Khóa luận tốt nghiệp khoa Hóa, trường ĐH Khoa học tự nhiên ĐH Quốc gia TPHCM. (This is an undergraduate thesis submitted to Department of Chemistry University of Science VNU HCM about synthesizing different amide derivatives of dipterocarpol, a dammarane compound in plant obtained in Vietnam)
Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong MỞ ĐẦU Để biến đổi tính chất nhóm chức hay hợp chất đó, tổng hợp Hữu cơ, người ta thường tiến hành vài phản ứng biến tính, đơn giản hay phức tạp, nhằm đạt đặc tính mong muốn Các phản ứng phản ứng oxid hốkhử, phản ứng cộng thân hạch…Và số nhóm chức hữu cơ, ceton xem nhóm chức hoạt động, dễ dàng biến đổi thành nhóm chức hoạt động khác Với chất dipterocarpol, hợp chất thường sử dụng làm chất đầu để điều chế nhiều hợp chất khác có ứng dụng y học, chúng tơi tiến hành biến tính nhóm ceton dipterocarpol thành nhóm amin Cùng với khả phản ứng kết hợp tốt với nhiều hợp chất khác nhóm amin, chúng tơi hy vọng giúp tạo tính chất góp phần làm tăng khả ứng dụng hợp chất có hoạt tính sinh học Trong phạm vi nghiên cứu thực nghiệm mình, chúng tơi tiến hành vài phản ứng biến tính dipterocarpol biến đổi ceton thành amin tiến hành amid hố nhóm amin với số phương pháp khác khác Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong PHẦN I TỔNG QUAN Phản ứng biến đổi ceton thành amin 1.1 Ngang qua oxim 1.1.1 Phản ứng tạo oxim: Đây phản ứng hidroxilamin NH2OH với hợp chất có nhóm carbonil Phản ứng xảy nhanh, dễ dàng hiệu suất cao Thông thường người ta tạo oxim mơi trường nước hidroxiamin tan tốt nước yêu cầu tác chất phải tan tốt nước Tuy nhiên, với tác chất không tan nước, thay dung mơi khác có tính phân cực cao metanol MeOH Trong thương mại, hidroxiamin không tồn dạng tự mà thường bán dạng muối NH 2OH.HCl Để đưa NH2OH.HCl dạng NH2OH tự do, phương pháp thường dùng thêm vào hỗn hợp phản ứng CH3COONa.[1] OH O NH2 OH H2O OH N NH OH 1.1.2 Phản ứng khử oxim Để khử oxim amin sử dụng tác chất LiAlH4, H2/xúc tác, kim + loại/H NaBH4 thân khơng thể khử oxim thêm chất bổ trợ để tăng tính khử Ngồi tác chất khử khác Zn(BH4)2, NaBH3CN, NaBH(OAc)3…[2] Gần đây, báo cáo mình, Behzad Zeynizadeh cộng giới thiệu tác chất hiệu phản ứng khử oxim thành amin phức Zn(BH 4)2 với pyridin Tuy Zn(BH4)2 tác chất thường xuyên sử dụng khơng có sẵn thương mại với khả tạo phức cao Zn làm cho Zn(BH 4)2 trở thành tác chất tốt phản ứng khử có yếu tố lập thể PyZn(BH4)2 Behzad nghiên cứu tác nhân khử trung bình phản ứng khử hợp chất carbonil, enon liên hợp, acid carboxylic, anhydrid acid, hợp chất nitro Phương trình phản ứng khử oxim ơng là: (Py)Zn(BH4)2 RR'CH NH2 RR'C=NOH THF, hoàn lưu , 92-98% R : Alkyl, Aryl R’ : H, Alkyl Rất nhiều aldoxim, cetoxim thơm mạch thẳng ông sử dụng phản ứng khử Phản ứng thực điều kiện đun hoàn lưu dung mơi THF tiến trình phản ứng theo dõi sắc ký mỏng Tỉ lệ số mol tác chất khác tuỳ thuộc vào chất chất thường khoảng 2-4 lần so với đương lượng số mol chất Kết ơng tóm tắt theo bảng sau: [3] Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Bảng : Phản ứng khử oxim thành amin (Py)Zn(BH4)2[3] Chất Sản phẩm Tỉ lệ tác Thời Hiệu chất/chất gian suất (h) % 3:1 94 CH NOH Cl CH NOH CH2NH2 Cl CH NOH Br 3:1 2.8 96 3:1 2.3 94 4:1 95 2:1 1.5 93 4:1 4.3 95 3:1 0.5 96 3:1 94 3:1 1.5 92 CH2NH2 CH2NH2 Br OMe OMe CH NOH O2N CH NOH O2N CH NOH CH2NH2 O2N CH2NH2 OH CH2NH2 Cl Cl Cl CH NOH OH NOH NOH Cl CH2NH2 OH NH2 NH2 Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Sau phản ứng hoàn thành, MeOH cho vào hỗn hợp phản ứng khuấy thêm khoảng 10 phút Hỗn hợp sau chiết với CH2Cl2, làm khô Na2SO4, sản phẩm thơ tách sắc khí cột (hỗn hợp giải li : CCl4/Et2O : 5/3) [3] Ngoài ra, H Spreitzer tiến hành phản ứng khử oxim chọn lọc với nhiều phương pháp khác khử hydrur, hydrogen hoá xúc tác hydro nguyên tử chất ban đầu (+) (-) camphen Trong đó, với việc thêm TiCl4 vào hỗn hợp phản ứng NaBH4 dung môi glym, dẫn đến chuyển hydrur có tính chọn lọc cao theo hướng trở ngại lập thể hơn, ông thu sản phẩm 100% endo (bảng 2) Bảng : Các phương pháp khử oxim H Spreitzer [4] Chất khử hydrur Hiệu suất (%) endo/exo LiAlH4/Eter 71.7 1.533 LiAlH./THF 71.7 5.279 NaBH4/TiCl4/Glyme 76.4 100% endo NaBH4/TiCl4/NH4OAc/MeOH 32.2 100% endo 20% DIBAH/n-Hexan/THF 51.1 0.177 Diboran/THF 25.6 3.112 NaBH4/EtOH 6.4 0.286 Hydrogen hóa xúc tác H2/Pd/EtOH 0 Raney-Ni/10%NaOH 34.0 26.96 Raney-Ni/NH2NH2.H2O/EtOH 14.9 2.71 H2/PtO2/EtOH 4.0 100% endo Các phương pháp khác Na/n-propanol 77.7 100% endo SnCl2/HClđđ 0 Mg/CH3COONH4/MeOH 0 Na/n-C3H7OH thành công bất ngờ cho sản phẩm 100% endo Đây phương pháp tốt có khả áp dụng cho phản ứng khử oxim với chất khác Trong nghiên cứu khác, Mark N Rerick cộng tiến hành phản ứng khữ oxim với tác nhân LiAlH4 với hướng khác nỗ lực để tăng phần trăm sản phẩm phụ phản ứng chuyển vị Beckman.(bảng 3) [5] HO N H2N CH2 CH3 LiAlH4 C CH3 CH CH3 Ar NH Ar Ar Trong hầu hết trường hợp, sử dụng với tác chất LiAlH4, amin bậc sản phẩm Nhưng thêm vào hỗn hợp phản ứng AlCl3, số trường hợp sản phẩm lại amin bậc hai Rõ ràng AlCl3 tác nhân có lợi cho chuyển vị Beckman Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Bảng : Các phản ứng khử oxim Mark Rerick [5] Tác chất LiAlH4 LiAlH4/AlCl3 Chất ceton Tỉ lệ amin bậc nhất, % bậc hai, % bậc nhất, % bậc hai, % Cyclopentanon 95-96 4-5 73-77 23-27 Cyclohexanon 98-100 0-2 99-100 0-1 Dibenzyl ceton 99-100 0-1 97-98 2-3 Benzophenon 41-42 58-59 0-1 99-100 p-Metoxiacetophenon 24-26 74-76 0-1 99-100 p-Metylacetophenon 51-52 48-49 2-3 97-98 Acetophenon 79-80 20-21 2-4 96-98 p-Bromoacetophenon 88-89 11-12 7-8 92-93 p-Cloroacetophenon 88-89 11-12 14-16 84-86 m-Cloroacetophenon 96-97 3-4 42-45 55-58 o-Cloroacetophenon 99-100 0-1 40-42 58-60 Isobutyrophenon 29-30 70-71 8-14 86-92 Isobutyrophenon 29-30 70-71 8-12 88-92 Với ba chất cyclopentanon, cyclohexanon, dibenzyl ceton, dù tác chất LiAlH4 hay LiAlH4/AlCl3 amin bậc sản phẩm Điều ý dipterocarpol mà chúng tơi nghiên cứu có nhóm ceton vòng khơng thơm Ngồi với