BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

DI TRUYỀN PHÂN TỬ CỦA CÁC BỆNH Ở NGƯỜI, BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU. MÔ HÌNH CẤU TRÚC VÀ ĐIỀU CHỈNH BIỂU HIỆN GEN CỦA MỘT GEN TIÊU BIỂU Ở NGƯỜI,Gen b globin là một gen tiêu biểu cho các gen cấu trúc ở người

BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YẾU TỐ

ĐÔNG MÁU

Nhóm 5

Chương 5: DI TRUYỀN PHÂN

TỬ CỦA CÁC BỆNH Ở NGƯỜI

I MÔ HÌNH CẤU TRÚC VÀ ĐIỀU CHỈNH BIỂU HIỆN GEN

CỦA MỘT GEN TIÊU BIỂU Ở NGƯỜI:

Gen  globin là một gen tiêu biểu cho các gen cấu trúc ở người

1 Mô hình cấu trúc của gen  globin ở người:

a) Cấu trúc của gen  globin

Ở người, gen cấu trúc gồm các exon và intron

- Tại vị trí đầu tiên của exon là mã mở đầu ATG, tại vị trí cuối của exon cuối cùng là một trong ba mã kết thúc TAA, TGA hoặc TAG

- Phía trước exon đầu tiên và phía sau exon cuối cùng của gen là vùng không dịch mã

- Vị trí 5’ GT của intron là vị trí cho nối và vị trí 3’ AG của intron là vị trí nhận nối

- Các exon và intron sẽ phiên mã thành mARN tiền thân, mARN tiền thân trải qua quá trình cắt intron và nối các exon để tạo mARN thuần thục

- mARN thuần thục được chuyển ra tế bào chất để tổng hợp sản phẩm protein tương ứng

b) Vùng kiểm soát biểu hiện gen ( gen control region) hay vùng khởi đầu (promotor)

Vùng khởi đầu là những thành phần trình tự nucleotid được định khu ở đầu 5’ tới gen Vùng khởi đầu có chức năng xác định vị trí bắt đầu phiên mã, kiểm soát số lượng mARN và tính đặc hiệu mô Vùng khởi đầu có thể dài vài Kb

mở sản xuất ra protein đặc hiệu tương ứng với từng mô.

• Vị trí gắn cho yếu tố kích thích phiên mã (Enhancer) là trình

tự ADN tác động với yếu tố kích thích phiênmã làm tăng quá trình phiên mã của những gen kề bên, vị trí này có thể hoạt động theo hướng 5’ hoặc 3’ tới gen

• Vị trí gắn cho những thành phần đặc hiệu promotor khác là trình tự ADN tương tác đặc hiệu với các yếu tốđặc hiệu mô khác làm nhiệm vụ điều hòa gen

c) Vùng 3’ của gen

Ở đầu 3’ của gen, vùng này có vị trí gắn thêm polyadenin tại đầu 3’ của gen (khoảng 200 adenin) còn gọi polyA

(polyadenylatin) Vị trí gắn thêm polyadenin cách dấu hiệu

AATAAA 18-20 cặp base trong vùng không dịch mã Đuôi

polyA có chức năng giúp mARN thuần thục di chuyển từ nhân ra

tế bào chất và bảo vệ mARN trong quá trình dịch mã

2 Điều chỉnh biểu hiện gen ở người

Điều chỉnh hoạt động gen ở tế bào người là một quá trình tương tác đặc hiệu giữa các trình tự ADN đặc

hiệucủa vùng promotor của gen với các phức hợp ARN polymerase, các yếu tố phiên mã chung cùng các protein đặchiệu điều hòa gen (bao gồm cả yếu tố đặc hiệu mô) Tùy từng trường hợp mà gen ở trạng thái đóng hay

mở, tănghoặc giảm quá trình phiên mã để tổng hợp nên protein đặc hiệu, với số lượng và chất lượng phù hợp

theo giaiđoạn phát triển cơ thể.

