tài liệu môn hóa dược 1 biophavn chia sẻ tài liệu dược y dược biopharmaceutical

• Chaát öùc cheá beta lactamase + caùc penicillin: môû roäng phoå khaùng khuaån cuûa nhöõng chaát naøy leân caùc vi. khuaån tieát men penicillinase[r]

KHAÙNG SINH -LACTAMIN (-LACTAM)

CÁC THUỐC CHÍNH

Penicillin: (PENAM)

penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin

ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin

Chất ức chế -lactamase: (OXAPENAM)

acid clavulanic

CARBAPENEM: imipenem

N

S O

N

O O

CAÙC THUỐC CHÍNH

Cephalosporin (CEPHEM)

Thế hệ I : cephalexin; cephalothin

Thế hệ II: cefoxitin; cefaclor

Thế hệ III: cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone

Thế hệ IV: cefepime

Thế hệ V: ceftobiprole

MONOBACTAM: aztreonam

N O

S

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

Transpeptidases = Penicillin-binding proteins (PBP)

Drugs that inhibit the cross-linking of the peptidoglycan chains The final step in the

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Vi khuẩn đề kháng  lactamin theo chế sau:

Đề kháng enzym: VK sản xuất -lactamase Đề kháng không enzym:

- thay đổi tính thẩm thấu màng tế bào - biến biến đổi PBP

Thí dụ: Sự đề kháng Staphylococcus aureus

- Sx penicillinases

(A) Stereo view of the active site of PBP 2a of S aureus depicted as a solvent-accessible surface (green) The side chains of the active-site serine and lysine are shown as capped sticks and colored by atom types (carbon in gray, oxygen in red, and nitrogen in blue) The backbone of the loop that caps the active site is shown as an orange wire

(B) Stereo view of the active site from the same perspective shown in panel A, except the loop is now shown as a solvent-accessible surface for both the backbone and the side chain functionalities The presence of the loop blocks the active-site access for molecules the size of typical –lactam

antibiotics

The development of new –lactam antibiotics that inhibit PBP 2a is significant progress and

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

Quan hệ cấu trúc – tác động

N O COOH H HN O O R H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin N NH O O R1 H H 1 3 4 5 6 7 S COOH R2 N NH O O R

H R1

SO3H R2

cephalosporin

NHOÙM PENICILLIN

N S COOH H HN O O R H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin N S COOH H

H2N

O H H 1 2 3 4 5 6 7 6-aminopenicillinic acid

Danh pháp IUPAC

Amid- acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic)

Danh pháp thông dụng

ĐIỀU CHẾ

Từ nấm Penicillium notatum

Penicillin G (thêm vào môi trường acid phenylacetic …) Penicillin V (thêm vào môi trường acid phenoxyacetic …)

60mg/L 20 g/L Phương pháp sinh học

ĐIỀU CHẾ

Bán tổng hợp

N S COOH H HN O O R H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin N S COOH H

H2N

O H H 1 2 3 4 5 6 7 6-aminopenicillinic acid

B-condition = Me2SiCl2 2 n-Bu-OH, -40oC 3 H2O, 0oC

A- condition

B-condition

A-condition = Aclylase

N S COOH H HN O O R1 H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin BTH N S COOH H

H2N

O H H 1 2 3 4 5 6 7 6-aminopenicillinic acid

BÁN TỔNG HỢP AMOXICILLIN N S O COOH CH3 CH3 H2N

6-APA

+ Cl Si CH3 CH3 CH3 trimethyl clorosilon N S O CH3 CH3 H2N

O

O Si H3C

CH3 CH3 6-aminopenicillanic acid trimethylsilyl ester (I) (I) + HO Cl O NH2 .HCl D-(-)2-(4-hydroxyphenyl)-glycyl clorid hydroclorid N,N-dimethylanilin N S O CH3 CH3 HN O O Si H3C

CH3 CH3

O

NH2 HO

amoxiillin trimethylsilyl ester (II)

(II) H2O, pH 1,3-1,5

Tính chất vật lý

Các penicillin dạng muối dạng acid bột trắng không mùi tinh khiết

Phoå UV N S COOH H HN O O R H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin Benzylpenicillin K (BP 2007) Absorbance (2.2.25)

Dissolve 94.0 mg in water R and dilute to 50.0 ml with the same solvent

Measure the absorbance of the solution at 325 nm, 280 nm and at the maximum at 264 nm, diluting the solution, if necessary, for the