nghiên cứu mình, Mark Rerick chứng minh chất trung gian phản ứng dẫn xuất hydroxilamin R-NH-OH 1.2 Phản ứng khử amin hóa Bên cạnh việc tìm hiểu phản ứng khử oxim, chúng tơi tìm hiểu phản ứng khử amin hóa, phương pháp chuyển nhóm chức carbonyl trực tiếp thành amin lần thực phản ứng, so với việc phải thực hai phản ứng nối tiếp với sản phẩm trung gian oxim hay imin Điều làm tăng hiệu suất q trình chuyển hóa ceton-amin Hai phương pháp đáng ý phương pháp dùng xúc tác palladium mơi trường rượu/nước với ammonium format đóng vai trò nguồn cung cấp hydrogen-nitrogen, phương pháp dùng hệ thống khử Ti(iPrO)4/NaBH4 Phương pháp đầu sử dụng để tổng hợp 3-endo-tropamin từ tropanon Có hai chế đề ra sản phẩm, qua trung gian hemiaminal, hai qua trung gian imin, hai trung gian sau bị khử thành amin [6] Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong R O H O -H2O O- NH4+ N OH 2(H) NH2 2(H) -H2O Ceton H NH2 Hemiaminal Tuy nhiên, chế qua trung gian hemiaminal nhận thấy để giải thích sản phẩm bền trung gian imin môi trường hydroalcoholic Hơn nữa, dựa kết đạt được, khử trực tiếp imin khơng thể giải thích độ chọn lọc lập thể hoàn chỉnh cho phản ứng khử tropanon Cơ chế cụ thể khử mơ tả hình Hình : chế khử tropanon xúc tác palladium Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong N O N N OH OH NH2 HCOOH Pd HCOOH Pd 2>3 H O H Pd N NH2 + N H NH2 O O H NH2 O O Pd O H H -CO2 -H2O N H Pd NH2 -Pd N H NH2 s Bước đầu tiên, endo exo hemiaminal hình thành, trung gian exo ưu tiên endo ammonium ưu tiên tác kích vào phía chướng ngại lập thể Tuy nhiên, bước hai với lí tương tự, chuyển hydrur phía nhiều chướng ngại khơng ưu tiên Điều dẫn đến endo hemiaminal ưu tiên hình thành bước đầu lại cho sản phẩm endo tropamin Còn exo tropamin khơng hình thành cấu trúc exo hemiaminal gây trở ngại cho chuyển hydrur Cơ chế chứng minh qua kết bảng Bảng : Phản ứng khử amin hoá với xúc tác palladium [6] Tác chất Hiệu Sản phẩm suất Ceton Amin (%) Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong NH2 H 72 H 70 H 70 H O HN O NH2 HN NH2 O HN O NH2 HN 80 N N H NH2 O HN N N N O N 68 N O N N N Với sản phẩm endo có chướng ngại lập thể cho chuyển hydrur khơng tạo thành (ví dụ d f) Phương pháp cho phép thực phản ứng khử amin hóa với tác chất rẻ có độ chọn lọc lập thể cao Với chế chứng minh, điều khiển độ chọn lọc phản ứng thông qua yếu tố lập thể tác chất môi trường Một phương pháp khác cho phản ứng khử amin hóa có hiệu suất cao hỗn hợp tác chất Ti(iPrO)4-NaBH4 [7] Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN O R1 R2 NH3, EtOH, Ti(OiPr)4 250C, 6h H2N R1 Lê Quang Phong OTi(OiPr)3 NaBH4 250C, 3h R2 NH2 R1 R2 Phản ứng thực sau: hỗn hợp ammoniac etanol, ceton titanium(IV) isopropoxid khuấy nhiệt độ phòng để tạo phức trung gian Khi ceton phản ứng hết sau khoảng 6h, tác chất khử NaBH4 thêm vào tiếp tục khuấy thêm khoảng 3h Thông thường phản ứng xảy chậm hiệu suất không cao ammoniac tan dung môi hữu cơ, nên để giảm thời gian phản ứng tăng hiệu suất, giải