as well as inappropriate compacting force Low drug loading ratio resulted in reduction of punch sticking Inorganic fillers were more likely to cause sticking The effects of lubricants or glidants on sticking depended on their action mechanisms This study demonstrated the effect of various composition factors on tablet punch sticking tendency These findings are helpful in tablet formulation for large-scale pharmaceutical production in view of punch sticking
Keywords: Punch sticking, direct compaction, tablet.
Đặt vấn đề
Dính chày (punch sticking) cố thường gặp sản xuất viên nén, biểu tiểu phân dược chất có khối bột/cốm bị dính bề mặt chày q trình nén dập [1, 2] Đây
tượng phức tạp tác động đồng thời nhiều yếu tố thơng số quy trình (lực dập, tốc độ dập …), thành phần cơng thức, tính chất hạt (kích thước, hình dạng hạt …), yếu tố mơi trường (độ ẩm, nhiệt độ) tính chất đầu dập (chất liệu, độ nhám …) [3] Trong
đó tính chất thành phần công thức xem nguyên nhân phổ biến tượng
Trên giới, số nghiên cứu tiến hành để đánh giá tác động thành phần cơng thức lên xu hướng dính chày trình dập viên Tuy nhiên, phần lớn khảo sát cách đơn lẻ trường hợp cụ thể, liệu thu chưa đầy đủ để hệ thống hóa ứng dụng
Trung
tâm
DI
&
ADR
Qu
ố
c
gia
- Tài
li
ệ
u
chia
s
ẻ
t
ạ
i CANHGIACDUOC.ORG.VN
và