Đây là một nghiên cứu nghiêm túc và toàn diện để đánh giá khách quan, khoa học, làm cơ sở để ứng dụng rộng rãi Bevacizumab trong bệnh lý võng mạc nói chung và phù hoàng điểm do đái tháo đường nói riêng trên thực tế lâm sàng.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HỒNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - 2019 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: ………………………… (Ghi rõ họ tên, chức danh khoa học, học vị) Phản biện 1: ……………………………………………… Phản biện ……………………………………………… Phản biện 3: ……………………………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lý tính cần thiết nghiên cứu Theo số liệu Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường nguyên nhân gây mù đứng đầu người lớn từ 20 đến 74 tuổi Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường giới tăng toàn giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường tiếp tục nguyên nhân gây giảm thị lực mù lòa quan trọng năm tới Trong đó, phù hồng điểm đái tháo đường ngun nhân gây giảm thị lực chủ yếu bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường Khi phù lan vào trung tâm hồng điểm nguy thị lực tăng cao Nguy thị lực trầm trọng (mất hàng thị lực trở lên) sau năm lên tới 33% Trong y văn giới gần đây, Bevacizumab chứng minh có hiệu không Ranibizumab thuốc antiVEGF tiêu chuẩn điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường kết thị lực Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường cho kết thị lực đáng khích lệ Hiện nay, đa số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giới sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà cần thiết PRN Tuy nhiên, nước phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định thực thực hành lâm sàng hàng ngày đòi hỏi hợp tác tuyệt đối bệnh nhân, gánh nặng nhân lực nhân viên y tế chi phí cao Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi tháng cho kết khơng khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định Trong thực hành lâm sàng Việt Nam, dựa kết vượt trội anti-VEGF so với laser quang đơng điều trị phù hồng điểm đái tháo đường theo y văn giới, đa số bác sỹ dịch kính – võng mạc sử dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay dần điều trị laser quang đông Tuy nhiên, liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ Bevacizumab PRN Việt Nam chưa cơng bố Như vậy, việc nghiên cứu hiệu điều trị tiêm dịch kính Bevacizumab PRN vốn coi phương pháp điều trị so sánh với laser quang đông vốn điều trị tiêu chuẩn vàng phù hồng điểm đái tháo đường vơ cần thiết , chí yêu cầu cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng đại Mục tiêu nghiên cứu - So sánh hiệu điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường tiêm nội nhãn Bevacizumab cần thiết Laser quang đông - Đánh giá biến cố chỗ tồn thân xảy q trình điều trị với tiêm nội nhãn Bevacizumab Đối tượng phương pháp nghiên cứu - Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hồng điểm đái tháo đường Típ tới khám Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh - Nghiên cứu lâm sàng tiến cứu có nhóm chứng Những đóng góp nghiên cứu mặt lý luận thực tiễn Điều trị bệnh lý võng mạc nói chung điều trị phù hồng điểm đái tháo đường nói riêng mối quan tâm nhà nhãn khoa xã hội nguyên nhân hàng đầu gây mù lứa tuổi từ 24 đến 74 Trước điều trị với laser quang đông khu trú/ lưới tiêu chuẩn thường quy Song, qua thập kỷ, kết điều trị hạn chế có nhiều cải tiến mặt cơng nghệ kỹ thuật Gần đây, vai trò VEGF phù hoàng điểm đái tháo đường khẳng định từ chất anti-VEGF nghiên cứu ứng dụng điều trị có Bevacizumab Với lợi giá thành thấp, Bevacizumab sử dụng phổ biến điều trị nhiều bệnh lý khác phù hợp với hoàn cảnh thực tế Việt Nam Đây nghiên cứu nghiêm túc toàn diện để đánh giá khách quan, khoa học, làm sở để ứng dụng rộng rãi Bevacizumab bệnh lý võng mạc nói chung phù hồng điểm đái tháo đường nói riêng thực tế lâm sàng Bố cục luận án Luận án bao gồm