Tieu Luan công nghệ sinh học

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA SINH HỌC - TIỂU LUẬN MÔN CÔNG NGHỆ SINH HỌC ĐỀ TÀI: “LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ" GV hướng dẫn: TS Nguyễn Hoàng Lộc Học viên thực hiện: Lê Thị Hà Miên Nguyễn Thị Thu Hà Lương Triệu Đạt Lớp: Cao học SHTN (2020 – 2022) Gia Lai, tháng 11 năm 2020 MỤC LỤC Trang Phần I: Đặt vấn đề 3-4 Phần II: Nội dung .5 I Ung thư loại ung thư thường gặp Khái niệm Các loại ung thư thường gặp II Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư Hệ miễn dịch .6 Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư III Các cách tiếp cận điều trị ung thư liệu pháp miễn dịch .8 Vaccine ung thư Kháng thể đơn dòng Tế bào CAR-T Liệu pháp virus Oncolytic 10 Phần IV: Hạn chế phương pháp miễn dịch kết luận 11 Tài liệu tham khảo 12 PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỀ [1] Thế giới bước vào thời đại khoa học công nghệ với mục tiêu nâng cao chất lượng sống, sức khỏe lĩnh vực quan trọng Các cơng trình nghiên cứu khoa học - công nghệ sinh học Y Dược học thời gian gần góp phần đưa y học Việt Nam sánh tầm giới Hiện nay, ung thư xem bệnh hiểm nghèo Trên toàn giới có khoảng 23 triệu người mắc ung thư Mỗi năm có 14 triệu người mắc 8,2 triệu người tử vong Trong loại ung thư, ung thư phổi chiếm tỉ lệ cao (12,4%), sau ung thư dày, vú, đại trực tràng, gan, tiền liệt tuyến, cổ tử cung Việt nam số nước có tỉ lệ mắc ung thư cao giới, nằm 50 nước thuộc top đồ ung thư giới Theo Viện nghiên cứu phòng chống ung thư, Việt Nam, ung thư mắc tăng từ 68.000 ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 dự kiến vượt qua 190.000 ca vào 2020 Bệnh ung thư coi bệnh nan y, làm giảm sức khỏe người loại bệnh có tỷ lệ tử vong cao Ung thư phát triển khơng bình thường tế bào, sai lệch đột biến gen tế bào Các tế bào ung thư có trình phân chia vơ tổ chức, khơng có kiểm sốt chết theo chương trình (apoptosis), tạo nên dạng khối u Có hai nhóm nguyên nhân chủ yếu gây ung thư là; tế bào thể bị nhiễm virus gây ung thư đột biến gen ảnh hưởng tác nhân vật lý hóa học ( tia UV, chất gây phóng xạ, khói thuốc lá, chất độc hóa học ) Điều trị ung thư thực trị xạ, hóa chất, dạng độc tố miễn dịch liệu pháp gen Trong điều trị ung thư nhiều cytokine ý thử nghiệm, interleukin (IL-2) có hiệu điều trị hóa chất trị xạ Liệu pháp gen (invitro exvitro) phương pháp điều trị ung thư có hiệu Bằng kỹ thuật vi tiêm, người ta đưa thẳng vào khối u vector mang gen trị liệu tương ứng, để ức chế tiêu diệt tế bào ung thư Trong liệu pháp gen điều trị ung thư người ta sử dụng nhiều loại vector liệu pháp khác retrovirus, adenovirus, adenovirus plasmid Liệu pháp gen điều trị ung thư thư cách tác động trực tiếp vào khối u, thực theo nhiều phương thức khác nhau; - Ức chế phát triển khối u cách thực liệu pháp exvitro invitro với viral vector mang gen liệu pháp p53, pRb - Kích hoạt tế bào chết theo chương trình cách: Sử dụng gen liệu pháp Bax tăng cường gây kích hoạt chết theo chương trình, sử dụng gen Bcl-2 để ngăn chặn phản ứng chống apoptosis (anti-apoptosis) Trường hợp apoptosis tế bào co lại, tách khỏi tế bào xung quanh, gen ced (gen tự sát –suicide gene) hoạt hóa làm cho tế bào teo dần chết - Thực liệu pháp thay gen nhằm phục hồi protein bị hỏng, phục hồi khả miễn dịch tế bào - Sử dụng liệu pháp antisense để kìm hãm hoạt động oncogen, ức chế tác dụng sản phẩm oncogen - Hạn chế phát triển khối u vi tiêm protein tiền apoptosis (pro- apoptosis protein) protein BAX (sản phẩm gen Bax) interferon (TNF), kết hợp sử dụng xạ trị điều trị hóa chất - Sử dụng gen tự sát ced sản phẩm để tiêm thẳng