Nội dung bài viết với mục tiêu tổng hợp các dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm carbonyl có khả năng chuyển hóa dễ dàng thành các hợp chất dị vòng, các hợp chất có hoạt tính sinh học như nội tiết tố, vitamin, acid amin... Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Trang 1Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
KHẢO SÁT CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
Lê Nguyễn Bảo Khánh*, Nguyễn Ngọc Hoàng **
TÓM TẮT
Mục tiêu: tổng hợp các dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm carbonyl có khả
năng chuyển hóa dễ dàng thành các hợp chất dị vòng, các hợp chất có hoạt tính sinh học như nội tiết tố, vitamin, acid amin
Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: phản ứng giữa acid carboxylic trong dung môi khan với các tác chất
SOCl 2 và benzotriazol trong môi trường khí trơ ở nhiệt độ phòng cho ra các sản phẩm N-acyl hóa
Kết quả: Tổng hợp được dẫn xuất 5 N-acylbenzotriazol khác nhau với cấu trúc được xác định bằng các
phương pháp vật lý và quang phổ
Kết luận: Acyl hóa bằng nhóm hợp chất benzotriazol đem lại hiệu suất cao, quy trình dễ dàng, và sản phẩm
bền, dễ vận dụng hơn so với các hợp chất acylclorid
Từ khóa: acid carboxylic, tổng hợp, N-acylbenzotriazol, phản ứng dễ dàng
ABSTRACT
STUDY ON PREPARATION OF N-ACYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES
Le Nguyen Bao Khanh, Nguyen Ngoc Hoang
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No 4 - 2013: 114 - 117
Object: Synthesis of N-acylbenzotriazoles to create a series of organic compound containing carbonyl group
which can be easily converted into heterocyclic compounds, bio-active compounds such as: hormones, vitamins, amino acid…
Subjects and research method: reaction between carboxylic acid, thionyle chloride and benzotriazole in
anhydrous solvent at room temperature under inert pressure provides the N-acylation compound
Results: obtain 5 different N-acylbenzotriazoles and their structures were identified by various physical
parameter and spectroscopic method
Conclusion: Acylation by benzotriazole compound brings higher yield reactions, practical process and the
products are more stable, easier to handle than the acylchloride compound
Keywords: carboxylic acid, synthesis, N-acylbenzotriazol, mild reaction
NỘI DUNG
Các hợp chất chứa carbonyl được sử dụng
rộng rãi như là chất nền để tổng hợp các hợp
chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp khác 1
Acylhalid và anhydrid acid thường được sử
dụng như dẫn chất của acid carboxylic để tổng
hợp dẫn xuất carbonyl Tuy nhiên, nhiều
acylhalid không ổn định, khó khăn để chuẩn bị,
và/hoặc là chất lỏng có mùi khó chịu
N-acylbenzotriazol có thể là một dẫn xuất hiệu quả hơn của acid carboxylic để điều chế các hợp chất quan trọng khác.do phương pháp tổng hợp đơn giản, sản phẩm là chất rắn nên dễ dàng bảo quản, ổn định, không có mùi vị khó chịu, không gây độc hại.2 Và thực tế đã cho thấy việc sử dụng
N-acylbenzotriazol tiện lợi trong việc điều chế
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Trang 2Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học
nhiều hợp chất khác nhau như tổng hợp các dị
vòng,3 N-acylation,4 O-acylation,5 C-acylation,1
S-acylation…(7) (Hình 1)
Hình 1: Các hướng ứng dụng của các hợp chất N-acylbenzotriazol
Nhận thấy rằng đây là nhóm dẫn xuất có
nhiều tiềm năng, chúng tôi đã tiến hành khảo sát
các điều kiện: dung môi, tỷ lệ tác chất của phản
ứng tạo N-acylbenzotriazol trên các acid
carboxylic khác nhau nhằm mục tiêu tạo nên
một nhóm các dẫn chất trung gian phục vụ mục
đích nghiên cứu
Phản ứng tạo dẫn xuất N-acylbenzotriazol
xảy ra qua 2 giai đoạn.7 Giai đoạn 1, acid
carboxylic phản ứng với thionylclorid để tạo dẫn
xuất trung gian acyl halogen Giai đoạn 2, dẫn
chất trung gian acylclorid phản ứng với hợp chất
benzotriazol và cho ra sản phẩm
N-acylbenzotriazol cuối cùng (Hình 2)
Theo cơ chế trên, benzotriazol cần cho phản
ứng phải dư để trung hòa HCl trước khi phản
ứng với acid nên tỷ lệ mol acid carboxylic :
benzotriazol là 1: 3 Do thionylclorid dễ hút ẩm
làm khan trên Na và CaH2 để sử dụng cho các
phản ứng
Trong hỗn hợp gồm 10 mmol acid acetic trong 30 ml dicloromethan khan với 10 mmol SOCl2 dưới áp suất khí nitơ, cho thêm dung dịch
dicloromethan Để phản ứng ở nhiệt độ phòng Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng Sau khi kết thúc, trung hòa pha hữu cơ, rửa, làm khan và loại dung môi Sản phẩm thô còn lẫn benzotriazol nên được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại
Với dung môi THF, phản ứng được tiến hành tương tự như trên So sánh 2 quy trình, chúng tôi nhận thấy rằng hiệu suất của phản ứng là tương đương nhau, không có sự khác biệt
rõ rệt giữa 2 dung môi Tuy nhiên, khi sử dụng THF khan thì phản ứng cần phải đun hồi lưu Ngoài ra, cuối quá trình phản ứng, do THF tan lẫn vào nước nên phải thêm dung môi hữu cơ khác để xử lý sản phẩm và việc đuổi dung môi cũng khó khăn hơn
