Nghiên cứu quy trình tổng hợp fenofibrat

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRÀ MY NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP FENOFIBRAT KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI- 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRÀ MY Mã sinh viên: 1501333 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI- 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy tôi, TS Nguyễn Văn Giang đồng hành vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tơi, tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Hải quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin chân trọng cảm ơn đơn vị: Khoa Hóa - Đại học KHTN, Đại học Quốc Gia Hà Nội, Bộ môn Vật Lý - Hóa lý - Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình, giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn, em thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược gắn bó tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu mơn Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ gia đình tơi Cảm ơn gia đình ln u thương tơi, bên tơi, ủng hộ tơi để tơi có ngày hơm nay! Mặc dù cố gắng tạo mọi điều kiện song thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2020 Sinh viên NGUYỄN TRÀ MY MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo fenofibrat 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Tác dụng dược lý dược động học 1.1.5 Các thông tin khác 1.2 Một số phương pháp tổng hợp fenofibrat 1.3 Lựa chọn hướng nghiên cứu CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ,10 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 10 2.1 Nguyên liệu thiết bị 10 2.1.1 Nguyên liệu 10 2.2 Nội dung nghiên cứu 12 2.3 Phương pháp nghiên cứu 13 2.3.1 Tổng hợp hóa học 13 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 13 2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học 14 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 15 3.1 Tổng hợp acid fenofibric 15 3.1.1 Tổng hợp từ phenol 15 3.1.2 Tổng hợp từ anisol 18 3.2 Tổng hợp fenofibrat 21 3.2.1 Tổng hợp fenofibrat 21 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng chất xúc tác p-toluensulfonic, KHSO4 đến hiệu suất tổng hợp fenofibrat 22 3.2.3 Sơ đồ quy trình tổng hợp chung: 22 3.3 Kiểm tra độ tinh khiết 23 3.4 Xác định cấu trúc hóa học 24 3.4.1 Phổ khối lượng (MS) 24 3.4.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 25 3.4.3 Phổ hồng ngoại (IR) 29 3.5 Bàn luận 31 3.5.1 Bàn luận phản ứng hóa học 31 3.5.2 Bàn cấu trúc hóa học sản phẩm 35 3.5.3 Bàn luận phương pháp tổng hợp 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ 13 C-NMR H-NMR Độ chuyển dịch hóa học Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan đvC Đơn vị carbon EtOH Ethanol h Giờ IR Phổ hồng ngoại (Infrared) KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) ppm Một phần triệu (Part per milion) Rf SKLM STT TsOH xt Hệ số lưu giữ (Retention factor) Sắc ký lớp mỏng Số thứ tự Acid p-toluensufunic Xúc tác DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Danh mục dung mơi, hóa chất Bảng 2.2: Danh mục thiết bị, dụng cụ Bảng 3.1: Bảng khảo sát thời gian thủy phân Bảng 3.2: Bảng khảo sát tỷ lệ CHCl3 Bảng 3.3: Bảng khảo sát ảnh hưởng chất xúc tác đến hiệu suất Bảng 3.4: So sánh hai phương pháp tổng hợp Bảng 3.5 Giá trị Rf khoảng nhiệt độ nóng chảy chất tổng hợp Bảng 3.6: Kết phổ khối (MS) hợp chất tổng hợp Bảng 3.7: Kết phổ 1H-NMR hợp chất tổng hợp Bảng 3.8: Kết phổ 13C-NMR hợp chất tổng hợp Bảng 3.9: Kết phổ hồng ngoại (IR) chất tổng hợp Bảng 3.10: So sánh phương pháp tổng hợp DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo fenofibrat Hình 1.2: Phản ứng thủy phân fenofibrat Hình 1.3: Phản ứng fenofibrat với hydroxamin Hình 1.4: Phản ứng fenofibrat với phenyhydrazin Hình 1.5: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat Hình 1.6: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ phenol Hình 1.8: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ anisol Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat Hình 3.1: Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic từ phenol Hình 3.2: Tổng hợp methyl 2-methyl-2-phenoxypropanat từ Hình 3.3: Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat