Tóm tắt luận án tiến sĩ y học nghiên cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt động của bệnh với một số tự kháng thể trong lupus ban đỏ hệ thống

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HỮU TRƢỜNG NGHIÊN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VỚI MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Chuyên ngành: Dị ứng Miễn dịch Mã số: 62720109 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 Cơng trình hồn thành TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học PGS.TS TRẦN THÚY HẠNH Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn Phản biện 2: PGS.TS Đặng Văn Em Phản biện 3: PGS.TS Trịnh Mạnh Hùng Luận văn bảo vệ Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ Y học cấp trường tổ chức trường Đại học Y Hà Nội vào hồi giờ, ngày tháng năm Luận văn tìm thấy - Thư viện Quốc gia - Thư viện Thông tin y học trung ương - Thư viện trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện bệnh viện Bạch Mai DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI Nguyễn Hữu Trường (2014) Nghiên cứu mối liên quan nồng độ C3, C4 huyết tương với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ hoạt động bệnh bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Tạp chí Y học Quân sự, số 302, tr 26 - 30 Nguyễn Hữu Trường (2014) Tương quan nồng độ kháng thể kháng dsDNA với mức độ hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống Tạp chí Y học Thực hành, số 10 (937), tr - Nguyễn Hữu Trường (2015) Liên quan kháng thể kháng C1q với yếu tố bổ thể C3, C4 biểu lâm sàng bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chí Y học Lâm sàng, số 90, tr 54- 61 Nguyễn Hữu Trường (2015) Kháng thể kháng nucleosome bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mối liên quan với mức độ hoạt động bệnh Tạp chí Y học Việt Nam, tập 427, số (2), tr - 14 Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Hữu Trường (2015) Nghiên cứu mối liên quan tình trạng giảm tiểu cầu với biểu lâm sàng mức độ hoạt động bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chí Y học Việt Nam, tập 427, số (2), tr 50 - 55 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR AUC CLS ELISA KT KTKN LBĐHT Nucl SLEDAI SLICC American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ) Area under the ROC curve (Diện tích đường cong ROC) cận lâm sàng Enzyme-Linked Immunosorbent Assay kháng thể kháng thể kháng nhân Lupus ban đỏ hệ thống nucleosome Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Systemic Lupus International Collaborating Clinics MỞ ĐẦU Tính cấp thiết đề tài Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) bệnh tự miễn dịch hệ thống thường gặp với độ lưu hành ước tính khoảng 20 - 150 ca/ 100.000 dân, riêng phụ nữ khoảng 164 - 406 ca/ 100.000 dân Bệnh đặc trưng xuất tế bào lympho B T tự phản ứng, chịu trách nhiệm sản xuất hàng loạt tự kháng thể bệnh lý nhằm vào kháng nguyên đích nhân, bào tương, màng tế bào, huyết tương protein Cho đến có gần 180 loại tự kháng thể liên quan đến LBĐHT xác định, đó, nhiều loại chứng minh có vai trị quan trọng hình thành tiến triển bệnh, yếu tố khởi phát phản ứng viêm tự miễn, dẫn đến tổn thương hệ quan Trên lâm sàng, nhiều loại tự kháng thể thể rõ vai trò chẩn đoán, đánh giá mức độ hoạt động tiên lượng LBĐHT Sự xuất tự kháng thể đồng thời với dấu hiệu lâm sàng gợi ý hỗ trợ nhiều cho việc chẩn đoán xác định bệnh Bên cạnh loại tự kháng thể kinh điển đưa vào tiêu chuẩn phân loại bệnh Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) Nhóm Hợp tác Quốc tế LBĐHT (SLICC- 2012), số tự kháng thể kháng thể kháng nucleosome, kháng C1q … cho thấy độ nhạy độ đặc hiệu cao chẩn đoán LBĐHT tổn thương nội tạng bệnh Bên cạnh đó, số loại kháng thể chứng minh có mối liên quan rõ rệt với mức độ hoạt động bệnh số tổn thương nội tạng LBĐHT kháng thể kháng dsDNA, kháng