Khảo sát các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của N-acylbenzotriazol

Nội dung bài viết với mục tiêu tổng hợp các dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm carbonyl có khả năng chuyển hóa dễ dàng thành các hợp chất dị vòng, các hợp chất có hoạt tính sinh học như nội tiết tố, vitamin, acid amin... Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 KHẢO SÁT CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA N-ACYLBENZOTRIAZOL Lê Nguyễn Bảo Khánh*, Nguyễn Ngọc Hoàng** TÓM TẮT Mục tiêu: tổng hợp dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu có chứa nhóm carbonyl có khả chuyển hóa dễ dàng thành hợp chất dị vòng, hợp chất có hoạt tính sinh học nội tiết tố, vitamin, acid amin Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: phản ứng acid carboxylic dung môi khan với tác chất SOCl2 benzotriazol mơi trường khí trơ nhiệt độ phòng cho sản phẩm N-acyl hóa Kết quả: Tổng hợp dẫn xuất N-acylbenzotriazol khác với cấu trúc xác định phương pháp vật lý quang phổ Kết luận: Acyl hóa nhóm hợp chất benzotriazol đem lại hiệu suất cao, quy trình dễ dàng, sản phẩm bền, dễ vận dụng so với hợp chất acylclorid Từ khóa: acid carboxylic, tổng hợp, N-acylbenzotriazol, phản ứng dễ dàng ABSTRACT STUDY ON PREPARATION OF N-ACYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES Le Nguyen Bao Khanh, Nguyen Ngoc Hoang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No - 2013: 114 - 117 Object: Synthesis of N-acylbenzotriazoles to create a series of organic compound containing carbonyl group which can be easily converted into heterocyclic compounds, bio-active compounds such as: hormones, vitamins, amino acid… Subjects and research method: reaction between carboxylic acid, thionyle chloride and benzotriazole in anhydrous solvent at room temperature under inert pressure provides the N-acylation compound Results: obtain different N-acylbenzotriazoles and their structures were identified by various physical parameter and spectroscopic method Conclusion: Acylation by benzotriazole compound brings higher yield reactions, practical process and the products are more stable, easier to handle than the acylchloride compound Keywords: carboxylic acid, synthesis, N-acylbenzotriazol, mild reaction và/hoặc chất lỏng có mùi khó chịu NNỘI DUNG acylbenzotriazol dẫn xuất hiệu Các hợp chất chứa carbonyl sử dụng acid carboxylic để điều chế hợp chất rộng rãi chất để tổng hợp hợp quan trọng khác.do phương pháp tổng hợp đơn chất hữu có cấu trúc phức tạp khác giản, sản phẩm chất rắn nên dễ dàng bảo Acylhalid anhydrid acid thường sử quản, ổn định, khơng có mùi vị khó chịu, khơng dụng dẫn chất acid carboxylic để tổng gây độc hại.2 Và thực tế cho thấy việc sử dụng hợp dẫn xuất carbonyl Tuy nhiên, nhiều N-acylbenzotriazol tiện lợi việc điều chế acylhalid khơng ổn định, khó khăn để chuẩn bị, * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: DS Lê Nguyễn Bảo Khánh ĐT: 0903956159 114 Email: lnbkhanh@yahoo.com Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 nhiều hợp chất khác tổng hợp dị vòng,3 N-acylation,4 O-acylation,5 C-acylation,1 S- Nghiên cứu Y học acylation…(7) (Hình 1) Hình 1: Các hướng ứng dụng hợp chất N-acylbenzotriazol phản ứng Nhận thấy nhóm dẫn xuất có nhiều tiềm năng, tiến hành khảo sát điều kiện: dung môi, tỷ lệ tác chất phản ứng tạo N-acylbenzotriazol acid carboxylic khác nhằm mục tiêu tạo nên nhóm dẫn chất trung gian phục