Trang 3Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
O
S Cl Cl
O
+
-HCl
O
-SO2
O
O Cl
Giai đoạn 1
R C Cl O
N N N
H
N N N
O -Cl R
+
-HCl
N N N
O R
Giai đoạn 2
Hình 2: Cơ chế phản ứng tạo N-acylbenzotriazol
Từ những ưu điểm đó, chúng tôi đã chọn
dung môi dicloromethan cho những phản ứng
với các tác nhân: acid acetic, acid propionic, acid
pivalic, acid benzoic, acid phenylacetic Kết quả
khảo sát được trình bày trong bảng sau (Bảng 1)
Bảng 1: Kết quả khảo sát các phản ứng tổng hợp
N-acylbenzotriazol
(h)
Hiệu suất (%)
Qua khảo sát sơ bộ 5 hợp chất trên, có thể
thấy rằng phản ứng tạo N-acetylbenzotriazol có
thể thực hiện dễ dàng, cho hiệu suất cao (từ 78 -
92%), phản ứng sạch, không tạo tạp chất, sản
phẩm dễ dàng kết tinh và có thể lưu giữ thời
gian dài ở nhiệt độ phòng Phản ứng có thể được
làm ổ quy mô cao hơn nhằm tạo chất trung gian
cho các quy trình tổng hợp những hợp chất có
hoạt tính sinh học khác
THỰC NGHIỆM
Các hóa chất và dung môi của Trung Quốc Các phản ứng được thực hiện tại Bộ môn Hóa Hữu Cơ – Khoa Dược – ĐH Y Dược
Tp HCM Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp Máy đo phổ hồng ngoại FTIR 8201- Shimadzu Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker 500 MHz
Hòa tan hoàn toàn 10 mmol acid carboxylic trong 30 ml dicloromethan khan Thêm từ từ 10
khí nitơ Tiếp đó, cho dung dịch 30 mmol benzotriazol đã được hoà tan trong 30 ml dicloromethan khan vào bình phản ứng Để phản ứng ở nhiệt độ phòng và áp suất khí nitơ Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp
mỏng với hệ dung môi n-hexan: ethylacetat cho
đến khi phản ứng kết thúc Sau khi kết thúc phản ứng đem lọc tủa, rửa pha hữu cơ thu được bằng dung dịch bão hòa Na2CO3 tới khi pH = 7 Rửa lại bằng dung dịch nước muối bão hòa, làm khan và cô quay để loại dung môi Kết tinh lại
trong hỗn hợp dung môi cloroform/n-hexan Sản
phẩm thu được dưới dạng tinh thể được sấy
Trang 4Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học
chân không ở 40 oC
1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 51-53
oC IR (cm-1): 3121, 1734 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J
= 8.5 Hz, ArH), 7.65-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48
(m, 1H, ArH) 3.00 (s, 3H, CH3)
1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 71-73
oC IR (cm-1): 2985, 1742 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J
= 8.5 Hz, ArH), 7.66-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48
(m, 1H, ArH), 3.45 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.41 (t,
3H, J = 7.5 Hz, CH3)
1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 68-70
oC IR (cm-1): 2970, 1722 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.06 (d, 1H, J
= 8.0 Hz, ArH), 7.60-7.57 (m, 1H, ArH), 7.46-7.43
(m, 1H, ArH), 1.61 (s, 9H, 3CH3)
1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh
thể hình kim, không màu Nhiệt độ nóng chảy
63-65 oC IR (cm-1): 3033, 1736 (CO) 1H-NMR
(CDCl3, d ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH),
8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.64-7.60 (m, 1H,
ArH), 7.50-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.33 (m, 2H,
ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 4.73 (s, 2H, CH2)
1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, không màu Nhiệt độ nóng chảy
111-113 oC IR (cm-1): 2922, 1713 (CO) 1H-NMR (CDCl3, d ppm): 8.28-8.27 (m, 2H, ArH), 8.12-8.10 (m, 2H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.82-7.79 (m, 1H, ArH), 7.76-7.64 (m, 3H, ArH)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
a) De Rosa M, Dell’Aglio R; Soriente, A.(1999) ” Efficient synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydro-pyran-2-ones”, Tetrahedron: Asymmetry, 10, pp 3659-3662 b) House, H.O.; Auerbach, R.A.; Gall, M.; Peet, N.P J., (1973)
“Chemistry of carbanions XXII C- vs O-acylation of metal enolates”, J Org Chem, 38, pp 514-522
2 Furniss BS, Hanna-Ford AJ, Smith PWG, Tatchell AR, (1994), Vogel`s textbook of practical organic chemistry, Longman Scientific & technical, 5th edition, pp.692
3 Katritzky AR et al (2004) Preparation of Keto Esters and β-Diketones by C-Acylation/Deacetylation of Acetoacetic Esters and Acetonyl Ketones with 1-Acylbenzotriazoles” J Org Chem., 69: 6617-6622
4 Katritzky, A R et al (2003), “A General Route to 5-Aminotetrazoles”, J Org Chem 68, pp 4932-4934
5 Katritzky, A R et al (2003), “Regiospecific C-Acylation of Pyrroles and Indoles Using N-Acylbenzotriazoles”, J Org Chem 68, pp 5720-5723
6 Katritzky, A R et al (2003), Efficient Conversion of Sulfones into β-Keto Sulfones by N-Acylbenzotriazoles”, J Org Chem
68, pp 1443-1446
7 Wang, X and Zhang, Y (2003), “S-acylation promoted from N-acylbenzotriazole”, Tetrahedron 59, pp 4201-4207
Ngày nhận bài báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014