phần: Đặt vấn đề, Tổng quan tài liệu, Đối tượng phương pháp nghiên cứu, Kết quả, Bàn luận, Kết luận Kiến nghị Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm phù hoàng điểm đái tháo đường 1.1.1 Định nghĩa Phù hoàng điểm đái tháo đường tích tụ dịch ngoại bào lớp rối (lớp Henle) và/hoặc lớp nhân võng mạc có nguồn gốc từ dịch mạch bệnh nhân đái tháo đường Những rối loạn phức tạp sinh hóa bệnh đái tháo đường dẫn tới biến đổi cấu trúc tổn thương hàng rào máu võng mạc gây tượng mạch nói 1.1.2 Các yếu tố nguy Tăng đường huyết, tăng huyết áp, tăng lipid máu, bệnh thận đái tháo đường, thời gian mắc bệnh, thai kỳ, phẫu thuật mắt Trong thời gian mắc bệnh quan trọng 1.2 Vai trò VEGF phù hoàng điểm đái tháo đường 1.2.1 Cấu tạo đặc tính sinh học VEGF Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) glycoprotein đối xứng có trọng lượng phân tử 40kDa Đây protein có khả thúc đẩy tế bào nơi mơ tăng trưởng phân bào thành dạng ống tạo điều kiện cho tượng tạo tân mạch.VEGF yếu tố gây tăng tính thấm mạnh gây tượng rò rỉ dịch qua thành mạch Người ta chứng minh tượng tăng tính thấm nói VEGF đóng vai trò quan trọng trình viêm tình trạng bệnh lý khác VEGF mở liên kết chặt tế bào nội mô số mao mạch thông qua tăng hoạt động vận chuyển Ca2+ vào tế bào 1.2.2 VEGF bệnh võng mạc đái tháo đường VEGF sản xuất có tượng thiếu máu Người ta đo nồng độ VEGF mô nhãn cầu bệnh nhân bị đái tháo đường thấy cao người khơng bị đái tháo đường Chính thực tiễn đặt câu hỏi vai trò VEGF bệnh võng mạc đái tháo đường Rất nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng vai trò chủ đạo VEGF tượng tăng tính thấm phù hoàng điểm đái tháo đường tăng sinh mạch máu bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh Mơ hình động vật bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh từ thập kỷ trước chứng tỏ có tăng nồng độ VEGF võng mạc tăng hoạt tính thụ thể VEGFR2 Người ta nhận thấy bệnh nhân võng mạc đái tháo đường tăng sinh có nồng độ VEGF dịch kính tăng cao nồng độ giảm đáng kể sau làm laser quang đơng võng mạc Ngồi ra, tiêm VEGF vào buồng dịch kính chứng minh gây tân mạch mống mắt linh trưởng Những nghiên cứu nói cung cấp liệu tiền lâm sàng cho nghiên cứu sử dụng anti-VEGF bệnh võng mạc đái tháo đường sau Ngày nay, mối liên quan tượng viêm bệnh võng mạc đái tháo đường cơng nhận VEGF xác định yếu tố trung gian gây viêm quan trọng Ngoài ra, VEGF tăng hoạt động tế bào bạch cầu, tăng số lượng tế bào bạch cầu mô võng mạc động vật bị đái tháo đường 1.3 Tại chọn sử dụng Bevacizumab Có loại anti-VEGF sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường Bevacizumab, Ranibizumab Aflibercept Theo nghiên cứu Protocol-T DRCR.NET kết điều trị Bevacizumab sử dụng phác đồ tháng không thua thuốc kể thời điểm năm Mặc dù chưa có phân tích giá thànhhiệu qui mơ trường hợp điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường hình dung khả giảm gánh nặng chi phí điều trị cho bệnh nhân ngành y tế sử dụng Bevacizumab Đặc biệt bối cảnh số lượng người bị đái tháo đường ngày nhiều kéo theo số lượng người bị phù hoàng điểm đái tháo đường ngày tăng cao rõ rệt Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Dân số mục tiêu Tất bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hồng điểm đái tháo đường Típ sinh sống Việt Nam 2.1.2 Dân số chọn mẫu Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hồng điểm đái tháo đường Típ tới khám Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh Thời gian nhận bệnh nhân vào nghiên cứu từ ngày tháng 12 năm 2011 đến đủ mẫu nghiên cứu 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Tiêu chuẩn mắt nghiên cứu • Thị lực chỉnh kính tối đa theo bảng ETDRS≥ 19 (20/400) ≤ 80 chữ (20/25) • Phù hồng điểm đái tháo đường có ý nghĩa lâm sàng sử dụng kính SuperField® xác nhận OCT với độ dầy võng mạc trung tâm > 225 μm • Chưa điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường với phương pháp điều