Tính chất vật lý

Phổ IR: vùng 1600-1800 cm-1

Tính chất vật lý

Năng suất quay cực

Specific optical rotation (2.2.7)

Dissolve 0.500 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 ml with the

same solvent The specific optical rotation is + 270 to + 300, calculated with reference to the dried substance

Tính acid

• Tạo muối natri kali (bền) Tan nước, pha tiêm

Tính chất hóa học

N S

COOH H

HN

O O

R

H H

1

2 3 4 5 6

7

Penicillin

Natri amoxicillin

Tính acid

• Tạo muối với amin:

– Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

– Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày, – Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần

Tính chất hóa học

N S

COOH H

HN

O O

R

H H

1

2 3 4 5 6

7

Penicillin

Procain benzylpenicillin

Tính acid

• Tạo thành este, tiền chất PNC có khả phóng thích trở lại kháng sinh in vivo

Tính chất hóa học

H N O H2N H

N S O COOR CH3 CH3

R = O CMe3 O

Pivampicillin

R = O

O Talampicillin R = O Me O Me O Bacampicillin

Cơ chế thủy phân acyloxymethyl ester esterase Penicillin

O

O O OMe3

O

Esterase

H

Penicillin

O

O O

H

H

Penicillin

O OH

C NR2 O

R : :

C R O : :

N R R

Comparison of tertiary amide and β-lactam carbonyl groups

Tính không bền vòng beta lactam (OH- hay penicillinase)

- Chú ý tương kỵ với

những chất có tính kiềm

penicillin OH N

S O H H N R O H

CO2H

HN S COOH C O HO H H R O acid penicilloic S N COOH ROCHN OH O

- CO2 S N H COOH ROCHN S N H ROCHN CO 2H acid penilloic ROCHN O H penilloaldehyd HS COOH H2N

+

D-penicillamin

Sự alcol phân amino phân

N S

O NH

CH3 COOH H

CH3 C

R

O

N S CO

NH

CH3 COOH H

CH3 C

R

O

D D

Tác nhân nhân sản phẩm alcol R'OH R'O ester penicilloic

amin R'-NH-R'' R'-N-R'' amid penicilloic

HN S CH3 CH3 COOH H N C R O O NH OH N S CH3 CH3 COOH H N C R O O

NH2OH

Sự mở vòng β-lactam xúc tác ion kim lọai

(Phức tạo thành với ion kim lọai họat hóa cơng nhân)

N S

CH3 CH3 O O

O M

2 +

HN Ac

N

O O

O M

2 +

HN Ac

H H H H S

X

Tính không bền vòng beta lactam (acid mạnh, nóng HgCl2)

N S O

N H H

CH2O2H R O H H HN S N H H

CO2H R O H O N HS N H

CO2H R O O HN HS N

CO2H R O O HN S H N

CO2H R O O HO H H acid penicilloic ROCHN O H penilloaldehyd HS COOH H2N

+

D-penicillamin S

N H

ROCHN CO2H

acid penilloic

Peni G bền pH= 6-7 Họat tính KS giảm nhanh

N S H CO NH COO C H NH2 O H H Na Ampicillin Na N S H CO NH COO C H NH2 O H H HO Amoxicillin N S O HN CH3 COO H H H CH3 CO CH2 R' N S NH H COO H H O C O H2 C O R

Kieåm nghiệm

Định tính:

- Phổ IR

- Sắc ký lớp mỏng

- Phản ứng với hydroxylamin, sau với CuSO4 - Phản ứng màu với acid H2SO4

- Phản ứng màu với dd formaldehyd H2SO4

N S

O HN

CH3 COO H

H

H

CH3 CO

CH2

Kiểm nghiệm

Kiểm tinh khiết

- Độ hấp thu UV

- pH

- Năng suất quay cực

- Các tạp chất thơng thường: Thí dụ kim loại nặng

- Các tạp chất liên quan: Thí dụ N,N-dimethylanilin (trong ampicillin amoxicillin) sắc ký khí

Kiểm nghiệm Định lượng

1 PHƯƠNG PHÁP OXY HĨA KHỬ

2 PHƯƠNG PHÁP HPLC

3 PHƯƠNG PHÁP VI SINH VẬT

(Xác định hoạt lực kháng sinh)

