The summary of the Medical Dotoral thesis: Metabolic syndrome, plasma leptin and IL-1β concentrations in patients with primary knee osteoarthritis

To determine the prevalence of metabolic syndrome, its components and the relationship with the stages of primary knee osteoarthritis. To determine the relationship of plasma leptin and IL-1β concentrations with some clinical and subclinical features in patients with primary knee osteoarthritis.

.MINISTRY OF EDUCATION AND  MINISTRY OF  TRAINING DEFENCE VIETNAM MILITARY MEDICAL UNIVERSITY NGUYEN THI THANH MAI METABOLIC SYNDROME, PLASMA LEPTIN  AND IL­1β  CONCENTRATIONS IN PATIENTS  WITH PRIMARY KNEE OSTEOARTHRITIS Speciality : INTERNAL MEDICINE Code : 9 72 01 07 THE SUMMARY OF THE MEDICAL DOTORAL THESIS HANOI – 2019 THIS DOCTORAL THESIS WAS COMPLETED AT VIETNAM MILITARY MEDICAL UNIVERSITY Scientific Instructors: A/PROF. Ph.D. Do Trung Quan A/PROF. Ph.D. Dao Hung Hanh 1st Contradictor: A/PROF. Ph.D. Nguyen Thanh Thuy 2nd Contradictor: PROF. Ph.D. Vo Tam 3rd Contradictor: A/PROF. Ph.D. Doan Van De The  doctoral   thesis  will   be   reported   to  The   Grading   and  Examinations   Committee  hold   at   Vietnam   Military   Medical  University at          2019 Searching for the dissertation at: ­ National Library ­ Vietname Military Medical University’s library INTRODUCTION Osteoarthritis   (OA)   was   the   result   of   interaction   between  biomechanics and chronic low­stage inflammation. Metabolic syndrome  (MS) included  central obesity, dyslipidemia, impaired fasting glucose,  and   hypertension   in   which   obesity   was   the   most   important   The  prevalence  of   MS   increased   in   the   OA   compared  with  the   non­OA  group. Obesity was a significant risk factor for knee OA (KOA) through  mechanisms   of   increasing   mechanical   load   and   chronic   low­stage  inflammation   Low­stage   chronic   inflammation   associated   with  adipokines (leptin) interacts with pro­inflammatory cytokines  of which  interleukin1β  (IL­1β) was a key role in maintaining cartilage ulcers,   substrate degradation in obesity pathogenesis mechanism caused OA Therefore, the thesis  “Metabolic syndrome, plasma leptin and  IL­1β  concentrations in patients with primary knee osteoarthritis”  was conducted with two objectives:  To   determine   the   prevalence   of   metabolic   syndrome,   its   components  and   the   relationship   with   the   stages   of   primary   knee  osteoarthritis   To   determine   the   relationship   of   plasma   leptin   and   IL­1β  concentrations with some clinical and subclinical features in patients   with primary knee osteoarthritis * The scientific significance: Increasing the incidence of MS in  the   OA,   MS   and   OA   were   shared   the   pathogenesis   mechanism  related   to   obesity,   low­stage   chronic   inflammatory   response   and  adipokines (leptin) or pro­inflammatory cytokines (IL­1 β) * The practical significance:  Described  the specific value of the  prevalence of MS, plasma leptin and IL­1β concentrations in KOA and  compared  with the control. It was recommended to identify a KOA  patient with MS accompanying control of two problems simultaneously.  Leptin should be quantified in patients with KOA who do not meet the  diagnostic criteria for MS, to determine a group of KOA patients at high  risk of MS, for early intervention * New contributions of this doctoral thesis This was the first scientific study in Vietnam on MS, plasma leptin  and IL­1β concentrations in patients with primary KOA. The prevalence  of MS in KOA was 51.7%  and its  increased  when  the stage of KOA  increased Determination of plasma leptin and IL­1β concentrations of the KOA  patients were higher than the control; the correlation between leptin and  IL­1β were determined with some metabolic risk factors. Determination   of the cut­off point of plasma leptin concentrations that predicts a patient  with knee osteoarthritis who may suffer from MS * The doctoral thesis arrangement: This thesis contains 125 pages  (without references and appendixes): Introduction: 02 pages, Chapter  1 Overview: 35 pages, Chapter 2 Subjects and methods: 28 pages,  Chapter     Results:   32   pages,   Chapter     Discussion:   37   pages,  Conclusion:   02   pages,   Recommendations:   01   page   It   includes   33  