Điều Chế Dẫn Xuất Của Acid Usnic Thông Qua Phản Ứng Oxi Hóa Dakin Và Baeyer - Villiger

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐIỀU CHẾ DẪN XUẤT CỦA ACID USNIC THƠNG QUA PHẢN ỨNG OXI HĨA DAKIN VÀ BAEYER-VILLIGER Giảng viên hướng dẫn: ThS Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Nguyễn Xuân Hiếu Mã số sinh viên: K40.201.025 Thành phố Hồ Chí Minh 5/2018 Lời cảm ơn Trong năm học tập rèn luyện bảo tận tình thầy Khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, thân em nhận nhiều kiến thức kĩ cần thiết để phát triển thân Em xin chân thành cảm ơn thầy Phạm Đức Dũng thầy Dương Thúc Huy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt q trình thực lúc hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô bạn sinh viên khoa Hóa học hỗ trợ cho em năm tháng học tập giảng đường đại học thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn gia đình làm chỗ dựa vững tinh thần suốt thời gian em học tập thực khóa luận tốt nghiệp trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh Tuy nhiên, kinh nghiệm kĩ có hạn nên khóa luận khơng thể tránh khỏi sai sót, em mong nhận thơng cảm góp ý từ phía q thầy người để báo cáo khóa luận trở nên hoàn chỉnh Em xin chân thành cảm ơn i Mục Lục Lời cảm ơn i Danh mục hình vẽ, sơ đồ iv Danh mục bảng v Danh mục chữ viết tắt v LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng oxi hóa Dakin phản ứng Baeyer-Villiger .3 1.1.1 Phản ứng oxi hóa Dakin 1.1.2 Phản ứng Baeyer-Villiger 1.2 Các nghiêu cứu công bố tổng hợp dẫn xuất acid usnic CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 16 2.1 Hóa chất dụng cụ, thiết bị 16 2.1.1 Hóa chất cần thiết 16 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 16 2.2 Phản ứng oxi hóa Dakin 17 2.3 Phản ứng Baeyer-Villiger 17 2.4 Xác định cấu trúc 17 2.5 Số liệu phổ định danh cấu sản phẩm 17 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 19 3.1 Phản ứng oxi hóa Dakin 19 3.1.1 Cơ chế phản ứng 19 3.1.2 Kết 20 3.1.3 Biện luận cấu trúc 20 3.2 Phản ứng Baeyer-Villiger 20 3.2.1 Kết 20 3.2.2 Biện luận cấu trúc 20 ii CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .21 4.1 Kết luận 21 4.2 Kiến nghị 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO 22 PHỤ LỤC 26 iii Danh mục hình vẽ, sơ đồ Hình (+)-Acid usnic (-)-Acid usnic Hình Một số dẫn xuất acid usnic Takai điều chế năm 1979 Hình Cấu trúc sản phẩm 2, 3, 4, 20 Sơ đồ 1.1 Cơ chế phản ứng oxi hóa Dakin .3 Sơ đồ 1.2 Cơ chế phản ứng Baeyer-Villiger Sơ đồ 1.3 Tổng hợp số dẫn xuất glycoside imine acid usnic Sơ đồ 1.4 Phản ứng điều chế dẫn xuất acid usnic với số amine .5 Sơ đồ 1.5 Một số phức Pd(II) Cu(II) với dẫn xuất hydrazide acid usnic .8 Sơ đồ 1.6 Phản ứng điều chế số dẫn xuất acid usnic phản ứng với amine béo Sơ đồ 1.7 Phản ứng điều chế số dẫn xuất enamine, pyrazole chalcone acid usnic Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế số dẫn xuất acid usnic 10 Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế số dẫn xuất acid usnic (tiếp theo) .10 Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất acid usnic phản ứng cộng với số amine thơm amine béo .11 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp số dẫn xuất chứa vòng 1,3-thiazole acid usnic 12 Sơ đồ 1.12 Phản ứng điều chế số dẫn xuất enamine từ acid usnic 13 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp dẫn xuất cyanoethyl (+)-acid usnic 14 Sơ đồ 1.14 Điều chế số dẫn xuất triazaole acid usnic 15 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất phản ứng oxi hóa Dakin từ acid usnic 17 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất phản ứng Baeyer-Villiger từ acid usnic 17 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng oxi hóa Dakin tạo thành sản phẩm 4, 19 iv Danh mục bảng Bảng 1.1 Độc tính tế bào acid usnic dẫn xuất A1-A9 số dòng tế bào ung thư Bảng 1.2 Cảm ứng apoptosis (+)-acid usnic dẫn xuất A4 tế bào L1210a Bảng 1.3 Hoạt tính kháng virus cúm A /California/7/09 (H1N1)pdm09 .11 Bảng 1.4 Hoạt tính chống vi khuẩn lao dẫn xuất 1,3-thiazole 12 Bảng 1.5 Hoạt tính gây độc tế bào acid usnic hợp chất E3 – E11 13 Bảng 1.6 Hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất cyanoethyl (+)-acid usnic 14 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ NMR hợp chất Error! Bookmark not defined Bảng 3.2 Dữ liệu phổ NMR hợp chất Error! Bookmark not defined Bảng 3.3 Dữ liệu phổ NMR hợp chất Error! Bookmark not defined Danh mục chữ viết tắt  EA: ethyl acetate  C: chloroform  m-CPBA: acid m-chloroperoxybenzoic v LỜI MỞ ĐẦU Các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều loại hoạt tính sinh học hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, giảm đau, hạ sốt, kháng ung thư,… [3] Đặc trưng acid usnic, dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên tìm thấy nhiều lồi địa y thuộc chi Usnea có cơng thức phân tử C18H16O7 Acid usnic sở hữu nhiều đặc tính sinh học hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm mạnh chống lại vi khuẩn Gram dương Staphylococcus, Streptococcus, vi khuẩn lao, số loại nấm gây bệnh [8,11] Ngoài ra, hợp chất thể hoạt tính kháng virus, kháng viêm giảm đau hạ sốt,…[11] Đặc biệt thử nghiệm in vitro cho thấy acid usnic có khả gây độc mạnh mẽ ức chế phát triển nhiều dòng tế bào ung thư người [3,11,15,18] Tuy nhiên, thực tế, độc tính cao gan độ tan thấp nước acid usnic phần hạn chế việc sử dụng liệu pháp chữa trị bệnh ung thư Điều kích thích quan tâm tìm cách khắc phục hạn chế mà giữ nguyên hoạt tính kháng bệnh Hình (+)-Acid usnic (-)-Acid usnic Những phản ứng tổng hợp dẫn xuất acid usnic thực Takai (1979) dựa mục đích làm tăng độ tan nước acid usnic dẫn xuất nhóm tác giả tổng tổng hợp loạt dẫn xuất glycoside imine Gần đây, nhiều nghiên cứu thực để cải thiện hoạt tính kháng ung thư acid usnic, thí dụ dẫn xuất imine có hoạt tính kháng virus gây độc tế bào khối u Năm 2008, Marc-Antoine Bazin cộng tổng hợp dẫn xuất acid usnic có hoạt tính ức chế phát triển nhiều dòng tế bào ung thư Bruno (2013) tổng hợp chuỗi dẫn xuất imine dựa phản ứng acid usnic amino acid nhằm tìm kiếm hoạt chất mạnh tế bào ung thư biểu mô sừng HaCaT với kết tất dẫn xuất mạnh acid usnic (IC50 24 μg/mL) hợp chất mạnh có giá trị IC50 4.1 μg/mL Năm 2015, O.A Luzina cộng tổng hợp sản phẩm tạo từ (+)-acid usnic 1,8-diaminooctane có hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào L1210 số dẫn xuất có tác động kháng u chống lại dòng tế bào bạch cầu người CEM -13 MT -14 Ngoài ra, nhiều nghiên cứu khác nhằm điều chế dẫn xuất acid usnic thử nghiệm hoạt tính kháng virus cúm chúng thực Nouri Neamati (1997), Dmitriy N Sokolov (2012), Ann A Shtro (2014) Nhiều dẫn xuất có khung sườn carbon từ acid usnic điều chế Hoạt tính sinh học tăng cường thay đổi số đặc điểm cấu trúc nhánh Những phản ứng với tác chất chalcone tạo thành dẫn xuất mạnh Dẫn xuất enamine, pyrazole chalcone hoạt chất tiềm ức chế phát triển virus Với hy vọng phản ứng oxi hóa Dakin Baeyer-Villiger, tổng hợp dẫn xuất acid usnic có khung carbon lần cơng bố giới đồng thời có khả ức chế phát triển nhiều dòng tế bào ung thư CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng oxi hóa Dakin phản ứng Baeyer-Villiger 1.1.1 