Nội dung nghiên cứu thực hiện những mục tiêu sau: (1) nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được can thiệp đặt stent động mạch vành. (2) đánh giá mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân can thiệp đặt stent động mạch vành.
Trang 1VÀ SAU CAN THIỆP ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH
Lê Tùng Lam*, Lê Văn Thạch*
TÓM TẮT
Mục tiêu: 1. Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được can thiệp
đặt stent động mạch vành. 2. Đánh giá mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân can thiệp đặt stent động mạch vành.
Đối tượng và phương pháp: Nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm 51 bệnh nhân chẩn đoán đau thắt
ngực ổn định được can thiệp động mạch vành qua da từ tháng 3 đến tháng 9 năm 2011 tại bệnh viện Hữu nghị
Hà nội. Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến cứu, có đối chứng.
Kết quả: 1.Độ ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được can thiệp đặt stent động
mạch vành tăng có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05).2. Phối hợp 2 thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu
là clopidogrel và aspegic giảm có ý nghĩa thống kê độ ngưng tập tiểu cầu sau điều trị so với trước điều trị.Tăng liều clopidogrel gấp đôi 150 mg/ngày làm giảm độ ngưng tập tiểu cầu có ý nghĩa thống kê so với liều thường quy
75 mg/ngày (p < 0,05).
Kết luận: Phối hợp hai thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu clopidogrel và aspegic làm giảm độ ngưng tập tiểu
cầu có ý nghĩa thống sau điều trị so với trước điều trị ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được can thiệp đặt stent động mạch vành.
Từ khóa: Độ ngưng tập tiểu cầu, bệnh viện Hữu nghị, đau thắt ngực ổn định, can thiệp đặt stent động
mạch vành …
ABSTRACT
TO STUDY PLATELET AGGREGATION IN THE PATIENTS BEFORE AND AFTER CORONARY
ARTERY STENTING
Le Tung Lam, Le Van Thach* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3‐ 2013: 184 ‐ 189
Objective: 1. To study platelet aggregation in the stable angina patients with coronary artery injury have
been stent intervention. 2. Find out the level of response to anti‐ platelet aggregation in patients with coronary stent intervention.
Subjects and methods: 51 patients with stable angina were taken and stent percutaneous intervention
from March 2011 to September 2011 at the Friendship Hospital. Prospective study, controlled cross–sectional survey.
Results: 1. Platelet aggregation in the patients with stable angina and coronary artery injury were stent
intervention increasing statistically significances compared with the control group (p <0.05), and also having positive correlation, relatively close to plasma fibrinogen levels (r = 0.446), tends to increase with the number of risk factors, but without statistical significance (p> 0.05). 2. The effect of anti‐platelet drugs in the intervention patients group were coronary artery stenting: coordinate clopidogrel and aspegic drugs significantly reduced the platelet aggregation after treatment compared with before treatment. In Clopidogrel 75 mg / day: 12.82% of unresponsive patients; 41.03% of average response patients and 46.15% of well ‐ response patients. If increasing the dose of clopidogrel 150 mg / day: 16.67% of average response patients, 83.33% of well response patients
* Khoa Tim mạch Can thiệp Bệnh viện Hữu nghị Hà Nội
Tác giả liên lạc: ThS BS.Lê Tùng Lam ĐT: 0913563050 Email: dunghnvn74@yahoo.com.vn
Trang 2Conclusion: Coordinate clopidogrel and aspegic drugs significantly reduced the platelet aggregation after
treatment compared with before treatment in the patients with stable angina were stent intervention.
Keyword: Platelet aggregation, Friendship Hospital, Stable angina patients, stent intervention….
ĐẶT VẤN ĐỀ
Can thiệp động mạch vành qua da
(Percutaneous Coronary Intervention) từ năm
1997 được xem như một chiến lược tái lưu thông
mạch máu hiệu quả của bệnh mạch vành. Dùng
thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu là chỉ định bắt
buộc đối với mọi bệnh nhân sau can thiệp đặt
stent mạch vành (theo khuyến cáo thời gian
dùng hơn 1 năm đối với stent phủ thuốc, hơn 1
tháng đối với stent thường). Trên thực tế, bệnh
nhân sau khi can thiệp đặt stent mạch vành đều
phải tuân thủ phác đồ điều trị thuốc ức chế
ngưng tập tiểu cầu clopidogrel, vấn đề dùng
phối hợp thêm aspirin được cân nhắc nhằm hạn
chế nguy cơ chảy máu(3,6,7,8).