tables,     graphs,   16   figures,     diagram   and   174   references   (7  Vietnamese references and 167 English references) CHAPTER 1: OVERVIEW 1.1. Overview of osteoarthritis 1.1.1. Diagnosis of osteoarthritis Diagnosis of OA was based on the ACR 1991 criteria 1.1.2. New views of the pathogenesis of osteoarthritis  1.1.2.1. Low­stage chronic inflammation Adipokines   (leptin,   resistin   )   and   pro­inflammatory   cytokines  (TNF­α, IL­1β, IL­6  ) were related to the common mechanism of MS   and   OA   Hypothesis   on   the   independent   role   of   low­stage   chronic  systemic related to obesity and MS were caused the onset of OA 1.1.2.2. Pro­inflammation cytokine (IL­1β) IL­1β  was a strong pro­inflammatory cytokine, important in the   early   stages   of   OA   because   it   was   not   only   increased   cartilage  catabolism (inhibiting type II collagen and aggrecan synthesis leads  to substrate degeneration) but also inhibited cartilage anabolic. IL­1β  stimulated   IL­6   and   IL­8   production;   contributed   to   inflammation  (localized in synovial or systemic inflammation). Chondrocytes were  the main target cells of IL­1β, degenerative chondrocytes were higher   sensitive to the effects of IL­1β 3 to 4­fold than normal chondrocytes   Only 1% of IL­1β  receptors on active cartilage surface can convert   chondrocytes into a form of strong catabolism.  1.1.2.3. Adipokine (Leptin) Leptin   was   an   energy­regulating   hormone,   also   a   pro­ inflammatory   factor   that   caused   inflammation   and   catabolism   of  chondrocytes. Leptin resistance was the action of leptin that failed  when   leptin   concentrations   increased   There   was   still   controversy  about leptin causing degeneration or repair of cartilage Cartilage: Leptin acts on both cartilage anabolism and catabolism.  Leptin  acts   on  chondrocytes   through  mechanisms   of   inflammation  and catabolism, producing IL­1β, MMP­9, MMP­13  , contributing to   cartilage degradation. Leptin caused cell proliferation, increased collagen  synthesis, stimulated endothelial calcium, increased bone mineralization,  increased growth factor IGF­1 and TGF­ β1 (Dumond H.) Bone: Leptin regulated bone growth indirectly through the neural  network, inhibiting bone formation. Leptin directly enhanced cells that  develop   cortical   bone,   collagen   synthesis   and   bone   mineralization,  stimulating the formation of cartilage 1.2. Metabolic syndrome Metabolic   syndrome,   whose   elements   include   central   obesity,  dyslipidemia, impaired fasting glucose, and hypertension, increases  the risk of cardiovascular disease and mortality. In this study, MS  was diagnosed according to IDF criteria 1.3. Relationship between metabolic syndrome and osteoarthritis 1.3.1. Obesity and osteoarthritis Obesity contributed to OA through low­biomechanics and chronic  inflammation   Adipose   tissue   produced   adipocytokines   such   as  leptin  in combination with pro­inflammatory cytokines such as IL­ 1 derived from macrophages in adipose tissue, causing inflammation  of   synovial   membranes,   cartilage   degeneration,   changes   in  subchondral bone that caused OA 1.3.2. Glucose, insulin resistance and osteoarthritis Chronic   hyperglycemia   caused   oxidative   stress,   increased   pro­ inflammatory   cytokine   production,   AGEs   accumulation   in   joint  tissues, and differentiation of potential stem cells, insulin resistance  at local synovial membranes and low­stage chronic inflammation 1.3.3. Lipid and osteoarthritis There were many epidemiological and experimental evidence of  dyslipidemia   related   to   OA   Lipid   deposition   in   chondrocytes  occurred   early   Another   hypothesis   was   oxidized   LDL   (oxLDLs),  which   caused   atherosclerosis,   promoted   inflammation   in   OA.  