nucleosome, kháng C1q… Sự xuất biến đổi nồng độ tự kháng thể phản ánh tốt dao động hoạt tính giúp dự báo trước đợt cấp bệnh Do đó, nhiều loại tự kháng thể sử dụng rộng rãi thực hành lâm sàng công cụ giúp hỗ trợ việc đánh giá theo dõi mức độ hoạt động LBĐHT cách nhanh chóng tiện lợi Việc có hiểu biết đầy đủ đặc điểm tự kháng thể LBĐHT giúp thày thuốc có thêm cơng cụ có tính khả thi đủ độ tin cậy để chẩn đoán, đánh giá theo dõi mức độ hoạt động bệnh Vì lý này, tơi định lựa chọn đề tài “Nghiên cứu mối tương quan mức độ hoạt động bệnh với số tự kháng thể lupus ban đỏ hệ thống” nhằm mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ dương tính, nồng độ giá trị chẩn đốn bệnh lupus ban đỏ hệ thống tự kháng thể kháng nhân, kháng dsDNA, kháng C1q kháng nucleosome Khảo sát mối liên quan tự kháng thể với số biểu lâm sàng mức độ hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống Những đóng góp đề tài Đây cơng trình nước nghiên cứu giá trị chẩn đoán LBĐHT tổn thương thận lupus kháng thể kháng thể kháng nucleosome kháng C1q, có so sánh với hai loại kháng thể cổ điển kháng thể kháng nhân (KTKN) kháng dsDNA, nhằm tìm kiếm cơng cụ tối ưu cho việc chẩn đoán bệnh Kết thu nghiên cứu cho thấy giá trị tốt kháng thể kháng nucleosome chẩn đoán LBĐHT độ đặc hiệu cao kháng thể kháng C1q với tổn thương thận lupus Đây nghiên cứu theo dõi dọc Việt Nam đánh giá mối liên quan dương tính nồng độ KTKN, kháng dsDNA, kháng C1q kháng nucleosome với mức độ hoạt động bệnh LBĐHT tổn thương thận lupus Kết thu nghiên cứu cho thấy KT kháng nucleosome có liên quan với mức độ hoạt động bệnh chặt chẽ giá trị dự báo đợt cấp bệnh tốt so với KT kháng dsDNA Kháng thể kháng C1q có mối liên quan với xuất mức độ hoạt động tổn thương thận lupus chặt chẽ so với KT kháng dsDNA Bố cục luận án Luận án gồm 144 trang, gồm: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (42 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang), kết nghiên cứu (30 trang), bàn luận (50 trang), kết luận (2 trang) kiến nghị (1 trang) Tồn luận án có 48 bảng, 15 hình, sơ đồ biểu đồ Tài liệu tham khảo bao gồm 191 tài liệu (9 tiếng Việt 182 tiếng Anh) Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vài nét chế điều hịa tính chất sinh bệnh học tự kháng thể LBĐHT Các tế bào B tự phản ứng bị hoạt hóa gặp tự kháng nguyên đặc hiệu với có mặt tế bào T hỗ trợ Sau đó, chúng trải qua trình chuyển đổi isotype, siêu đột biến dạng thể chọn lọc dòng để tạo tế bào B hiệu ứng có chức giải phóng tự kháng thể IgG vào hệ tuần hoàn Các kháng thể tạo thành PHMD dư thừa, tích tụ gây tổn thương viêm quan 1.2 Tổng quan chẩn đoán đánh giá độ hoạt động LBĐHT 1.2.1 Chẩn đoán LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống có biểu lâm sàng đa dạng, phần lớn biểu không đặc hiệu gây khó khăn cho việc chẩn đốn Hiện chưa có cơng cụ dành riêng cho chẩn đốn LBĐHT nên tiêu chuẩn phân loại bệnh Hội Khớp học Mỹ năm 1997 (ACR 1997) Tổ chức Hợp tác Quốc tế LBĐHT năm 2012 (SLICC 2012) thường sử dụng lâm sàng cho mục đích 1.2.2 Đánh giá mức độ hoạt động LBĐHT: khơng có yếu tố điểm đơn lẻ đánh giá xác mức độ hoạt động bệnh Chưa có cơng cụ đánh giá đo lường mức độ hoạt động LBĐHT cho tối ưu để áp dụng thực tiễn 1.3 Ý nghĩa lâm sàng số tự kháng thể LBĐHT 1.3.1 Kháng thể kháng nhân (KTKN): KTKN dương tính có độ nhạy giá trị dự báo âm tính cao với LBĐHT, độ đặc hiệu thấp gặp nhiều bệnh khác Kháng thể có mối liên quan không rõ rệt với mức độ hoạt động LBĐHT 1.3.2 Kháng thể kháng dsDNA: kháng dsDNA có độ đặc hiệu cao (95-100%) tiêu chuẩn chẩn đoán LBĐHT, nhiên, độ nhạy khơng cao thường dương tính tạm thời Kháng thể có mối tương quan thuận rõ với mức độ hoạt động bệnh KT kháng dsDNA có độ nhạy cao chẩn đốn phân biệt LBĐHT ổn định hoạt động không định nghiên cứu Theo dõi định kỳ kháng thể bệnh nhân LBĐHT cho thấy, biến đổi nồng độ có liên