Vì vậy, để góp phần đánh giá độ ngưng
tập tiểu cầu, độ đáp ứng với thuốc ức chế
ngưng tập tiểu cầu trong bệnh nhân đặt stent
mạch vành có dùng thuốc ức chế ngưng tập
tiểu cầu, chúng tôi tiến hành đề tài ʺNghiên
cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân trước
và sau can thiệp đặt stent động mạch vành tại
bệnh viện Hữu nghị Hà Nộiʺ
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu: 51 BN đau thắt ngực ổn
định (ĐTNÔĐ) được chụp và can thiệp ĐMV
qua da từ tháng 3 năm 2011 đến tháng 9 năm
2011 tại Bệnh viện Hữu Nghị.
Nhóm chứng: gồm 40 người khỏe mạnh cùng
lứa tuổi với nhóm nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả cắt ngang, tiến cứu, có đối chứng.
‐ Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm
‐ Đo độ NTTC ở BN trước khi tiến hành đặt stent mạch vành, trước khi dùng thuốc ức chế NTTC liều đầu tiên.
‐ Đánh giá sự thay đổi độ NTTC theo các đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới, các yếu tố nguy cơ, triệu chứng cơn đau thắt ngực.
‐ Đánh giá mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở BN sau đặt stent mạch vành: sau khi BN được can thiệp đặt stent mạch vành, điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp
từ 3 – 5 ngày cùng với clopidorel và aspirin, sau
đó xét nghiệm đánh giá lại độ NTTC, số lượng
TC, nồng độ fibrinogen của các BN sau khi dừng heparin trọng lượng phân tử thấp ít nhất 12 giờ.
Phương pháp xử lý số liệu
Số liệu được xử lý trên máy tính theo chương trình Epi Info 6.0 của Tổ chức Y tế thế giới để tính toán các thông số thực nghiệm: trung bình thực nghiệm, phương sai, độ lệch chuẩn.
KẾT QUẢ
Độ NTTC, SLTC, Fibrinogen trước khi đặt stent
Bảng 1. SLTC, độ NTTC, Fibrinogen của nhóm bệnh
và nhóm chứng
Xét nghiệm Nhóm Bệnh (n = 51) Nhóm chứng (n = 40) p
Nhận xét:
‐ Độ NTTC và hàm lượng Fibrinogen của nhóm BN đều tăng cao hơn so với nhóm chứng (p < 0,01).
Trang 3Số lượng yếu tố nguy cơ Số lượng BN Độ NTTC(%)
Nhận xét: Độ NTTC có xu hướng tăng theo
số lượng các yếu tố nguy cơ nhưng sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm (p >
0,05).
Bảng 3. Mối tương quan giữa NTTC, Fibrinogen,
SLTC trước điều trị thuốc ức chế NTTC
Đại lượng 1 Đại lượng 2 r
Nhận xét: Độ NTTC và hàm lượng fibrinogen
có mối tương quan với r = 0,446, fibrinogen và
SLTC có mối tương quan với r = 0,289, còn độ
NTTC và SLTC có mối tương quan với r = 0,073.
Phương trình hồi quy giữa độ NTTC và hàm
lượng fibrinogen như sau:
y = 0,011x + 2,902.
r = 0,446
Kết quả về độ NTTC, SLTC, Fibrinogen ở
những BN đặt stent trước và sau khi dùng thuốc
ức chế ngưng tập tiểu cầu
Bảng 4. Sự thay đổi độ NTTC, fibrinogen, SLTC
trước và sau dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu
(clopidogrel và aspegic)
Xét nghiệm Trước điều trị Sau điều trị p
Nhận xét:
‐ Sau khi dùng thuốc ức chế NTTC và đặt
stent, độ NTTC và SLTC giảm có ý nghĩa thống
kê.
‐ Hàm lượng fibrinogen tăng cao rõ rệt có ý nghĩa thống kê sau dùng thuốc ức chế NTTC và đặt stent động mạch vành.