vụ mục đích nghiên cứu Phản ứng tạo dẫn xuất N-acylbenzotriazol xảy qua giai đoạn.7 Giai đoạn 1, acid carboxylic phản ứng với thionylclorid để tạo dẫn xuất trung gian acyl halogen Giai đoạn 2, dẫn chất trung gian acylclorid phản ứng với hợp chất benzotriazol cho sản phẩm Nacylbenzotriazol cuối (Hình 2) Theo chế trên, benzotriazol cần cho phản ứng phải dư để trung hòa HCl trước phản ứng với acid nên tỷ lệ mol acid carboxylic : benzotriazol 1: Do thionylclorid dễ hút ẩm nên dung môi THF CH2Cl2 làm khan Na CaH2 để sử dụng cho Chuyên Đề Dược Học Trong hỗn hợp gồm 10 mmol acid acetic 30 ml dicloromethan khan với 10 mmol SOCl2 áp suất khí nitơ, cho thêm dung dịch benzotriazol (30 mmol) 30 ml dicloromethan Để phản ứng nhiệt độ phòng Kiểm tra q trình phản ứng sắc ký lớp mỏng Sau kết thúc, trung hòa pha hữu cơ, rửa, làm khan loại dung môi Sản phẩm thơ lẫn benzotriazol nên tinh chế phương pháp kết tinh lại Với dung môi THF, phản ứng tiến hành tương tự So sánh quy trình, chúng tơi nhận thấy hiệu suất phản ứng tương đương nhau, khơng có khác biệt rõ rệt dung môi Tuy nhiên, sử dụng THF khan phản ứng cần phải đun hồi lưu Ngồi ra, cuối q trình phản ứng, THF tan lẫn vào nước nên phải thêm dung môi hữu khác để xử lý sản phẩm việc đuổi dung mơi khó khăn 115 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học O O -HCl R + C O Cl H S R Cl O O -SO2 Cl C S R C Cl O O Giai đoạn N N R C Cl O + N N H+ N N H + O- R Cl -HCl N N N O R Giai đoạn Hình 2: Cơ chế phản ứng tạo N-acylbenzotriazol Từ ưu điểm đó, chúng tơi chọn dung môi dicloromethan cho phản ứng với tác nhân: acid acetic, acid propionic, acid pivalic, acid benzoic, acid phenylacetic Kết khảo sát trình bày bảng sau (Bảng 1) Bảng 1: Kết khảo sát phản ứng tổng hợp Nacylbenzotriazol Sản phẩm 1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol 1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol 1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol 1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3benzotriazol 1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol Thời gian Hiệu suất (h) (%) 87 1.5 90 85 78 1.5 92 Qua khảo sát sơ hợp chất trên, thấy phản ứng tạo N-acetylbenzotriazol thực dễ dàng, cho hiệu suất cao (từ 78 92%), phản ứng sạch, không tạo tạp chất, sản phẩm dễ dàng kết tinh lưu giữ thời gian dài nhiệt độ phòng Phản ứng làm ổ quy mô cao nhằm tạo chất trung gian cho quy trình tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học khác 116 THỰC NGHIỆM Các hóa chất dung môi Trung Quốc Các phản ứng thực Bộ mơn Hóa Hữu Cơ – Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp HCM Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp Máy đo phổ hồng ngoại FTIR 8201- Shimadzu Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker 500 MHz Hòa tan hồn tồn 10 mmol acid carboxylic 30 ml dicloromethan khan Thêm từ từ 10 mmol SOCl2 vào hỗn hợp phản ứng áp suất khí nitơ Tiếp đó, cho dung dịch 30 mmol benzotriazol hoà tan 30 ml dicloromethan khan vào bình phản ứng Để phản ứng nhiệt độ phòng áp suất khí nitơ Kiểm tra q trình phản ứng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi n-hexan: ethylacetat phản ứng kết thúc Sau kết thúc phản ứng đem lọc tủa, rửa pha hữu thu dung dịch bão hòa Na2CO3 tới pH = Rửa lại dung dịch nước muối bão hòa, làm khan quay để loại dung môi Kết tinh lại hỗn hợp dung môi cloroform/n-hexan Sản phẩm thu dạng tinh thể sấy Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 