quan rõ rệt với xuất đợt cấp bệnh sau 1.3.3 Kháng thể kháng C1q: tìm thấy LBĐHT nhiều bệnh lý khác mày đay viêm mạch giảm bổ thể, phù mạch di truyền, viêm khớp dạng thấp … Kháng thể có độ nhạy độ đặc hiệu khơng cao chẩn đốn LBĐHT kháng thể có liên quan rõ rệt với tổn thương thận lupus Nồng độ KT kháng C1q có mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt động LBĐHT, đặc biệt với tổn thương thận Kháng thể có giá trị dự báo âm tính độ đặc hiệu cao với đợt cấp thận lupus 1.3.4 Kháng thể kháng nucleosome: Kháng thể kháng Nucl có độ nhạy dao động khoảng 50-90% độ đặc hiệu 90-99% chẩn đoán LBĐHT Các nghiên cứu so sánh đối đầu kháng thể KT kháng dsDNA cho thấy, KT kháng Nucl có độ đặc hiệu tương đương độ nhạy cao so rõ rệt Ngoài ra, nồng độ KT kháng Nucl có mối tương quan chặt chẽ với số đánh giá mức độ hoạt động bệnh tổn thương thận lupus Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 2.1.1 Nhóm bệnh nhân LBĐHT:  Bao gồm 128 bệnh nhân chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn SLICC 2012, theo dõi điều trị Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch Lâm sàng Phòng Quản lý bệnh lupus ban đỏ hệ thống Khoa Khám bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 03/2014 đến tháng 02/2016  Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai; bệnh nhân có mắc kèm bệnh nội khoa nặng tiểu đường, suy tim, suy chức gan; bệnh nhân bị mắc giang mai HIV/AIDS; bệnh nhân có mắc kèm bệnh tự miễn khác; bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Nhóm chứng  Nhóm chứng bệnh: bao gồm 39 người mắc bệnh tự miễn dịch khác LBĐHT chẩn đoán xác định điều trị Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng BV Bạch Mai phòng khám chuyên khoa Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng khoa Khám Bệnh BV Bạch Mai từ 2/2016 đến /2016  Khơng phân biệt tuổi, giới, nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú  Không bị suy tế bào gan hoặc nhiễm HIV/AIDS  Chấp nhận tham gia nghiên cứu  Nhóm chứng khỏe mạnh: 30 người khỏe mạnh có độ tuổi phân bố giới tính tương đồng với nhóm bệnh nhân nghiên cứu  Khơng có tiền sử mắc bệnh lý tự miễn, khơng có người thân thuộc hệ thứ thứ mắc bệnh lý tự miễn dịch  Khơng phân biệt nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú  Chấp nhận tham gia nghiên cứu 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang + theo dõi dọc 2.2.2 Chọn mẫu Mẫu nghiên cứu lấy theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện Các đối tượng lựa chọn theo trình tự thời gian, khơng phân biệt tuổi tác, giới tính, mức độ hoạt động hủy hoại vĩnh viễn 2.2.3 Cỡ mẫu Cỡ mẫu nghiên cứu mô tả cắt ngang tính dựa theo cơng thức dùng để ước tính tỷ lệ tổ chức y tế giới: đó: n cỡ mẫu tối thiểu;  mức ý nghĩa thống kê tương ứng với khoảng tin cậy 95%,  = 0,05; Z1-/2 Z score tương ứng với mức ý nghĩa thống kê mong muốn, với  = 0,05 Z1-/2 = 1,96; p tỷ lệ dương tính KT kháng nucleosome bệnh nhân LBĐHT (p = 0,909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 2013, tập 17, phụ 1, tr 294-300); q = - p = 0,091; d độ xác tuyệt đối mong muốn, chọn d = 0,05 Từ đó, tính n = 127,1 Nghiên cứu chúng tơi có cỡ mẫu 128 bệnh nhân 2.2.4 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 2.2.4.1 Nhóm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống:  Lựa chọn vào danh sách nghiên cứu gắn mã bệnh án  Lần khám 1: khám lâm sàng; khai thác tiền sử; xét nghiệm CLS thông thường (định lượng urê, creatinin, glucose, AST, ALT, albumin, cholesterol, triglyceride, C3 C4 bổ thể huyết thanh, tế bào niệu, trụ niệu, định lượng protein niệu 24 giờ…); định lượng kháng thể kháng nhân, kháng dsDNA, kháng nucleosome kháng C1q; phân tích nhóm triệu chứng bệnh; đánh giá điểm SELENASLEDAI, mức độ hoạt động bệnh; xuất đợt cấp bệnh; Chỉ số Hoạt động Thận SLICC 2008; đợt cấp thận lupus  Theo dõi định kỳ: bệnh nhân thăm khám định kỳ hàng tháng có dấu hiệu bất thường Quá trình nghiên cứu kết thúc bệnh nhân theo dõi đủ 12 tháng phát có thai bị theo dõi Các bước thăm khám gồm: khám lâm sàng; xét nghiệm CLS thông thường; đánh giá triệu chứng bệnh; xuất đợt cấp LBĐHT; điểm SLICC thận; xuất đợt cấp thận lupus Định lượng kháng thể lần khám có ghi nhận đợt cấp xuất bệnh 11 16 - 25 26 - 35 36 - 45 > 45 Total 55 36 18 128 43.0% 28.1% 14.1% 3.9% 100% 20.35  2.76 29.94  2.78 37.72  4.4 53  3.67 25.93  9.74 The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years (43%) and 26-35 years (28.1%) The percentage of patients who develop the disease after age of 45 is only 3.9% The average age of SLE onset was 25.93  9.74 Family history of SLE: SLE patients (4.69%) have relatives (parents, siblings) with SLE Table 3.5 SLE manifestations at the beginning of the study TT Manifestations Acute cutaneous lupus Chronic cutaneous lupus Oral ulcerations Nonscarring alopecia Synovitis involving two or more joints Serositis Renal disorder Neurologic disorder Hemolytic anemia 10 Leukopenia or lymphopenia 11 Thrombocytopenia 12 Hypocomplementemia The highest frequency of SLE manifestations n 49 21 68 45 58 42 79 at the % 38.3% 16.4% 7% 53.1% 35.2% 2.3% 45.3% 3.1% 2.3% 32.8% 3.9% 62.2% beginning of the study was for low complement (62.2%), alopecia (53.1%) and nephropathy (45.3%) The least common manifestations was serositis, hemolysis (2.3%) and neurologic disorder (3.1%) 12 Table 3.6 Levels of SLE activity Disease activity n % Inactive 15 11.7% Mild active 57 44.5% Moderate active 37 28.9% High active 19 14.8% SLE flare-up 51 39.8% SLEDAI score (X  ) 6.61  6.2 (0 - 41) Renal SLICC score (X  ) 3.12  4.2 (0 - 15) At the beginning of the study, the majority of patients had mild to moderate activity of disease (44.5% and 28.9%, respectively) SLEDAI scores range from to 41 (6.61 6.2) 51 patients (39.8%) had SLE flares The average of SLICC Renal Activity score was 3.12  4.2 3.2 Prevalance, concentration and diagnostic utility of autoantibodies Table 3.7 The prevalance of autoantibody Antibody SLE (n = 128) Autoimmune Healthy control control (n = 39) (n = 30) Control (n = 69) ANA 85.9% 53.85% 6.7% 33.33% Anti-dsDNA 64.1% 2.56% 6.7% 4.35% AnuA 81.3% 2.56% 0% 1.45% 25% 0% 0% 0% Anti-C1q The prevalence of antibodies in the SLE group in descending order was for ANA 85.9%, AnuA 81.3%, anti-dsDNA 64.1% and anti-C1q 25% All of them were significantly higher than control 13 groups (p < 0.005) Table 3.8 Average concentration of autoantibodies SLE Antibody (n = 128) 2.18  0.98 Autoimmune Healthy control control (n = 39) (n = 30) Control (n = 69) 1.92  1.39 0.48  0.36 1.29  1.28 Anti-dsDNA(IU/ml) 179.4  481.7 25.1  24.4 17.7  35.8 21.9  29.9 AnuA (IU/ml) 322.1  603.4 9.93  6.2 7.79  4.39 Anti-C1q (IU/ml) 9.45  13.85 3.91  2.2 2.52  0.92 3.3  1.89 ANA (OD)  5.58 The average concentrations of ANA, anti-dsDNA, anti-C1q and AnuA in the SLE patients were 2.18  0.98 (OD), 179.4  481.7 (IU/ml), 322.1  603.4 (IU/ml) and 9.45  13.85 (IU/ml), respectively All were higher than control subjects (p < 0.0001) Table 3.9 Diagnostic utility of antibodies in SLE Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV ANA 85.94% 66.67% 82.71% 71.87% Anti-dsDNA 64.06% 95.65% 96.47% 58.63% AnuA 81.25% 98.55% 99.05% 73.91% 25% 100% 100% 41.82% Anti-C1q Compared to anti-dsDNA antibodies, AnuA has an equivalent specificity and positive predictive value for SLE but higher sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has the highest specificity and positive predictive value, while ANA has the highest sensitivity for SLE but it’s specificity is the lowest Table 3.10 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA 14 (0.716) ANA (0.716) Anti-dsDNA(0.89) dsDNA(0.89) (0.676) (0.911) p=0.0001 p=0.44 p