vào khối u, chẳng hạn tiêm ganciclovir –sản phẩm gen mã hóa enzymethymidin kinase có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư - Biện pháp tác động trực tiếp vào tế bào ung thư bao vây thành mạch (anti-angiogenic) Đây biện pháp chặn mối liên hệ mặt dinh dưỡng tế bào ung thư, làm cho tế bào ung thư thiếu dinh dưỡng chết Hiện nay, phát 40 hợp chất tự nhiên có chức như; endostatin, angiostatin, Với thành công định điều trị ung thư, chọn đề tài “Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư” để nghiên cứu chế hiệu phương pháp PHẦN II: NỘI DUNG I Ung thư loại ung thư thường gặp Khái niệm: [1] Ung thư phát triển khơng bình thường tế bào, sai lệch đột biến gen tế bào Các tế bào ung thư có q trình phân chia vơ tổ chức, khơng có kiểm sốt chết theo chương trình (apoptosis), tạo nên dạng khối u Có hai nhóm nguyên nhân chủ yếu gây ung thư là; tế bào thể bị nhiễm virus gây ung thư đột biến gen ảnh hưởng tác nhân vật lý hóa học ( tia UV, chất gây phóng xạ, khói thuốc lá, chất độc hóa học ) Ung thư xuất gần đâu ngàn tỷ tế bào thể Bình thường, tế bào lớn lên phân chia để hình thành tế bào mới, cách thức mà thể người sinh trưởng phát triển Tất yếu, tế bào cũ dần già bị tổn hại, chết đi, thay tế bào ` Khi ung thư xuất hiện, trình tự nhiên bị phá vỡ Các tế bào ngày trở nên bất thường, tế bào già cũ không chết mà tiếp tục phát triển, liên tục sản sinh tế bào Chúng nhân lên không kiểm soát, cuối tạo thành khối bất thường mà gọi khối u Ung thư có khả xâm lấn xung quanh, đặc biệt, hình thành khối u vị trí cách biệt hồn tồn so với vị trí khối u ban đầu, gọi ung thư di Quá trình tế bào ung thư di chuyển tới vị trí khác để hình thành khối u gọi di Hình 1: So sánh tế bào thường tế bào ung thư Các loại ung thư thường gặp: [4] Hiện có 100 loại ung thư khác Việc đặt tên cho loại ung thư thường dựa vào mơ quan nơi ung thư khởi phát, ví dụ: ung thư phổi khởi phát từ tế bào phổi Carcinoma loại ung thư phổ biến Được khởi phát từ tế bào biểu mô, tế bào bao phủ bề mặt phía phía ngồi thể Sarcoma ung thư hình thành xương mô mềm, bao gồm cơ, mỡ, mạch máu, mạch bạch huyết, mô xơ (chẳng hạn gân dây chằng) Osteosarcoma loại ung thư xương phổ biến Sarcoma mô mềm hay gặp sarcoma trơn (leiomyosarcoma), sarcoma Kaposi, u mô bào sợi ác (malignant fibrous histiocytoma), sarcoma mỡ (liposarcoma), sarcom sợi bì lồi (dermatofibrosarcoma protuberans) Lymphoma loại ung thư bắt nguồn từ tế bào lympho (tế bào T tế bào B) Những tế bào bạch cầu thuộc hệ miễn dịch, có vai trị chống lại nhiễm khuẩn U não tủy sống: có nhiều loại u não tủy sống khác Tên khối u đặt dựa loại tế bào tạo nên u vị trí khởi phát u hệ thần kinh trung ương, ví dụ u tế bào bắt nguồn từ tế bào thần kinh đệm hình Các khối u não lành tính ác tính (ung thư) II Liệu pháp miễn dịch điều trị bệnh ung thư Hệ miễn dịch: [2] Hệ miễn dịch hệ thống phịng thủ tự nhiên thể, có nhiệm vụ bảo vệ toàn vẹn thể Trong đó, “những kẻ xâm lược” khiến người mắc bệnh bao gồm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, chí nấm Hệ miễn dịch gồm hệ miễn dịch tự nhiên hệ miễn dịch thích ứng Miễn dịch bẩm sinh miễn dịch có từ sinh Miễn dịch thích ứng chế miễn dịch mà thể thu nhận sau mắc số bệnh Cơ thể học cách nhận biết loại vi khuẩn, nấm virus khác mà gặp Vì vậy, lần loại vi khuẩn, virus, nấm xâm nhập thể, hệ miễn dịch sẵn sàng ngăn chặn dễ dàng Đây lý thể mắc số bệnh truyền nhiễm bệnh sởi thủy đậu lần đời Phản ứng miễn dịch diễn sau: Bước 1: Một hệ miễn dịch khỏe mạnh bảo vệ người cách tạo rào cản ngăn chặn mầm bệnh kháng nguyên lạ xâm nhập vào thể Bước 2: Nếu chúng vượt qua khỏi hàng rào, hệ miễn