pháp dùng sử dụng dung dịch ammoniac etanol bán sẵn thương mại Khi đó, hiệu suất phản ứng thu kết cho bảng Bảng : Khử amin hoá với tác chất Ti(iPrO)4/NaBH4 [7] Chất ceton Sản phẩm 88 Hiệu suất % NH2 O 91 NH2 O MeO MeO 65 NH2 O F F 83 O NH2 F 3C F 3C 83 O F3CO NH2 F3CO Ngoài hai tác chất trên, nhiều tác chất khác sử dụng cho phản ứng khử amin hóa NaBH(OAc)3, NaBH3CN, Py-BH3, Bu3SnH/SiO2, ZnCl2/NaBH4, BH3S(Me)2, PhSiH3/Bu2SnCl2…Các tác chất khử hydrur cho phản ứng nhanh, hiệu suất cao lại gặp nhiều khó khăn việc sử dụng tồn trữ Điều kiện phản Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong ứng ngặt nghèo phải thực mơi trường khí trơ nitrogen, argon… Phản ứng tạo amid Khi điều chế amid, phương pháp thường sử dụng cho biến đổi từ acid carboxylic thành carboxamid chuyển acid thành acyl chlorur sau cho phản ứng với amin tương ứng Trong phản ứng này, để phản ứng xảy nhanh làm tăng hiệu suất, thêm vào hỗn hợp phản ứng xúc tác bột kẽm hay acid Lewis Tuy nhiên, hầu hết trường hợp, để đạt biến đổi quy trình thông qua phản ứng ưu tiên sử dụng Có nghĩa thay chuyển acid caroboxylic thành acyl chlorur, ta dùng tác chất thêm vào để hỗ trợ cho phản ứng ghép cặp acid amin Đa phần tác chất phản ứng trước tiên với acid để tạo thành trung gian hoạt động, trung gian sau chịu tác kích thân hạch amin để tạo thành sản phẩm amid Các carbodiimid, đặc biệt dicyclohexyl carbodiimid (DCC), hay sử dụng, nhiên phương pháp thường dẫn đến tạo thành sản phẩm phụ N-acylure anhydrid carboxylic, làm cho cô lập sản phẩm mong muốn thêm khó khăn Nhiều vấn đề tương tự xuất với phương pháp khác hiệu suất thấp, thời gian phản ứng lâu với tác chất acyl carbamate, tạo thành trung gian nhạy độ ẩm với tác chất N,N’-carbonyldiimidazol…Để khắc phục vấn đề này, tác chất hoạt hóa khác khơng cho phản ứng phụ giống DCC nhắc đến N,N’disuccinimidyl carbonat, N-succimidyl diphenylphosphat dẫn xuất oxalat Trên tổng quan số phương pháp điều chế amid Tuy chưa đầy đủ thấy nhiều phương pháp sử dụng tuỳ điều kiện khả thí nghiệm khác Dipterocarpol 3.1 Giới thiệu dipterocarpol :[1] 21 12 13 11 18 14 10 O 28 22 20 17 23 19 OH 16 25 15 30 24 26 27 29 Dipterocarpol (Hydroxydammarenon II, hay 20-Hydroxy-3-oxodammar-24-en) có cơng thức phân tử C30H50O2, M= 442,70, có dung điểm 135-1360C, khơng tan nước, tan vừa phải alcol lạnh, tan tốt alcol nóng, chloroform, dietyl eter Dipterocarpol triterpen có vòng có nhựa dầu tách từ thuộc họ Sao dầu (Dipterocarpaceae) Trong mẫu phân tích lấy từ nhựa D Hispidus Sri Lanka hàm lượng Dipterocarpol lên đến 48% Từ dipterocarpol tiến hành tiếp tục số phản ứng hóa học tạo dẫn xuất testosteron, chúng có nhiều ứng dụng ngành dược phẩm Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong OSO3- + H 3N + + N N OH H Squalamin Hình 2: Phản ứng ứng dụng điều chế squalamin R N OTBS H2N O H N Boc Boc N OTBS NBoc R i)Tác nhân khử, THF ii) Boc2O,MeOH N Boc H Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong PHẦN II THỰC NGHIỆM II.1 