12/29/2017 Mục tiêu học tập Trình bày khái niệm phân biệt dược lý di truyền, gen dược DƯỢC LÝ DI TRUYỀN Trình bày tượng đa hình di truyền ảnh hưởng đa hình di truyền đến chuyển hóa thuốc, tác dụng khơng mong muốn Trình bày số thuốc điển hình bị ảnh hưởng TS.Trần Thanh Tùng Bộ mơn Dược lý Đại học Y Hà Nội dược lý di truyền Áp dụng dược lý di truyền vào công tác điều trị Nội dung trình bày Đại cương - Dược lý di truyền gen dược - Đa hình di truyền Áp dụng dược lý di truyền điều trị - Biến thiên cá thể điều trị MỘT SỐ TỪ KHÓA - Pharmacogenomics: gen dược - Pharmacogenetic: Dược lý di truyền - Polymorphism: Đa hình di truyền - Single nucleotide polymorphism: SNP, Đa hình đơn nucleotid - Personalized Medicine: y học cá thể - Ảnh hưởng đa hình di truyền - Cá thể hóa điều trị dựa dược lý di truyền 12/29/2017 I Đại cương I Đại cương I Đại cương I Đại cương 1.1 Dược lý di truyền gen dược - Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) nghiên cứu ảnh hưởng biến dị di truyền đến tác dụng thuốc, mục tiêu tối ưu hóa hiệu điều trị thuốc dựa thơng tin di truyền cá thể 12/29/2017 I Đại cương I Đại cương 1.1 Dược lý di truyền gen dược 1.1 Dược lý di truyền gen dược - Gen dược (Pharmacogenomics) phát triển nhằm nghiên - Gen dược (Pharmacogenomics) cứu việc sử dụng liệu ADN với mục đích phát triển Mục đích nghiên cứu gen dược: sử dụng thuốc thích thuốc hợp với gen cá thể, giúp điều trị thuốc phù Ảnh hưởng toàn hợp với người dựa hồ sơ di truyền gen người làm thay đổi hiệu độ an toàn thuốc Dược lý di truyền & Gen dược Dược lý di truyền & Gen dược • Dược lý di truyền: Vai trò gen đáp ứng thuốc • Gen dược: khoa học cho phép dự đoán đáp ứng thuốc dựa kiểu gen cá thể 12 12/29/2017 I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền Đa hình di truyền (Polymorphism) 1% quần thể có khác biệt I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền Đa hình di truyền (Polymorphism) - Đa hình di truyền có ý nghĩa trong: chuyển hóa thuốc, di truyền với phần cịn lại quần thể bệnh di truyền tương tác di truyền với Đa hình di truyền xuất yếu tố môi trường (bệnh ĐTĐ, THA) alen biến thể với tần suất phần trăm quần thể I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền Đa hình di truyền liên quan chủ yếu đến chuyển hóa thuốc I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền Đa hình đơn nucleotid quan trọng quan sát gen mã hóa CYP450 Tần Genome lồi người có biến thể di truyền khác số đa hình di truyền thay đổi theo sắc tộc Cá thể có điểm làm nên khác người với người gen chuyển hóa (Poor metabolism), cá thể có enzym Phần lớn số biến thể hàng triệu điểm đa hình chuyển hóa cực nhanh vị trí nucleotid định làm thay đổi mã di truyền (Ultra metabolism) Những điểm khác biệt gọi điểm đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphisms, SNPs (đọc sờ-níp)) 12/29/2017 I Đại cương I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền 1.2 Đa hình di truyền Đa hình đơn nucleotid xuất phổ biến người Đa hình đơn nucleotid (SNP) Biểu SNP khác làm thay đổi đáp ứng với thuốc khả gặp tác dụng không mong muốn I Đại cương Ký hiệu enzym 1.2 Đa hình di truyền • Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền Enzym Cytochrom P450 • • CYP2D6*2: Ký hiệu “sao” “dấu cách” gen mã hóa alen alen số PM = Poor Metabolism 20 12/29/2017 I Đại cương I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền 1.2 Đa hình di truyền * Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền * Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền CYP2D6 chuyển hóa nhiều nhóm thuốc thuốc an thần kinh, số thuốc chống loạn nhịp, thuốc chẹn kênh calci CYP2D6 - Codein (methyl morphin) chuyển hóa qua CYP2D6 opioid Một số ca lâm sàng trẻ bú sữa mẹ bị suy hô hấp tử vong - Biểu thiếu hụt CYP2D6 xảy 7% người da báo cáo người mẹ sử dụng codein có chuyển trắng người Mỹ gốc Phi, thiếu hụt thấy hóa CYP2D6 siêu nhanh nồng độ morphin (cao) người Châu Á trẻ bú sữa mẹ I Đại cương I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền 1.2 Đa hình di truyền * Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền * Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền CYP2C19 - Omeprazol chuyển hóa qua CYP2C19 - enzym có tính đa hình di truyền Gần 3% người Châu Âu 15-20% người Châu Á có giảm hoạt động enzym CYP2C9 - Liên quan đến q trình chuyển hóa thuốc chống đơng