dịch tiếp tục sản sinh tế bào bạch cầu, hóa chất protein khác nhằm cơng phá hủy yếu tố lạ gây hại Hệ miễn dịch làm cách để tìm loại bỏ kháng nguyên trước chúng bắt đầu phân chia Bước 3: Trong trường hợp thất bại, hệ thống phòng thủ thể tăng cường hoạt động mạnh mẽ để kìm hãm, không mầm mống gây bệnh phát triển Tủy xương tạo tất tế bào máu, bao gồm tế bào lympho B T Tế bào B trưởng thành tủy xương, số khác trưởng thành tuyến ức Khi hoàn toàn trưởng thành, tế bào B T di chuyển đến lách hạch bạch huyết sẵn sàng chống lại nhiễm trùng Các tế bào B phản ứng chống lại vi khuẩn virus xâm nhập cách tạo protein gọi kháng thể Các kháng thể khóa bề mặt vi khuẩn virus xâm nhập Kháng thể phát tiêu diệt tế bào bị hư hỏng Các tế bào B phần nhớ hệ miễn dịch Lần loại vi trùng xâm nhập, tế bào B tạo kháng thể phù hợp để sẵn sàng Chúng tạo kháng thể nhanh Kháng thể có đầu Một đầu dính vào protein bên ngồi tế bào bạch cầu Đầu dính vào mầm tế bào bị hư hại tiêu diệt Tế bào ung thư khơng phải tế bào bình thường Vì vậy, số kháng thể có đầu biến đổi nhận tế bào ung thư dính vào chúng Các tế bào T trợ giúp kích thích tế bào B tạo kháng thể giúp tế bào tiêu diệt phát triển Các tế bào T tiêu diệt tế bào thể bị virus vi khuẩn xâm nhập Điều ngăn chặn vi trùng sinh sản tế bào sau lây nhiễm tế bào khác Hình 2: Tế bào T tiêu diệt tế bào thể bị xâm nhập Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư: [3] [4] [5] Với hệ thống phòng thủ mình, hệ miễn dịch nhận hàng triệu kháng nguyên khác phát huy toàn chức cần thiết để loại bỏ hầu hết yếu tố gây bệnh xâm nhập Nếu hoạt động cách bình thường, hệ thống phịng thủ phức tạp ngăn chặn vấn đề sức khỏe từ cảm lạnh thông thường ung thư nguy hiểm Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư cách kích thích hệ thống miễn dịch thể làm việc chăm thông minh để phát công tế bào ung thư, đồng thời cung cấp cho thể thành phần hệ thống miễn dịch ví dụ protein hệ thống miễn dịch giúp tiêu diệt tế bào ung thư Liệu pháp miễn dịch ung thư tác động vào hệ thống miễn dịch thể để chống lại ung thư, không tác động trực tiếp vào khối u Từ năm 2015, Trung tâm y học hạt nhân – Ung bướu thực nhiều thử nghiệm lâm sàng quốc tế, đa trung tâm điều trị miễn dịch sinh học, mang lại kết khả quan: Đã điều trị cho 29 bệnh nhân, gồm loại ung thư phổi, dày, đường niệu, hắc tố Hodgkin Disease… Điều trị miễn dịch sử dụng đơn trị cho bệnh nhân di thất bại phương pháp trước đó, phối hợp với phương pháp khác hóa trị Miễn dịch phương pháp cứu cánh cho bệnh nhân ung thư di căn, tái phát, giúp lui bệnh tăng chất lượng sống Nhiều bệnh nhân di lên não điều trị phối hợp khỏi hoàn toàn III Các cách tiếp cận điều trị ung thư liệu pháp miễn dịch Vaccine ung thư: [4] Dựa lập luận tế bào ung thư không khác so với tế bào không ung thư nên hệ miễn dịch không nhận để tiêu diệt Muốn hệ miễn dịch nhận diện lấy tế bào ung thư biến đổi chút sau đưa trở lại thể Một dạng vaccine ung thư khác sử dụng tế bào trình diện kháng nguyên Đây tế bào chuyên “cấp phép” cho tế bào T đặc quyền tiêu diệt tế bào ung thư Nếu khơng nhận diện tế bào ung thư tách khỏi thể “tập huấn” để nhận diện tế bào ung thư ngồi thể trả lại thể để giúp hoạt động tốt Kháng thể đơn dòng: [4] Là liệu pháp đặc biệt thực phòng thí nghiệm Liệu pháp thực nhiều cách khác Ví dụ, kháng thể đơn dịng sử dụng liệu pháp nhắm mục tiêu nhằm tiêu diệt thành phần protein bất thường tế bào ung thư Kháng thể đơn dịng sử dụng liệu pháp miễn dịch Ví dụ, vài kháng thể cơng vào protein đặc biệt tế bào ung thư Đây mở đầu việc tiếp cận tế bào ung thư giúp hệ miễn dịch tìm đường tiêu diệt tận gốc tế bào ung thư