trị • Cả hai mắt bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu hai mắt thỏa đầy đủ tiêu chuẩn thu nhận loại trừ vào trước thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên Khi đó, mắt phải phân nhóm điều trị ngẫu nhiên mắt trái vào nhóm điều trị lại Tiêu chuẩn loại trừ: • Viêm nhiễm hoạt tính mắt quanh mắt • Glơcơm khơng kiểm sốt • Tiền sử viêm màng bồ đào, Bệnh nhân mắt • Dùng corticosteroid chỗ mắt hay quanh mắt bao gồm tiêm bao tenon thuốc cấy implant 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, có nhóm chứng 2.2.2 Cỡ mẫu Tối thiểu nhóm cần 35 mắt 2.2.3 Nội dung nghiên cứu So sánh hai Bevacizumab PRN Laser quang đơng : • Xác suất thành cơng điều trị theo thời gian (Kaplan Meier hồi qui logistic) • Mức tăng thị lực mức giảm CRT vào thời điểm 3, 12 tháng • Tỷ lệ mắt tăng thị lực từ 5, 10 15 chữ trở lên; tỷ lệ thị lực trầm trọng từ 15 chữ trở lên; tỷ lệ mắt có thị lực từ 20/40 trở lên vào thời điểm 12 tháng Phân tích nhóm (Subgroup analysis) • Các yếu tố ảnh hưởng đến thị lực 12 tháng nhóm • Ghi nhận biến cố bất lợi chỗ tồn thân hai nhóm sau12 tháng theo dõi điều trị 2.3 Phương tiện nghiên cứu • Máy laser quang đơng Argon Zeiss Visulas 532s • Thuốc tiêm tĩnh mạch Bevacizumab 25mg/ml (Avastin, Genentech Inc., San Francisco, California, USA) Chương 3: KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu Bảng 3.1 Các biến số bệnh nhân Biến số Tổng số bệnh nhân Giới nữ: n (%) Tuổi (năm): TB ± ĐLC (min-max) Thời gian phát ĐTĐ (năm): TB ± ĐLC (min-max) BMI kg/m2: n (%) < 19: gầy 19 – 22,9: bình thường 23 – 25: cân >25: béo phì BMI kg/m2: TB ± ĐLC (trung vị; min-max) Đạm niệu Đạm niệu đại thể Đạm niệu vi thể Bình thường HbA1C : TB ± ĐLC (min-max) Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1C >7 n (%) Tiền sử hút thuốc: n (%) Tiền sử dùng điều trị insulin : n (%) Tiền sử tăng lipid máu : n (%) Tiền sử tăng huyết áp: n (%) Trị số 79 41 (51,9) 53,72 ± 9,96 (32-77) 8,92 ± 4,10 (2-20) (2,5) 32 (40,5) 24 (30,4) 21(26,6) 23,3 ± 2,70 (22,5;18-29) 27 (34,2) 15 (19) 37 (46,8) 8,10 ± 1,74 (4,8 - 13,2) 57 (72,2) 33 (41,8) 28 (35,4) 49 (62,0) 50 (63,3) 12 Tuy nhiên đưa vào mơ hình rút gọn có yếu tố nhóm điều trị có ý nghĩa thống kê (p= -0,5810) Tỷ số odds điều trị thành cơng nhóm Bevacizumab so với Laser 8,33 ± 4,27 Xác suất điều trị thành cơng nhóm Bevacizumab 88,67% so với Laser 48,21% 3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c Trong mắt điều trị Bevacizumab phân chia thành hai nhóm: Nhóm HbA1c ≤ bao gồm 15 mắt/ 15 bệnh nhân Nhóm HbA1c > bao gồm 40 mắt/ 40 bệnh nhân, Thị lực trung bình trước điều trị Nhóm HbA1c ≤ Nhóm HbA1c > : 60,53 ± 11,15 65,03 ± 10,42 chữ (p=0,16, Mann-Whitney U test) Độ dầy võng mạc trung tâm trung bình trước điều trị 401,53 ± 81,94 397,70 ± 154,15 µm (p=0,26, Mann-Whitney U test) Như khơng có khác biệt thị lực độ dầy võng mạc trung tâm hai nhóm trước điều trị Các số liệu cho thấy Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực thấp thời điểm tháng vào thời điểm 12 tháng lại có mức tăng thị lực cao Nhóm HbA1c >7 Phân tích phương sai ANOVA đo lường lặp lại (Repeated measures ANOVA) cho thấy có khác biệt kết thị lực hai nhóm lần thăm khám (p< 0,0001) có tương tác nhóm điều trị theo thời gian (p=0,01) Nói cách khác, mức tăng thị lực lâu dài (12 tháng) Nhóm HbA1c ≤7 có kết thị lực tốt 13 3.4 Đánh giá cải thiện chức Để đánh giá cải thiện thị lực bệnh nhân sau điều trị sử dụng mức tăng thị lực trung bình Thơng số trung bình hiệu số thị lực thời điểm thăm khám so với ban đầu mắt Đây thông số sử dụng thường xuyên nghiên cứu lâm sàng giới Mức tăng thị lực trung bình nhóm Bevacizumab so với nhóm Laser theo thời điểm sau: • tháng: 8,53 ± 6,49 so với 0,61 ± 10,3 chữ • tháng: 9,78 ± 7,86 so với 2,33 ± 11,89 chữ • 12 tháng: 12,17 ± 6,65 so với 2,11 ± 11,84 chữ Phân tích mơ hình tuyến tính hỗn hợp cho thấy có khác biệt thị lực hai nhóm (Chi squared; p