coumarin, sulfonylure, thuốc CVKS - CYP2C9 có tính đa hình cao, 50 SNP mô tả vùng mã hóa điều hịa gen Tần suất xuất đột biến CYP2C9 khác chủng tộc: 17% người da trắng, 4% người Châu Phi-Châu Mỹ nhỏ 2% người Châu Á 12/29/2017 I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền • Mối liên quan kiểu gen/kiểu hình đa hình di truyền - Đa hình di truyền thiopurin S-methyltransferase (TPMT), enzym methyl hoá hợp chất thiopurin bao gồm azathioprin 6-mercatopurin làm ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc Xuất 0,006%-0,04% người Châu Á 0,3% người Châu Âu Đột biến làm giảm hoạt động enzym làm tăng nguy gây ức chế tủy xương thuốc I Đại cương 1.2 Đa hình di truyền 6-thio-guanine nucleotides (6TGNs) chịu trách nhiệm cho tác dụng ức chế miễn dịch, đồng thời chất gây ức chế tủy xương nồng độ cao Thiopurin S-methyltransferase (TPMT), enzym methyl hoá hợp chất thiopurin bao gồm azathioprin 6-mercatopurin II Áp dụng DLDT điều trị 2.1 Biến thiên cá thể điều trị 2.1 Biến thiên cá thể điều trị Warfarin thuốc có khoảng điều trị hẹp, khác biệt đột biến CYP2C9 VRORC1 cá thể dẫn đến khó khăn điều chỉnh liều warfarin Hai đột biến allele CYP2C9 CYP2C9*2 CYP2C9*3 gặp 30% người da trắng, gặp người Châu Á (2%) Vitamin K epOxide Reductase Complex (VKORC) 12/29/2017 II Áp dụng DLDT điều trị Biến thiên cá thể điều trị thuốc chống đông 2.1 Biến thiên cá thể điều trị Tần suất đột biến VRORC1 gặp 89% người Châu Á warfarin chỉnh liều dựa vào tuổi, chủng tộc, diện tích thể, thuốc, bệnh kèm theo số INR (International normalized ratio) 30 II Áp dụng DLDT điều trị II Áp dụng DLDT điều trị 2.2 Ảnh hưởng đa hình di truyền 2.2 Ảnh hưởng đa hình di truyền * Tương tác thuốc * Tương tác thuốc Hậu tương tác clopidogrel omeprazol có liên quan đến đa hình di truyền Clopidogrel chuyển hóa qua CYP2C19 thành chất có hoạt tính Omeprazol ức chế CYP2C19 làm giảm thêm tác dụng chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Trong trường hợp này, bệnh nhân Mức độ ảnh hưởng tương tác clopidogrel omeprazol phụ thuộc vào kiểu gen CYP2C19 bệnh nhân → theo dõi để cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân cần thiết phải ngừng thuốc 12/29/2017 II Áp dụng DLDT điều trị II Áp dụng DLDT điều trị 2.2 Ảnh hưởng đa hình di truyền * Cách phòng tránh tương tác thuốc * Cách phòng tránh tương tác thuốc - Nếu BN cần dùng liệu pháp kháng acid, cân nhắc dùng loại khơng có (như ranitidin/famotidin) có hoạt tính ức chế yếu CYP2C19 - Nếu tránh dùng đồng thời clopidogrel với thuốc PPI ức chế vừa mạnh CYP2C19 + Tránh dùng đồng thời clopidogrel với omeprazol (kể uống cách 12h gây tương tác thuốc) esomeprazol II Áp dụng DLDT điều trị • • Cách phịng tránh tương tác thuốc - Các nghiên cứu tương tác thuốc lansoprazol, pantoprazol rabeprazol chủ yếu nghiên cứu hồi cứu, số kết nghiên cứu không thống Việc dùng pantoprazol rabeprazol không ảnh hưởng dược động học hoạt tính ức chế tiểu cầu clopidogrel + Nếu việc dùng PPI cần thiết, cân nhắc dùng loại ảnh hưởng lên hoạt tính ức chế tiểu cầu clopidogrel Thứ tự là: omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > dexlansoprazol (in vivo) omeprazol > pantoprazol (in vitro) Rabeprazol có khả ức chế CYP2C19 in vitro, thiếu liệu nghiên cứu vivo so sánh với PPI khác II Áp dụng DLDT điều trị 2.2 Ảnh hưởng đa hình di truyền * Tương tác thuốc 36 12/29/2017 II Áp dụng DLDT điều trị Y học cá thể 2.3 Cá thể hóa điều trị dựa liệu di truyền - - Có thể dự báo bệnh di truyền dựa hệ gen cá thể Y học cá thể hóa (personalized medicine) ngày phổ biến, việc ngăn chặn điều trị cho bệnh di truyền phức tạp dựa hồ sơ di truyền cá nhân 37 Courtesy of Felix W Frueh US FDA Y học cá thể Thank you for your attention ! 40 10 ... cương 1.1 Dược lý di truyền gen dược - Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) nghiên cứu ảnh hưởng biến dị di truyền đến tác dụng thuốc, mục tiêu tối ưu hóa hiệu điều trị thuốc dựa thông tin di truyền. .. 12/29/2017 I Đại cương I Đại cương 1.1 Dược lý di truyền gen dược 1.1 Dược lý di truyền gen dược - Gen dược (Pharmacogenomics) phát triển nhằm nghiên - Gen dược (Pharmacogenomics) cứu việc sử dụng... thay đổi hiệu độ an toàn thuốc Dược lý di truyền & Gen dược Dược lý di truyền & Gen dược • Dược lý di truyền: Vai trị gen đáp ứng thuốc • Gen dược: khoa học cho phép dự đoán đáp ứng thuốc dựa kiểu