Bảng 5. Sự thay đổi độ ngưng tập tiểu cầu giữa
nhóm dùng liều 75mg và 150 mg clopidogrel/ngày (phối hợp aspegic 100 mg/ngày).
Xét nghiệm
Clopidogrel 75mg/ngày (n = 39)
Clopidogrel 150mg/ngày (n
= 12)
p
Độ NTTC (%) 40,90 ± 7,17 32,41 ± 10,20 < 0,05
Nhận xét: Độ NTTC ở nhóm có dùng 150 mg
Clopidogrel thấp hơn nhóm dùng liều 75mg có
ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
Bảng 6. Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập
tiểu cầu (clopidogrel và aspegic).
∆ A = Độ NTTC trước – Độ NTTC sau điều trị thuốc ức chế NTTC
Mức độ đáp ứng n Tỷ lệ (%)
Không đáp ứng (∆ A<10%) 5 9,80
Đáp ứng trung bình (∆
Đáp ứng tốt (∆ A>30%) 28 60,43
Nhận xét:
‐ Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng tốt chiếm tỷ lệ
60,43%.
‐ Tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng chỉ chiếm
9,80%.
Bảng 7. Mức độ đáp ứng với liều clopidogrel 75 mg
(n=39)
Nhóm Số lượng Tỷ lệ (%)
Đáp ứng trung bình (∆ A:10% -
Nhận xét:
‐ Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng tốt chiếm tỷ lệ 46,15%.
‐ Tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng chỉ chiếm 12,82%.
Trang 4(n=12)
Nhóm Số lượng Tỷ lệ (%)
Nhận xét:
‐ Không có BN nào không đáp ứng trong
nhóm dùng liều 150 mg Clopidogrel.
‐ Tỷ lệ BN đáp ứng tốt chiếm 83,33%.
BÀN LUẬN
Sự thay đổi độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh
nhân có tổn thương ĐMV trước khi đặt
STENT
Sự thay đổi độ NTTC so với nhóm chứng
Kết quả ở bảng 1 cho thấy độ NTTC của
bệnh nhân có tổn thương ĐMV là 66,59 ± 13,53
(%), tăng cao rõ rệt hơn so với nhóm chứng
(61,65 ± 9,38%) với p < 0,01.
Dougad M(2) xác nhận tăng độ NTTC đóng
vai trò chính trong các bệnh lý ĐMV cấp tính,
NMCT, ĐTNÔĐ
Như vậy, kết quả của hầu hết các nghiên
cứu đều xác nhận vai trò quan trọng của tăng
hoạt tính TC trong các bệnh ĐMV cũng như giá
trị của xét nghiệm đo độ NTTC trong đánh giá
tình trạng này.
Sự thay đổi độ NTTC theo số lượng các yếu tố
nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ như THA, đái tháo
đường, hút thuốc lá, RLCH Lipid máu, béo phì
đều làm tăng độ NTTC. Theo kết quả bảng 2, độ
NTTC có xu hướng tăng theo số lượng các yếu
tố nguy cơ nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê giữa các nhóm ( p > 0,05). Theo nhiều
tác giả, tăng NTTC đóng vai trò quan trọng
trong việc khởi phát, tiến triển và diễn biến lâm
sang phức tạp của VXĐM, nguyên nhân chủ yếu
của bệnh ĐMV. Các yếu tố nguy cơ càng nhiều
càng nặng và khả năng bị bệnh ĐMV càng cao(1,9).
Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu và hàm lượng fibrinogen
Bảng 3 cho thấy hàm lượng fibrinogen huyết tương tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05). Hàm lượng fibrinogen có mối tương quan đồng biến mức độ vừa với độ NTTC (r = 0,446).
Kết quả này tương tự với các nghiên cứu của một số tác giả khác(9,10).