Các loại kháng thể khác hoạt động cách giải phóng kháng thể ức chế phanh lên hệ thống miễn dịch để tiêu diệt tế bào ung thư Con đường PD-1 / PDL1 CTLA-4 quan trọng hệ thống miễn dịch khả kiểm soát phát triển bệnh ung thư Những đường thường gọi điểm kiểm tra miễn dịch mà tế bào ung thư sử dụng để thoát khỏi hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch ngăn chặn đường cách sản xuất kháng thể gọi chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Một hệ thống miễn dịch tìm phản ứng với tế bào ung thư, ngăn chặn làm chậm phát triển ung thư Tế bào CAR-T: [5] Tế bào T tế bào miễn dịch chống nhiễm trùng Trong liệu pháp tế bào T, tế bào lấy từ máu bệnh nhân Sau đó, việc thay đổi cấu trúc chúng thực phịng thí nghiệm để có protein, cịn gọi thụ thể Các thụ thể cho phép tế bào T nhận tế bào ung thư Sau thay đổi, tế bào T đưa trở lại thể bệnh nhân Khi đó, chúng thực cơng việc tìm kiếm tiêu diệt tế bào ung thư Loại trị liệu gọi liệu pháp tế bào CAR-T Việc sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T có hiệu việc điều trị số bệnh ung thư máu Các nhà nghiên cứu nghiên cứu để tìm nhiều cách sửa đổi tế bào T đáp ứng việc điều trị nhiều loại ung thư khác Hình 3: Liệu pháp tế bào CAR-T Liệu pháp vi rút oncolytic: [5] Sử dụng vi rút biến đổi gen để tiêu diệt tế bào ung thư Đầu tiên, bác sĩ tiêm virus vào khối u Sau đó, virus xâm nhập vào tế bào ung thư tạo Kết tế bào vỡ chết Khi tế bào chết, chúng giải phóng kháng nguyên Điều kích hoạt hệ thống miễn dịch bệnh nhân Virus nhằm vào tất tế bào ung thư thể có kháng ngun mà khơng xâm nhập vào tế bào khỏe mạnh PHẦN IV HẠN CHẾ CỦA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ KẾT LUẬN [5] Liệu pháp miễn dịch gây tác dụng phụ, ảnh hưởng đến người theo cách khác Mức độ tác dụng phụ phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe trước điều trị, loại ung thư, mức độ tiến triển, loại trị liệu dùng liều lượng Các tác dụng phụ phổ biến phản ứng da vị trí tiêm Những tác dụng phụ bao gồm sưng đau, đỏ, ngứa, phát ban Liệu pháp miễn dịch gây phản ứng dị ứng nghiêm trọng chí gây tử vong Ví dụ liệu pháp CARs: chứng minh tính khả thi lâm sàng điều trị nhiên kèm với tác dụng phụ to lớn đe dọa tính mạng bệnh nhân ung thư hội chứng giải phóng Cytokine q mức gây độc thần kinh, cơng nhầm đích, suy hơ hấp cấp Tuy nhiên, phản ứng xảy Miễn dịch thuốc mới, đắt, bảo hiểm y tế chưa chi trả, nên việc định phụ thuộc vào khả kinh tế bệnh nhân, liều lượng, trình điều trị dài hay ngắn Tuy số hạn chế định, nhà khoa học giới nghiên cứu biện pháp mới, cải tiến biện pháp cũ để chống lại bệnh ung thư quái ác Chúng ta có quyền hy vọng vào biện pháp tương lai liệu pháp miễn dịch chống ung thư 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO PGS.TS Nguyễn Hồng Lộc Giáo trình nhập mơn cơng nghệ sinh học, Nhà xuất Đại học Huế, 2007 Giáo sư Trần Linh Thước Giáo trình vi sinh vật – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh, 2015 http://bachmai.gov.vn http://vinmec.com http://benhvien103.vn 11 ... đại khoa học công nghệ với mục tiêu nâng cao chất lượng sống, sức khỏe lĩnh vực quan trọng Các cơng trình nghiên cứu khoa học - công nghệ sinh học Y Dược học thời gian gần góp phần đưa y học Việt... PGS.TS Nguyễn Hồng Lộc Giáo trình nhập mơn công nghệ sinh học, Nhà xuất Đại học Huế, 2007 Giáo sư Trần Linh Thước Giáo trình vi sinh vật – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh, 2015... trực tiếp vào khối u Từ năm 2015, Trung tâm y học hạt nhân – Ung bướu thực nhiều thử nghiệm lâm sàng quốc tế, đa trung tâm điều trị miễn dịch sinh học, mang lại kết khả quan: Đã điều trị cho 29