(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp các dẫn xuất beta peptidomimetic

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Phùng Phan Huyền Quyên TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETAPEPTIDOMIMETIC LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Phùng Phan Huyền Quyên TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETAPEPTIDOMIMETIC Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Mạc Đình Hùng Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Mạc Đình Hùng tin tưởng giao đề tài tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, tập thể thầy giáo khoa Hóa trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQGHN cô kĩ thuật viên tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành tốt luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, đồng nghiệp bạn sinh viên phịng thí nghiệm Hóa dược động viên, ủng hộ suốt thời gian nghiên cứu vừa qua Hà Nội, ngày 19 tháng 11 năm 2019 Học viên Phùng Phan Huyền Quyên 1.1.1 MỤC LỤ MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Peptide 1.1.1 Danh pháp đồng phân .3 1.1.2 Phương pháp điều chế peptide phổ biến 1.1.3 Phương pháp điều chế peptide Merrifield .5 1.1.4 Phương pháp điều chế peptide Bergman 1.1.5 Phương pháp điều chế peptide Scheechan .6 1.1.6 Cấu trúc phân tử tính chất vật lý .6 1.1.7 Tính chất hóa học 1.2 Protein 1.2.1 Phân loại protein 1.2.2 Cấu trúc phân tử protein 1.2.3 Thuyết cấu trúc protein .8 1.3 Peptidomimetic 10 1.3.1 Khái niệm peptidomimetic 10 1.3.2 Phân loại peptidomimetic .11 1.3.3 Nguyên tắc tổng hợp peptidomimetic 12 1.3.4 Phương pháp thiết kế peptidomimetic 14 1.3.5 Ứng dụng peptidomimetic 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng mục đích nghiên cứu .21 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.2 Mục đích nghiên cứu 21 2.2 Dụng cụ hóa chất 21 2.2.1 Dụng cụ .21 2.2.2 Hóa chất .21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Khử carboxyl thành alcohol 22 2.3.2 Chuyển hóa nhóm amino thành carbamate (urethane) 22 2.3.3 Chuyển hóa nhóm OH thành dẫn xuất iodua phản ứng Appel .24 2.3.4 Thế dẫn xuất halogenua xianua 24 2.3.5 Tổng hợp β-amino acid từ α-amino acid 26 2.3.6 Tổng hợp mảnh peptide 26 2.4 Sắc kí 29 2.4.1 Định nghĩa 29 2.4.2 Phân loại 29 2.4.3 Sắc kí cột .30 2.4.4 Sắc ký mỏng 31 2.5 Phương pháp vật lý đại xác định cấu trúc phân tử .32 2.5.1 Phân tích cấu trúc hợp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .33 2.5.2 Phổ proton 1H-NMR 33 2.5.3 Phổ 13C-NMR .33 2.5.4 Phổ HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence) .34 2.5.5 Phổ HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation) .34 2.5.6 Phổ COSY (Correlation spectroscopy) 34 2.5.7 Phổ NOESY (Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy) 34 2.6 Điều kiện thực nghiệm 34 2.6.1 Tổng hợp β-amino alcohol 35 2.6.2 Bảo vệ nhóm amino β-amino alcohol 35 2.6.3 Tổng hợp dẫn xuất iodua từ β-amino alcohol 36 2.6.4 Tổng hợp dẫn xuất nitrile từ dẫn xuất iodine .36 2.6.5 Thủy