Mức độ đáp ứg với thuốc
Sự thay đổi độ NTTC sau khi đặt stent mạch vành
Kết quả ở bảng 4 cho thấy sau can thiệp đặt stent mạch vành, độ NTTC của bệnh nhân giảm xuống rõ rệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Điều này cũng tương tự với nghiên cứu của Coulter
SA (2000)(1). Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều được dùng clopidogrel (plavix) và 100mg aspegic/ ngày, tối thiểu 3 ngày liên tục trước khi can thiệp. Sau can thiệp được dùng heparin trọng lượng phân tử thấp (lovenox) 1 mg/kg/12h trong 3‐5 ngày kết hợp với các thuốc chống NTTC aspegic 100mg/ngày, clopidogrel 75mg hoặc 150mg. Vì vậy, độ NTTC giảm rõ rệt sau điều trị chứng tỏ hiệu quả điều trị tốt. Can thiệp ĐMV giải quyết tắc nghẽn cơ học ngay thời kỳ đầu, khôi phục và duy trì dòng chảy tốt
ở các ĐMV lớn.
Kết quả ở bảng 5 cho thấy trong nghiên cứu của chúng tôi độ NTTC ở nhóm BN dùng liều duy trì 150mg thấp hơn liều trì 75mg có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Kết quả của chúng tôi cũng tương tự với kết quả của một số tác giả khác. Von Beckerath N (2005) với mục đích nghiên cứu liệu tăng liều nạp clopidogrel thì có tăng ức chế NTTC không. Kết quả cho thấy mức độ ức chế TC của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày.
Trang 5lệ 60,43% đáp ứng tốt, 31,57% BN có đáp ứng
trung bình, chỉ có 9,8% BN không đáp ứng.
Nghiên cứu của Gurbel. PA(4) năm 2003 trên
96 BN đặt stent mạch vành cho thấy có 53% BN
không đáp ứng sau 2 giờ đặt stent, 30% vào
ngày thứ nhất và ngày thứ 5, 13 % vào ngày thứ
30 sau đặt stent. Như vậy tỷ lệ không đáp ứng
giảm dần theo thời gian. Rất nhiều các nghiên
cứu khác nhau đã được thực hiện thì tỷ lệ BN
không đáp ứng với clopidogrel trên BN đặt stent
mạch vành từ 5 đến 44%. Sở dĩ biên độ dao
động của tỷ lệ này lớn như vậy là vì độ NTTC
đo được phụ thuộc vào nhiều yếu tố như liều
dùng clopidogrel, nồng độ chất kích tập ADP,
phương pháp đo của mỗi phòng xét nghiệm,
thời điểm lấy máu xét nghiệm khác nhau.
Mueller(5) nghiên cứu mức độ không đáp
ứng với thuốc Clopidogrel trên 105 BN đặt stent
mạch vành với hai nồng độ chất kích tập ADP là
5 mmol/l và 20mmol/l. Kết quả là có 5 ‐11% BN
không đáp ứng, 9 ‐26% BN đáp ứng trung bình
tương ứng với nồng độ chất kích tập ADP là
5mmol/l và 20 mmol/l. Như vậy, tỷ lệ BN không
đáp ứng với thuốc với chất kích tập ADP nồng
độ 5 mmol/l thấp hơn nồng độ 20mmol/l.
Nghiên cứu của chúng tôi đo độ NTTC với chất
kích tập ADP nồng độ 5mmol/l nên độ NTTC
cũng có xu hướng thấp hơn các nghiên cứu
khác.
Kết quả bảng 7 và bảng 8 cho thấy tỷ lệ BN
đáp ứng tốt với clopidogrel ở nhóm dùng liều
75mg là 46,2% thấp hơn nhóm BN dùng liều
150mg là 83,3% có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
Trong nghiên cứu của Tavassoli N và CS
(Toulouse, France)(9) cho thấy khi tăng liều duy
trì clopidogrel lên 150 mg ở các BN sau can thiệp
động mạch vành không đáp ứng với clopidogrel
đã làm giảm biến cố huyết khối trong stent rõ rệt
so với nhóm dùng liều duy trì 75mg (p = 0,001).
Nghiên cứu của Gurbel. PA (2005)(4) cũng
cho thấy tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel
cao hơn ở liều nạp 300mg so với 600mg. Trong
một nghiên cứu rộng hơn về mặt dược động
học, điều trị clopidogrel liều nạp 600mg trong khi can thiệp giảm tỷ lệ không đáp ứng xuống 8% so với 32% khi dùng liều nạp 300mg. Tuy nhiên, trong trường hợp những BN không đáp ứng với liều 300mg, khi tăng liều nạp lên 600mg thì có hiện tượng tái đáp ứng. Tăng đáp ứng không có ý nghĩa khi tăng liều nạp lên 900mg.