từ ester Hình 3.4: Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic (acid fenofibric) từ 10 Hình 3.5: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-methoxyphenyl)methanol từ anisol Hình 3.6: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanol từ Hình 3.7: Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic từ Hình 3.8: Tổng hợp fenofibrat từ Hình 3.9: Sơ đồ quy trình tổng hợp chung Hình 3.10: Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic từ phenol Hình 3.11: Sơ đồ chế phản ứng Bargellini Hình 3.12: Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat từ Hình 3.13: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-methoxyphenyl)methanol Hình 3.14: Sơ đồ chế phản ứng Friedel- Crafts Hình 3.15: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanol từ Hình 3.16: Cơ chế phản ứng demethyl hóa Hình 3.17: Tổng fenofibrat từ acid fenofibric ĐẶT VẤN ĐỀ Trong xã hội đại, bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong toàn giới chiếm khoảng 40% tổng số ca tử vong [5] Rối loạn mỡ máu nguyên nhân gây xơ vữa động mạch biện pháp can thiệp để điều trị rối loạn lipid máu phần thiếu chiến lược nhằm ngăn ngừa bệnh tim mạch [14] Các fibrat đóng vai trị quan trọng điều trị tăng lipid máu hai thập kỷ [17] Thành viên nhóm fibrat, clofibrat, xác định vào năm 1962 Thorp Waring có mặt Mỹ vào năm 1967 Nhiều fibrat khác, bao gồm ciprofibrat, bezafibrat, etofibrat, beclofibrat, pirifibrat, sử dụng rộng rãi châu Âu [17] Fenofibrat, dẫn xuất acid fibric hệ thứ ba, tổng hợp vào năm 1975 đưa vào lâm sàng Pháp vào năm Tên ban đầu Procetofene đổi thành Fenofibrat để tuân thủ hướng dẫn danh pháp Tổ chức Y tế Thế giới Fenofibrat bán 86 quốc gia loại fibrat sử dụng phổ biến toàn giới, với sử dụng triệu bệnh nhân [11] Các định bao gồm tăng cholesterol máu, rối loạn lipid máu kết hợp, tăng lipid máu cịn sót lại, tăng lipid máu nội sinh (tăng triglycerid máu) tăng lipid máu hỗn hợp (lần lượt Frederickson loại IIa, IIb, III, IV V rối loạn lipid máu) [2] Tại Việt Nam, có nghiên cứu tổng hợp fenofibrat từ anisol Tuy nhiên nghiên cứu cịn số nhược điểm nâng cấp quy trình tổng hợp quy mô lớn Trên sở nhu cầu sử dụng mong muốn tự chủ bước nguồn nguyên liệu nước, thực đề tài “Nghiên cứu quy trình tổng hợp fenofibrat” với mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp fenofibrat từ phenol anisol quy mơ phịng thí nghiệm CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo fenofibrat [1] • Cơng thức cấu tạo fenofibrat: Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo fenofibrat • Cơng thức phân tử là: C20H21ClO4 • Khối lượng mol phân tử 360,831(g/mol) • Tên khoa học theo IUPAC propan-2-yl(2-4-((4-clophenyl) cacbonyl) phenoxy)-2- methylpropanoat • Fenofibrat dẫn xuất acid fenofibric 1.1.2 Tính chất vật lý [1] • Dạng thù hình: bột kết tinh màu trắng vàng • Nhiệt độ nóng chảy: 80-81ºC • Độ tan: + Ít tan nước (< 0,5 mg/l) + Khó tan ethanol + Tan tốt diclomethan • Ổn định nhiệt độ áp suất thường 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.3.1 Tính chất nhóm ester [3] • Thuỷ phân: Fenofibrat bị thuỷ phân tạo thành acid fenofibric isopropanol Phu lục 6: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 8: Phổ MS chất Phụ lục 9: Phổ MS chất 10 Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR chất 10 Phụ lục 11: Phổ 13C-NMR chất 10 Phụ lục 12: Phổ MS chất Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 15: Phổ MS chất Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 17: Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 18: Phổ IR chất Phụ lục 19: Phổ IR chất ... tổng hợp quy mơ lớn Trên sở nhu cầu sử dụng mong muốn tự chủ bước nguồn nguyên liệu nước, thực đề tài ? ?Nghiên cứu quy trình tổng hợp fenofibrat? ?? với mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp fenofibrat. .. Đức 2.2 Nội dung nghiên cứu • Tổng hợp acid fenofibric theo hai phương pháp: ✓ Tổng hợp từ phenol ✓ Tổng hợp từ anisol • Tổng hợp fenofibrat từ acid fenofibric Các chất tổng hợp theo sơ đồ hình... hướng nghiên cứu Có thể thấy, phần lớn quy trình tổng hợp fenofibrat cơng bố qua chất trung gian 4-cloro-4′-hydroxybenzophenon (5) Qua tổng quan phương pháp tổng hợp fenofibrat, nhận thấy rằng, tổng