Increasing free fatty acids can cause insulin resistance 1.3.4. Hypertension and osteoarthritis Hypertension   caused  endothelial   dysfunction;   reduction   of  neural   dynamics,   localized   perfusion   reduction   in   peripheral  organizations including cartilage, reduction of oxygen and nutrient  supply,   reduction   of   metabolism  in  cartilage   In   addition,  local  ischemia led to apoptosis of subcutaneous bone cells and subcortical  bone abnormalities 1.4. Recent researches 1.4.1. Metabolic syndrome and osteoarthritis researches According to the data of NHANES III, there were 7714 subjects,  the prevalence of MS was 59% in OA group compared with 23% in  the non­OA, one person with OA in middle age had a risk of MS  increased 5.26­fold 1.4.2. Leptin and osteoarthritis researches Leptin­deficient (ob/ob) and leptin receptor­deficient (db/db) female  mice compared with wild­type mice were studied. Extreme obesity due  to  impaired   leptin  signaling   induced   alterations   in  subchondral   bone  morphology  without  increasing  the  incidence   of   knee  OA   Systemic  inflammatory cytokine levels remained largely unchanged in ob/ob and  db/db mice. These findings suggest that body fat, in and of itself, may  not   be   a  risk   factor   for   joint   degeneration,   because   adiposity  in  the  absence   of   leptin   signaling   is   insufficient   to   induce   systemic  inflammation and knee OA in female mice (Griffin T.M.)  1.4.3. Leptin, metabolic syndrome and osteoarthritis researches Increased leptin levels in both women and men with MS. Leptin  predicted that MS was independent of obesity. Leptin increased in  MS, correlated with the number of components of MS and leptin was  an important risk factor for KOA in women. Insulin resistance was  associated with increased KOA in men, increased leptin levels was  associated with increased KOA in women 1.4.4. IL­1β  and osteoarthritis researches  Ning L. et al found IL­1β concentrations related to the severity of   the disease so it was a marker for the severity of OA. Nguyen Ngoc  Chau found that plasma IL­1β concentrations in OA patients was higher  than the controls CHAPTER 2: SUBJECTS AND METHODS 2.1. Subjects 582   primary   KOA   patients   and   78   healthy   control   individuals  were recruited during 2014 ­ 2019, at Bachmai hospital 2.1.1. Study group Inclusion criteria:    Diagnosed primary KOA based on the ACR  1991 and MS based on the IDF 2005 criteria Exclusion criteria: secondary KOA, patients did not consent 2.1.2. Controls  78 healthy individuals.  2.2. Research methods   2.2.1. Study design Prospective, descriptive cross­sectional study.  2.2.2. Sampling method          Sample size for aim 1: p = 0.59 d = 0.04   = 0.05 n = 580.8  We selected 582 patients in the KOA group Z2(1­  × p × (1­p) d2           Sample size for aim 2: σ = 0.3 d = 0.05   = 0.05 n = 138.3 n = /2) Z2(1­ n =  × σ2 /2) d We selected 164 patients in the KOA* and 78 healthy individuals  in the controls.  The  KOA*  was similar to  KOA  about age, BMI,  gender rate and the prevalence of MS 2.2.3. Quantification of leptin and IL­1β plasma Plasma   leptin   test   by   the   Human   leptin   ELISA   kit   of   Sigma;  plasma   IL­1β   test   by   Human   IL­1β   ELISA   kit   of   Melsin,   using   human monoclonal antibodies 2.3. Data processing Using medical statistics softwere: SPSS 20.0 2.4. Research diagram Diagnosis of KOA WC, blood pressure, HDL­C,  triglyceride, glucose, HbA1c, insulin  … KOA KOA*  (n = 582) (n = 164) To determine the prevalence  of  MS,  its  components  and  the  relationship  with  the  stages of primary KOA CONTROLS healthy people  (n = 78) Leptin, IL­ 1β 2.  2.  To  determine  the  relationship  of  14 KOA*:  Leptin concentrations in MS  group were  higher than the  non­MS; IL­1β  were not statistically different. IL­1 β/leptin ratio in   the KOA without MS was higher than the KOA with MS Table 3.21. Leptin, IL­1β, IL­1β/leptin in controls Variables  Tổng Men Women (n = 78) (n = 11) (n = 67) Leptin Median 0.5 0.1 0.5 (ng/mL) Q1 ­ Q3 0.3 ­ 0.7 0.03 ­ 0.2 0.4 ­ 0.8 IL­1β Median 6.9 6.6 6.9 (pg/mL) Q1 ­ Q3 6.4 ­ 7.5 6.3 ­ 7.5 6.4 ­ 7.6 Tỉ số Median 13.9 132.1 13.5 IL­1β /leptin Q1 ­ Q3 9.6 ­ 24.9 27.2 ­ 227.5 9.4 ­ 19.2 p  0.05  0.05 ­0.013 > 0.05 Triglyceride (mmol/L) 0.080 > 0.05 0.047 > 0.05 0.014 > 0.05 HDL­C (mmol/L) 0.054 > 0.05 ­0.217 > 0.05 0.087 > 0.05 WC (cm) 0.430  0.05 ­0.047 > 0.05 Triglyceride (mmol/L) 0.153 = 0.05 0.066 > 0.05 HDL­C (mmol/L) ­0.042 > 0.05 ­0.118 > 0.05 BMI (kg/m2) ­0.029 > 0.05 ­0.390  0.05 ­0.218  0.05 18 Median  of  leptin  or  IL­1β  concentrations  were  not   statistically  different in the groups of Xray, early and late, number of MS components Table 3.28.  Variables (n = 164) BMI (kg/m2) Number of  KOA Leptin (ng/mL) Median (Q1 ­ Q3) IL­1β (pg/mL) Median (Q1 ­ Q3)