• Các kháng sinh nhóm penicillin độc, • Tai biến chủ yếu dị ứng,

• Dị ứng nhẹ gây ngứa, mề đay… • Dị ứng nặng gây shock phản vệ

PENICILLIN NHÓM I

Penicillin thiên nhiên

Penicillin G (benzyl penicillin)

Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin

Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC

Penicillin V (phenoxy methyl penicillin) N S O HN CH3 COO H H H CH3 CO CH2 R' N S NH H COO H H O C O H2 C O R

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu gram (+):

 Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết

penicillinase, liên cầu, phế cầu

 Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng

MIC xuất chủng đề kháng)

 Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira

vaø Borelia burgdorferi

 Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn gây bệnh bạch

haàu, bệnh than, listeria(viêm màng não), erysipelothrix (viêm quầng)

PENICILLIN NHÓM I

Phổ kháng khuẩn

PENICILLIN NHOÙM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

• Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, có khả kháng lại penicillinase S aureus tieát

N

S

O HN

CH3 COO H

H

H

CH3 CO

O CH3

O CH3

N

S

O HN

CH3

COO H

H

H

CH3

CO C

C N

O

C CH3

X

Y

Na isoxazolylpenicillin

PENICILLIN NHOÙM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

X Y -

Oxacillin (Bristopen) H H Cloxacillin (Orbenin) Cl H Dicloxacillin (Dicloxil) Cl Cl Fluocloxacillin (Floxapen) Cl F

Phổ KK penicillin phụ thuộc vào:

- Cấu trúc

- Khả xuyên màng VK gram âm -Tính nhạy cảm với betalactamse

- Ái lực với enzym mục tiêu transpeptidase - Tốc độ bị bơm ngòai VK gram âm

Mò mẫm (trial and error) để tìm kiếm penicillin phổ rộng

Một lượng lớn chất tương đồng tổng hợp với thay đổi nhánh bên, với nhận xét SAR sau:

- Nhóm hydrophobic (peni G) tốt gram + không tốt gram _ - Sự gia tăng gram âm tìm thấy tốt với nhóm hydrophylic carbon alpha (điều cho trợ giúp penicillin băng qua porin ‘outer cell membrane’ VK gram âm)

N S

O HN

CH3 COO H

H

H

CH3 CO

CH2

N S

O HN

CH3 COO H

H

H

CH3 CO

CH2

R'

Thế C chức carboxamid (PNC- G): amin, hydroxyl, carboxylic, sulfonilic

PENICILLIN NHOÙM III

S O

NH

COOH C

O NH2

HOOC

penicillin N

Dịch nuôi cấy

Cephalosporium acremonium

(yếu peni G tren gramdương, có tác động gram âm)

PENICILLIN NHÓM Ampicillin

• Nhóm III: gồm có phân nhóm IIIA III B:

III-A: nhóm amin (NH2): Ampicillin, Amoxicillin…

PNC NHOÙM III-A Ampicillin, Amoxicillin…

2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,

3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid,

- Bền với acid

• Phổ penicillin G cộng thêm số vi khuẩn gram âm Haemophilus, Escherichia, Proteus

mirabilis, Salmonella, Shigella

• Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải bệnh viện khơng nhạy cảm với nhóm kháng sinh này:

Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic

Phổ kháng khuẩn III-A

PNC NHOÙM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

Tác động mầm đề kháng với ampicillin như:

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas…

Na N S H HN COO O H H CO C H COO Ar Z S Z Na Na Ar Carbenicillin Carindacillin Ticarcillin

PENICILLIN NHOÙM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Z=phenyl : Carfecillin

N S HN H H

O O

C H C SO3H

COO Na Sulbenicillin

Beàn veà mặt hóa học

Hoạt tính KK tương tợ

α-carboxy-PNC

- Hoạt tính trực khuẩn mủ xanh - Đồng vận với aminosid

PENICILLIN NHOÙM VI (Amidino-PNC)

N

S

O N

CH3 COO H

H

H

CH3 CH

N R' Teân hóa học

Na+

CH2 O CO C(CH3)3 (HCl)

Mecillinam Pivmecillinam (Selexid)

Amidinopenicillin R'

 Phoå KK hẹp, tập trung chủ yếu VK gram âm Rất nhạy cảm: Escherichia coli

Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất sản xuất yếu penicillinase)