Điều chỉnh biểu hiện gen ở người được tiến hành qua 6

bước theo con đường từ AND đên ARN và protein :

• Bước 1: từ ADN đến mARN tiền thân được điều chỉnh bằng yếu tố

kiểm soát phiên mã Yếu tố này cho phép gen được phiên mã khi nào

và kiểm soát chất lượng phiên mã

• Bước 2: từ mARN tiền thân đến mARN thuần thục được điều chỉnh

bằng yếu tố kiểm soát quá trình ARN

• Bước 3: các mARN thuần thục được vận chuyển từ nhân ra tế bào

chất nhờ yếu tố kiểm soát vận chuyển ARN

• Bước 4: những mARN trong tế bào chất được dịch mã thành protein

bởi các ribosom nhờ yếu tố kiểm soát dịch mã

• Bước 5: một số phân tử mARN được giáng cấp trong tế bào chất nhờ

yếu tố kiểm soát giáng cấp

• Bước 6: những phân tử protein được tổng hợp trở thành hoạt hóa

hay bất hoạt là nhờ yếu tố kiểm soát hoạt

II BỆNH CỦA HEMOGLOBIN

1 Cấu tạo của hemoglobin (Hb) và các gen tổng hợp chuỗi globin:

Phân tử Hb cấu tạo bởi 4 chuỗi globin và 4 phân tử Hem, mỗi chuỗi globin gắn với một phân tử Hem

* Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà globin gồm các chuỗi polypeptid khác nhau: Zeta( ), epsilon(),gamma(), alpha, bêta, delta

* Các gen chi phối sự hình thành chuỗi epsilon, gamma, delta, bêta, nằm trên nhiễm sắc thể số 11 Các gen chi phối sự hình thành chuỗi zeta, alpha nằm trên NST số 16

• Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà các chuỗi globin

được tổng hợp khác nhau, tạo nên các Hb tương ứng

• Số lượng acid amin trong chuỗi polypeptid đặc trưng cho từng loại chuỗi

• Trình tự các acid amin trong chuỗi rất nghiêm ngặt, sự thay thế của acid amin này bằng acid amin khác trong nhiều

trường hợp thể hiện thành những bệnh của huyết sắc tố.

2 Bệnh của hemoglobin do bất thường chất lượng chuỗi globin

a) Bệnh do thay thế một acid amin :

• Cơ chế chung của bệnh: do đột biến sai nghĩa trong gen cấu

trúc làm biến đổi một nu trong bộ ba mã hóa một acid amin do vậy dẫn đến sự thay thế acid amin này bằng acid amin khác

• Đột biến gen cấu trúc thuộc loại này thường xẩy ra ở gen globin

 globin hơn là gen 

• Tuy chỉ có sự thay đổi bất thường ở một acid amin nhưng trong nhiều trường hợp gây nên triệu chứng thiếu máu trầm trọng

• Cơ chế di truyền của nhóm bệnh này theo quy luật di truyền

gen lặn NST thường

Ví dụ minh họa

Bệnh

Bệnh

Bệnh

A Bệnh hemoglobin S (Bệnh hồng cầu liềm)

• - Cơ chế sinh bệnh: Các gen  globin tại vị trí acidamin thứ 6 đột biến dẫn đến bộ ba GAG (acid glutamic ) thay bằng

Ở dạng dị hợp tử (AS) còn gọi là người mang gen (carrier), người bệnh ở trạng thái dị hợp tử thường không có biểu hiện triệu chứng Người dị hợp tử bệnh hồng cầu hình liềm tăng sức đề kháng với ký sinh trùng sốt rét

*Phòng bệnh: tổ chức tư vấn di truyền trước hôn nhân, phát hiện các trường hợp dị hợp tử cho lời khuyên di truyền để tránh sinh ra những trường hợp bệnh nặng

đồng hợp tử

Để khẳng định chẩn đoán bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, cần tiến hành điện di Hb, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể chẩn đoán bằng phân tích ADN của tế bào máu

Bệnh hemoglobin C

• Cơ chế sinh bệnh: do đột biến điểm xảy ra trong gen globin  tại acid amin thứ 6 bị đột biến dẫn tới bộ baà GAG được đổi thành AAG( lyzin)

• Quy luật di truyền: bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường

• Các thể bệnh:

* Người bệnh đồng hợp lặn (CC) thiếu máu tan huyết nhẹ, lách

to, trong máu nhiều hồng cầu hình bia và một ít hồng cầu nhỏ

*Người dị hợp tử (AC) không biểu hiện triệu chứng lâm sàng

• Chẩn đoán xác định bệnh HbC dựa trên phân tích điện di Hb, người bệnh đồng hợp tử Hb chỉ có HbC, người dị hợp tử, kết quả điện di có HbA và HbC

Bệnh hemoglobin E

- Cơ chế sinh bệnh: bệnh HbE được hình thành do đột biến gen  globin tại mã thứ 26 bình thường là GAG quy định acid glutamic, mã này bị đột biến thành AAG mã hóa cho acid

amin khác là lyzin

- Quy luật di truyền: bệnh di truyền theo quy luật alen lặn

nhiễm sắc thể thường

- Các thể bệnh:

+ Người bệnh đồng hợp tử (EE): không có biểu hiện lâm

sàng, đôi khi có thiếu máu nhẹ, trong máu có nhiều hồng cầu nhỏ nhưng thường được bù bởi sự tăng số lượng hồng cầu (7-

8 triệu/mm3) Điện di Hb chỉ có HbE

+ Người dị hợp tử HbE (AE): không có biểu hiện lâm sàng, điện di Hb có cả HbA và HbE

Để sàng lọc phát hiện bệnh HbE, nhất là

những trường hợp dị hợp tử kép

HbE/thalassemia cần dựa vào:

+ Xét nghiệm tiêu bản máu xem hình thể hồng cầu + Xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu, Hb

trung bình hồng cầu.

+ Đo sức bền thẩm thấu hồng cầu ở dung dịch

NaCl 0,35%.

Chẩn đoán xác định:

Phân tích kết quả điện di Hb, người đồng hợp tử trong máu chỉ có HbE, người dị hợp tử trong máu có HbA và HbE có thể định lượng HbE bằng phương

pháp sắc ký lỏng cao áp Phương pháp di truyền phân

tử như RFLP có thể dùng để phát hiện người bệnh

đồng hợp tử, dị hợp tử từ mẫu ADN chiết tách từ tế bào bạch cầu máu ngoại vi Phương pháp này cũng đặc biệt ích lợi để chẩn đoán trước sinh bệnh dựa trên ADN từ tế bào ối hoặc tế bào tua rau

b) Chứng Methemoglobin

- Chứng MetHb có thể do thiếu enzym methemoglobin

reductase, do đó MetHb không chuyển thành Hb gây nên triệu chứng xanh tím và rối loạn oxy hóa tế bào

- Chứng MetHb còn do biến đổi cấu trúc của phân tử Hb

Bình thường trong phân tử Hb, histidin liên kết với sắt, nếu acid amin này bị thay thế bởi tyrozin, mối liên kết giữa Hb với nguyên tố sắt bị rối loạn gây cản trở chức năng vận chuyển

oxy của Hb

c) Một số loại Hb khác do thay thế một acid amin

- HbD (Punjab): acid glutamic ở vị trí 121 trên chuỗi 

được thay bằng glycin

- HbD (Idaban): threonin ở vị trí 87 được thay bằng lyzin

- HbQ: asparazin ở vị trí 74 trên chuỗi  được thay bằng

histidin

- Hb Ottawa: acid glutamic ở vị trí 15 của chuỗi  được

thay bằng arginin

- Hb Zurich: histidin của chuỗi  được thay bằng arginin

- Hb Bushwick trong cấu tạo glycin ở vị trí 74 của chuỗi 

được thay bằng valin

d) Dị hợp tử kép

• Trong các bệnh Hb có những trường hợp bệnh

ở trạng thái dị hợp tử kép, trong hồng cầu chứa

cả hai loại Hb bất thường.

• Tính chất của bệnh và biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy thuộc mức độ Hb bất thường trong

hồng cầu.

• VD:  thalassemia phối hợp với HbE hoặc

thalassemia phối hợp với HbS

Thành viên nhóm

• Bùi Lê Vân Anh

• Nguyễn Quang Bảo

• Quách Thị Kim Chi

• Huỳnh Thị Hiền

• Nguyễn Thị Thanh Hiền

• Lê Phan Phúc Hưng

• Lê Văn Tây

• Nguyễn Lê Thùy