chân không 40 oC 1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 51-53 oC IR (cm-1): 3121, 1734 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.65-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48 (m, 1H, ArH) 3.00 (s, 3H, CH3) 1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 71-73 oC IR (cm-1): 2985, 1742 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.66-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48 (m, 1H, ArH), 3.45 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.41 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3) 1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 68-70 oC IR (cm-1): 2970, 1722 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.60-7.57 (m, 1H, ArH), 7.46-7.43 (m, 1H, ArH), 1.61 (s, 9H, 3CH3) 1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể hình kim, khơng màu Nhiệt độ nóng chảy 63-65 oC IR (cm-1): 3033, 1736 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.64-7.60 (m, 1H, ArH), 7.50-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.33 (m, 2H, ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 4.73 (s, 2H, CH2) Nghiên cứu Y học 113 oC IR (cm-1): 2922, 1713 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.28-8.27 (m, 2H, ArH), 8.12-8.10 (m, 2H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.82-7.79 (m, 1H, ArH), 7.76-7.64 (m, 3H, ArH) TÀI LIỆU THAM KHẢO a) De Rosa M, Dell’Aglio R; Soriente, A.(1999) ” Efficient synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydropyran-2-ones”, Tetrahedron: Asymmetry, 10, pp 3659-3662 b) House, H.O.; Auerbach, R.A.; Gall, M.; Peet, N.P J., (1973) “Chemistry of carbanions XXII C- vs O-acylation of metal enolates”, J Org Chem, 38, pp 514-522 Furniss BS, Hanna-Ford AJ, Smith PWG, Tatchell AR, (1994), Vogel`s textbook of practical organic chemistry, Longman Scientific & technical, 5th edition, pp.692 Katritzky AR et al (2004) Preparation of β-Keto Esters and βDiketones by C-Acylation/Deacetylation of Acetoacetic Esters and Acetonyl Ketones with 1-Acylbenzotriazoles” J Org Chem., 69: 6617-6622 Katritzky, A R et al (2003), “A General Route to 5Aminotetrazoles”, J Org Chem 68, pp 4932-4934 Katritzky, A R et al (2003), “Regiospecific C-Acylation of Pyrroles and Indoles Using N-Acylbenzotriazoles”, J Org Chem 68, pp 5720-5723 Katritzky, A R et al (2003), Efficient Conversion of Sulfones into β-Keto Sulfones by N-Acylbenzotriazoles”, J Org Chem 68, pp 1443-1446 Wang, X and Zhang, Y (2003), “S-acylation promoted from N-acylbenzotriazole”, Tetrahedron 59, pp 4201-4207 Ngày nhận báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo: 25.12.2012 Ngày báo đăng: 10.03.2014 1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể hình kim, khơng màu Nhiệt độ nóng chảy 111- Chuyên Đề Dược Học 117 ... nghiên cứu Phản ứng tạo dẫn xuất N-acylbenzotriazol xảy qua giai đoạn.7 Giai đoạn 1, acid carboxylic phản ứng với thionylclorid để tạo dẫn xuất trung gian acyl halogen Giai đoạn 2, dẫn chất trung... nhiều hợp chất khác tổng hợp dị vòng,3 N-acylation,4 O-acylation,5 C-acylation,1 S- Nghiên cứu Y học acylation…(7) (Hình 1) Hình 1: Các hướng ứng dụng hợp chất N-acylbenzotriazol phản ứng Nhận... nhiệt độ phòng Phản ứng làm ổ quy mô cao nhằm tạo chất trung gian cho quy trình tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học khác 116 THỰC NGHIỆM Các hóa chất dung mơi Trung Quốc Các phản ứng thực Bộ