Không đề kháng chéo với ampicillin

N

azepan-1-ylmethanimine CH NH

•CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE ĐẠI CƯƠNG

• Nhiều loại vi khuẩn có khả tiết enzym beta lactamase phân hủy kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh enzym tự nhiên hay tiếp nhận

• Chất ức chế beta lactamase + penicillin: mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi

khuẩn tiết men penicillinase

• Sau gắn với men penicillinase, chất bị phân hủy

Acid clavuclanic (suicide inhibitor)

Thu từ Streptomyces clavuligerus Cấu trúc clavam (oxapenam)

Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin,

acid clavuclanic – ticarcilin

clavulanate – meropenem (đang nghiên cứu)

N

O

C H

H H

O

CH2OH

Cải thiện mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase Neiserria gonorhoeae, Haemophilus,

E coli, Salmonella…

A clavuclanic – ticarcillin

Phối hợp gia tăng tác động Staphylococcus

(95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic – ticarcillin so với 49% sử dụng một ticarcillin)

Phổ kháng khuẩn phối hợp

• Dẫn chất penam, bán tổng hợp từ APA

• Cấu trúc tương tự penicillin khơng có nhóm C6 (mất C*),

• S vị trí oxy hóa thành SO2, • Cấu hình C2 C5 giống penicillin Sulbactam

(2S,5R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide

Phối hợp sulbactam-ampicillin

N S H

H H

O H COOH

CH3

CH3

O

- Dẫn chất este đơi từ sulbactam ampicillin

- Hoạt tính cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm

- Được dùng tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… mầm nhạy cảm

Sultamicillin

N S

CH3 CH3

O

O O

O

N S

O H3C

H3C

O O O

H N O NH2

• Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl

• Chất ức chế betalactamase khơng thuận nghịch phổ rộng

• Sử dụng dạng phối hợp tazobactam - piperacillin Tazobactam

N S H H H

O H COOH

CH2 CH3 O

O

N

CARBAPENEM

N O

Carbapenem

N HO

H3C O

COOH S

NH2

Thienamycin (1977)

Thienamycin :

- trích từ mơi trường ni cấy Streptomyces cattleya - hoạt tính kháng khuẩn rộng

- hoạt tính Pseudomonas - kháng lại β-lactamase

S NH

N O

CO2

S

R Me

OH H

H Plays a role in

lactamase resistance

Double bond leading to high ring strain and increase

in lactam reactivity

Thienamycin R = NH3

IMIPENEM

Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2) ethyl]thio]-3-oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2

carboxylic-2 (5R,6S)

N HO

H3C

O

COOH S

NH2

Thienamycin (1977)

N HO

H3C

O

COOH S

NH

NH

Imipenem benzyl formimidat

Kiểm nghiệm ? - Định tính

IMIPENEM

Phổ kháng khuẩn

Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm:

-Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (MSSA), Strepococcus (kể nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus

-Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

-Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae

N HO

H3C

O

COOH S

NH

IMIPENEM

- IV chaäm

- Dễ bị phân hủy dehydropeptidase ống thận sử dụng thường kết hợp imipenem với cilastin (chất ức chế enzym dehydropeptidase) để giới hạn chuyển hóa

cilastin N

HO H3C

O

COOH S

NH

N HO

O

CO2H S

HN

NH

Imipenem 4-Methyl carbapenem

Bền thủy giải dehydropeptidase

N O

CO2 S Me

OH H

H CH3

H N

C O

N R2

R1

Meropenem R1= R2 = Me Ertapenem R1= H; R2=

CO2

ME1036 ME1036 (CP5609; developed by Meiji Seika, licensed

by Forest) is a broad-spectrum carbapenem that binds with a high affinity to PBP 2a of MRSA (IC50 0.13 to 0.73 g/ml) and that exhibits potent in vitro inhibitory

activity against MRSA

A series of 4-methyl carbapenems having structural similarity to ME1036 showed potent activities against MRSA and PRSP, as well as against the gram-negative organism ampicillin-resistant, -lactamase-negative Haemophilus influenzae

N HO

O

CO2H S

HN

NH

PZ-601 (Razupenem) PZ-601 (formerly known as SMP-

601; licensed from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.,

Osaka, Japan) is a new carbapenem currently being developed by Protez Pharmaceuticals (now Novartis) that has

demonstrated a high degree of potency against MRSA

N HO

O

CO2H S

HN

NH