Phản ứng oxi hóa Dakin Phản ứng oxi hóa Dakin xảy aldehyde ketone với H2O2 mơi trường base Cơ chế phản ứng có tạo thành trung gian ester sau Sơ đồ 1.1 Cơ chế phản ứng oxi hóa Dakin 1.1.2 Phản ứng Baeyer-Villiger Tương tự phản ứng Dakin, phản ứng Baeyer-Villiger có oxi hóa m-CPBA vào nhóm aldehyde ketone Cơ chế phản ứng Baeyer-Villiger tương tự phản ứng oxi hóa Dakin Sơ đồ 1.2 Cơ chế phản ứng Baeyer-Villiger Trong môi trường kiềm, ester tạo thành bị thủy phân cho sản phẩm tương tự phản ứng oxi hóa Dakin 1.2 Các nghiêu cứu công bố tổng hợp dẫn xuất acid usnic Năm 1979, dẫn xuất acid usnic tổng hợp Takai [20] Nhóm tác giả tổng hợp loạt dẫn xuất glycoside imine (Hình 2, Sơ đồ 1.3), đồng thời thử nghiệm hoạt tính dẫn xuất với tế bào bệnh bạch cầu P388 tế bào ung thư phổi cho thấy hoạt tính gia tăng số dẫn xuất Hình Một số dẫn xuất acid usnic Takai điều chế năm 1979 Năm 1997, Nouri Neamati cộng [7] thử nghiệm khả kháng virus HIV-1 acid usnic dẫn xuất N-isonicotinoylhydrazone, kết cho thấy khả ức chế trung bình virus Đồng thời dẫn xuất điều chế thể khả ngăn chặn di tế bào ung thư phổi Các nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất imine từ kết hợp acid usnic với polyamine có khả gây độc mạnh vài tế bào khối u Năm 2008, Marc-Antoine Bazin cộng [1] tổng hợp dẫn xuất acid usnic có hoạt tính ức chế phát triển nhiều dòng tế bào ung thư (Bảng 1.1, Sơ đồ 1.4) Trong đó, dẫn xuất polyamine (+)-acid usnic có hoạt tính cao (-)-acid usnic Hoạt tính gây độc dòng tế bào L1210 (tế bào gây bệnh bạch cầu chuột) dẫn xuất 6-acetyl-2-{1-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-ethylidene}-7,9dihydroxy-8,9b-dimethyldibenzofuran-1,3(2H,9bH)-dione (hợp chất A4, xem Sơ đồ 1.4, Bảng 1.2) có hoạt tính cao với acid usnic (IC50 3.0 μM) Hợp chất tổng hợp phản ứng (+)-acid usnic 1,8-diaminooctane (IC50 3.0 μM ) Các dẫn xuất muối ammonium bậc acid usnic có hoạt tính sinh học có lợi 20 Takai M., Uehara Y., Beisler, J.A., Usnic acid derivatives as potential antineoplastic agents, Journal of Medicinal Chemistry, 22, pp 1380–1384, 1979 24 21 Vanga NR., Kota A., Sistla R., Uppuluri M., Synthesis and anti-inflammatory activity of novel triazole hybrids of (+)-usnic acid, the major dibenzofuran metabolite of the lichen Usnea longissima, Mol Divers., 21(2), pp 273–282, 2017 25 PHỤ LỤC 17 13 7-OH Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất 26 16 12 14 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất 27 Phụ lục Phổ HMBC hợp chất 28 Phụ lục Phổ MS hợp chất 29 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất 30 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất 31 Phụ lục Phổ MS hợp chất 32 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất 33 Phụ lục Phổ HMBC hợp chất 34 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR hợp chất 35 Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR hợp chất 36 Phụ lục 12 Phổ HSQC hợp chất 37 Phụ lục 13 Phổ HMBC hợp chất 38 ... khuẩn lao dẫn xuất 1,3-thiazole (+)-D1 (-) -D1 (+)-D3 (-) -D3 (+)-D4 (-) -D4 (+)-D5 (-) -D5 (+)-D6 (-) -D6 (+)-D7 (-) -D7 (+)-D8 (-) -D8 R Acid usnic -NH2 -Me -Ph -NH-Me -NH-Ph (+)-D9 -NH-Allyl (-) -D9 Kết... (+)-K1 (-) -K1 (+)-K2 (+)-K3 (-) -K3 (+)-K4 (-) -K4 (+)-K5 (+)-K6 (-) -K6 (+)-K7 (-) -K7 (+)-K8 (+)-K9 (+)-K10 (+)-K11 (+)-K12 (+)-K13 (-) -K10 (-) -K11 (+)-K14 (+)-K15 (+)-K16 (+)-K17 (+)-K18 (+)-K19... (+)-K22 (+)-K23 (+)-K24 (+)-K25 (+)-K26 (-) -K14 (-) -K15 (-) -K16 (-) -K17 (-) -K27 (+)-K27 (+)-K28 (+)-K29 (+)-K30 (+)-K31 (+)-K34 (+)-K35 (+)-K38 (+)-K39 (+)-K40 (+)-K32 (+)-K33 (-) -K36 (+)-K37