phân dẫn xuất nitrile .36 2.7 Tổng hợp beta-peptidomimetic 37 2.7.1 Tổng hợp beta-dipeptidomimetic 37 2.7.2 Tổng hợp beta-tripeptidomimetic 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Tổng hợp dẫn xuất este β-amino alcohol 38 3.2 Tổng hợp beta-peptidomimetic 43 3.2.1 Tổng hợp beta-dipeptidomimetic 43 3.2.2 Tổng hợp beta-tripeptidomimetic 46 KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC 54 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ BẢNG A-Danh mục hình vẽ Hình 1.1: Cấu trúc phân tử Oxytocin .3 Hình 1.2:Cấu trúc phân tử Bradykinin .4 Hình 1.3: Sơ đồ tổng hợp dipeptide theo phương pháp phổ biến Hình 1.4: Sơ đồ tổng hợp polypeptide theo phương pháp Merrifield Hình 1.5: Cấu trúc xoắn α Hình 1.6: Cấu trúc gấp β 10 Hình 1.7: Một peptidomimetic loại I .11 Hình 1.8: (A) Cấu trúc Hormone giải phóng Thyrotropin .12 Hình 1.9: Các nguyên tắc tổng hợp peptidomimetic 13 Hình 1.10: Một số α-aminocycloalkane carboxylic acid 14 Hình 1.11: 5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid (Dtc) Angiotensin II 14 Hình 1.12: Một số kiểu đóng vòng peptide 15 Hình 1.13: Sự bắt chước cấu trúc xoắn α .16 Hình 1.14: Sự bắt chước gấp β 17 Hình 1.15: Sự bắt chước gấp vòng ngược β (β-turn) .18 Hình 1.16: Peptidomimetic ức chế chuyển hóa angiotensin ACE 19 Hình 1.17: Peptidomimetic ức chế thrombin 20 Hình 2.1: Sơ đồ chung để khử nhóm carboxyl thành nhóm OH (Alcohol) 22 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp β-amino acid từ α-amino acid .26 Hình 2.3: Sơ đồ hình thành liên kết peptide sử dụng tác nhân DCC 27 Hình 2.4: Cơ chế phản ứng HOBt sản phẩm trung gian sử dụng DCC 29 Hình 2.5: Các bước tiến hành sắc ký cột .31 Hình 2.6: Cách chuẩn bị mỏng TLC .31 Hình 2.7: Các bước tiến hành sắc ký lớp mỏng .32 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp ester β-amino alcohol từ α-amino acid 38 Hình 3.2: Sơ đồ tổng hợp beta-dipeptidomimetic 44 Hình 3.3: Sơ đồ tổng hợp beta-dipeptidomimetic 46 B-Danh mục bảng Bảng 2.1: Tác nhân điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dạng tertbutoxycarbamate 23 Bảng 2.2: Tác nhân điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ tertbutoxycarbamate nhóm amino 23 Bảng 2.3: Tác nhân điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dạng benzyloxycarbamate 23 Bảng 2.4: Tác nhân điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ Cbz 23 Bảng 3.1: Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất ester β-amino acid .39 Bảng 3.2: Dữ liệu phổ dẫn xuất 2a-c .39 Bảng 3.3: Dữ liệu phổ dẫn xuất 3a-e .40 Bảng 3.4: Dữ liệu phổ dẫn xuất 4a-e .41 Bảng 3.5: Dữ liệu phổ dẫn xuất 5a-e .42 Bảng 3.6: Dữ liệu phổ dẫn xuất 6a-e .43 Bảng 3.7: Công thức dẫn xuất beta-dipeptidomimetic 44 Bảng 3.8: Dữ liệu phổ beta-dipeptidomimetic 45 Bảng 3.9: Các dẫn xuất beta-tripeptidomimetic dự kiến tổng hợp .47 Bảng 3.10: Dữ liệu phổ hợp chất 14 48 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Cbz DCC DCM DMAP DMF DMSO EDCI HOBt NMR THF TLC : Carboxybenzyl : N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide : Dichloromethane : 4-Dimethylaminopyridine : Dimethylformamide : Dimethyl sulfoxide : 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide : Hydroxybenzotriazole : Nuclear magnetic resonance : Tetrahydrofuran : Thin-layer chromatography relationships of substituted piperazinone-based transition state factor Xa inhibitors”, Bioorg Med Chem Lett.,13, 729-732 32 Toniolo, C., Crisma, M., Valle, G, Valle G, Bonora GM, Polinelli S, Becker EL, Freer RJ, Sudhanand, Rao RB, Balaram P (1989), “Conformationally restricted for Mer-tripeptide chemoattractants a three dimensional structureactivity study of analogs incorporatine a Cα-Cα dialkylated Gly at position 2”, Peptide Res., 2, 275-281 33 X Li, Y D Wu and D Yang (2008), “Alpha-aminoxy acids: new possibilities from foldamers to anion receptors and channels”, Acc Chem Res., 41, 1428-1438 34 X Y Yang, M Wang, M C Fitzgerald (2004,), “Analysis of protein folding and function using backbone modified proteins”, Bioorg Chem., 32, 438449 35 https://en.wikipedia.org/wiki/Appel_reaction 36 http://www.commonorganicchemistry.com/Rxn_Pages/Alcohol_to_Halide/Io dide/Appel.htm 37 https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/appel-reaction.shtm 38 https://www.synarchive.com/named-reactions/appel-reaction 39 https://en.wikipedia.org/wiki/Kolbe_nitrile_synthesis 40 https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/kolbe-nitrilesynthesis.shtm 41 http://www.commonorganicchemistry.com/Rxn_Pages/Nitrile_to_Acid/Nitril e_to_Acid_Index.htm 42 https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-anddentistry/dicyclohexylcarbodiimide 43 https://en.wikipedia.org/wiki/1-Ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)carbodiimide 44 https://en.wikipedia.org/wiki/Hydroxybenzotriazole 54 PHỤ LỤC Hình 4.1 Phở 1H-NMR 2a Hình 4.2 Phở 1H-NMR 3a Hình 4.3 Phở 1H-NMR 4a Hình 4.4 Phở 1H-NMR 5a Hình 4.5 Phở 1H-NMR 2b Hình 4.6 Phở 1H-NMR 3b Hình 4.7 Phở 1H-NMR 4b Hình 4.8 Phở 1H-NMR 2c Hình 4.9 Phở 1H-NMR 3c Hình 4.10 Phở 1H-NMR 5c Hình 4.11 Phở 1H-NMR 6c Hình 4.12 Phở 1H-NMR 3d Hình 4.13 Phở 1H-NMR 4d Hình 4.14 Phở 1H-NMR 5d Hình 4.15 Phở 1H-NMR 6d Hình 4.16 Phở 1H-NMR 3e Hình 4.17 Phở 1H-NMR 4e Hình 4.18 Phở 1H-NMR 5e Hình 4.19 Phở 1H-NMR 6e Hình 4.20 Phở 1H-NMR Hình 4.21 Phở 13C-NMR Hình 4.22 Phở HSQC Hình 4.23 Phở 1H-NMR 10 Hình 4.24 Phở 1H-NMR 11 Hình 4.25 Phở 1H-NMR 14 Hình 4.26 Phở 13C-NMR 14 Hình 4.27 Phở HSQC 14 ... LUẬN 38 3.1 Tổng hợp dẫn xuất este β-amino alcohol 38 3.2 Tổng hợp beta- peptidomimetic 43 3.2.1 Tổng hợp beta- dipeptidomimetic 43 3.2.2 Tổng hợp beta- tripeptidomimetic... .36 2.6.5 Thủy phân dẫn xuất nitrile .36 2.7 Tổng hợp beta- peptidomimetic 37 2.7.1 Tổng hợp beta- dipeptidomimetic 37 2.7.2 Tổng hợp beta- tripeptidomimetic 37... 2.6.1 Tổng hợp β-amino alcohol 35 2.6.2 Bảo vệ nhóm amino β-amino alcohol 35 2.6.3 Tổng hợp dẫn xuất iodua từ β-amino alcohol 36 2.6.4 Tổng hợp dẫn xuất nitrile từ dẫn xuất iodine