Vì vậy các tác giả cho rằng liều nạp 600mg là liều tối ưu để có tỷ lệ đáp ứng cao nhất.
KẾT LUẬN
Độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân cơn đau thắt ngực ổn định có tổn thương động mạch vành được can thiệp đặt stent
‐ Độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định tăng có ý nghĩa thống kê
so với nhóm chứng (p < 0,05).
‐ Độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định có mối tương quan thuận tương đối chặt chẽ với hàm lượng fibrinogen huyết tương (r = 0,446).
‐ Độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định có xu hướng tăng theo số lượng yếu tố nguy cơ nhưng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05 ).
Hiệu quả của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân được can thiệp đặt stent động mạch vành
‐ Phối hợp 2 thuốc clopidogrel và aspegic làm giảm rõ rệt độ ngưng tập tiểu cầu từ 66,59 ± 13,53 % (trước điều trị) xuống 38,48 ± 10,17 % (sau điều trị) với p < 0.01.
‐ Độ ngưng tập tiểu cầu với liều 150 mg clopidogrel/ngày (40,90 ± 7,17 %) giảm so với liều 75 mg/ngày (32,41 ± 10,20) với p < 0,05.
‐ Với liều clopidogrel 75 mg/ngày: 12,82 % bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu, 41,03 % bệnh nhân đáp ứng trung bình và 46,15 % bệnh nhân đáp ứng tốt. Nếu tăng liều clopidogrel 150 mg/ngày: 16,67 % bệnh nhân đáp ứng trung bình, 83,33 % bệnh nhân đáp ứng tốt.
Trang 61 Coulter SA, Cannon CP, Ault KA et al (2000), ʺHigh levels of
platelet inhibition with abciximab despite hightened platelet
activation and aggregation during thrombolysis for acute
myocardial infarctionʺ, Circulation,, 101(2), 2690 ‐ 2699.
2 Douglad M (2002), ʺPlatelet and thrombin generationʺ,
Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, 22, 1381 ‐ 1389.
3 Đào Văn Chinh (1998), Cơ sở sinh lý học của tiểu cầu.Bài giảng
huyết học miễn dịch lâm sàng, NXB Y học Hà nội, 5‐9.
4 Gubel PA, Bliden KP, Hiatt BL (2005), ʺClopidogrel for
coronary stenting: response variability, drug resistance and
the effect of pretreatment platelet activityʺ, Circulation, 107,
2908‐ 2913.
5 Muller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, et al. (2003),
ʺPrevalence of clopidogrel non‐responders among patients
with stable angina pectoris scheduled for elective coronary
stent placementʺ, Thromb Haemost, 89 (783 ‐ 7).
6 Nguyễn Anh Trí (2000), ʺLý thuyết đông máu ứng dụng.
Đông máu ứng dụng lâm sàng. NXB Y học, Hà nộiʺ, 7‐33.
7 Nguyễn Lân Việt (2007), ʺThực hành bệnh tim mạchʺ, Nhà
xuất bản Y học, Hà nội.
8 Nguyễn Thị Nữ, Cung Thị Tý, Đỗ Trung Phấn (1997), ʺChỉ số ngưng tập tiểu cầu ở người trưởng thành Việt nam bình thường. Tạp chí Y học Việt nam; Hà nộiʺ, 66‐68.
9 Tavassoli N, Voisin S, Carrie D, Lapeyre‐Mestre M, et al. (2010), ʺHigh maintenance dosage of clopidogrel is associated with a reduced risk of stent thrombosis in clopidogrel‐
resistant patientsʺ, Am J Cardiovasc Drugs, 10(1), 29 ‐ 35.
10 Von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa‐Murray G et al (2005), ʺAbsorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300‐, 600‐, and 900‐mg loading doses of clopidogrel. Results of the ISAR‐CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate
Clopidogrel Effect) Trialʺ, Circulation, 112, 2946‐2950.
Ngày nhận bài báo 01‐7‐2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 8‐7‐2013 Ngày bài báo được đăng: 01‐8‐2013