Cô lập dipterocarpol Cặn dầu rái đem để lắng vài ngày, gạn bỏ phần lỏng lấy phần cặn bên Hoà tan eter dầu hỏa, phần không tan cho vào etanol đun nóng, lọc cặn, thu dung dịch màu vàng cho kết tinh sản phẩm dipterocarpol thô Kết tinh lại nhiều lần thu đcược sản phẩm màu trắng, có tonc=134-135oC II.2 Phản ứng khử amin hố dipterocarpol Cân 4.6g (10mmol) dipterocarpol, 4.5g (15mmol) Ti(iPrO)4 vào bình cầu 100ml có nút nhám, tiếp tục thêm vào 30ml ammoniac bão hồ iPrOH Đậy kín bình phản ứng khuấy nhiệt độ phòng 18h Theo dõi tiến trình phản ứng sắc ký mỏng Sau 18h, cho vào bình phản ứng 0.57g (15mmol) NaBH4 tiếp tục khuấy nhiệt độ phòng thêm 8h Sau kết thúc phản ứng, đem bình phản ứng cô quay để đuổi bớt dung môi làm bay NH3 dư Thêm vào hỗn hợp phản ứng 20ml dung dịch NaOH 2M tiến hành chiết lượng 10ml etyl acetat Gộp phần chiết hữu lại chiết lượng 10ml dung dịch HCl 1M, thu phần rắn phần chiết acid Phần chiết acid gộp lại kiềm hoá đến pH=10-12, chiết lại etyl acetat Cô quay đuổi dung môi phần chiết etyl acetat thu sản phẩm (1) Còn phần rắn cho vào bình lóng chứa sẵn 20ml NaOH 2M chiết lại với etyl acetat Tương tự, đuổi dung môi etyl acetat để thu lấy sản phẩm (2) Cân (1) (2) thu 2.5g sản phẩm amin Hiệu suất cô lập 56% II.3 Phản ứng điều chế amin ngang qua oxim II.3.1 Điều chế oxim Cho vào becher 2.2g dipterocarpol, thêm vào 30ml MeOH Lấy becher khác cho vào 2.1g NH2OH.HCl, thêm vào 4g CH3COONa, cho MeOH vào đến hỗn hợp tan hoàn toàn Cho dung dịch vào becher chứa dipterocarpol MeOH thấy dung dịch đục, để hỗn hợp phản ứng vào tủ lạnh qua đêm ta thấy có xuất kết tủa, lọc thu sản phẩm, rửa sản phẩm với nước, kết tinh lại sản phẩm ta thu oxim dipterocarpol tinh khiết Khối lượng thu 2.16g Hiệu suất 94% II.3.2 Phản ứng khử oxim thành amin Na/n-BuOH Cân 459.5mg oxim (1mmol) vào erlen 100ml có nút nhám chứa 20ml n-BuOH Khuấy đun hỗn hợp phản ứng đến đạt 50oC ngưng đun Cho từ từ vào erlen hết 1.4g natri kim loại.Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng nguội hẳn ngừng Thêm 5ml nước để rửa dung dịch nước rửa hết tính kiềm Cho hỗn hợp phản ứng vào bình lóng chiết 5ml dung dịch HCl 1M, thu phần rắn phần chiết acid Phần chiết acid gộp lại kiềm hoá, chiết lại với 5ml etyl acetat Gộp phần chiết etyl acetat lại cô quay đuổi dung môi thu sản phẩm Còn phần rắn cho vào dung dịch kiềm chiết lại với etyl acetat, cô quay đuổi dung môi thu sản phẩm Tổng khối lượng sản phẩm phần cộng lại III.4 Phản ứng tạo amid với anhydrid acetic Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Cân 221.8mg amin (0,5mmol) vào bình phản ứng chứa 2ml anhydrid acetic Đun khuấy từ nhiệt độ 90oC 3h Để nguội làm lạnh cho sản phẩm kết tinh Lọc thu lấy sản phẩm thô, 185mg II.5 Phản ứng tạo amid với benzoyl clorur Cân 221.8mg amin (0.5mmol), 285.0mg benzoyl clorur, 213.3mg trietylamin vào bình phản ứng chứa dung mơi THF Tiến hành khuấy từ nhiệt độ phòng phản ứng 1h Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong PHẦN III KẾT QUẢ VÀ BIỆN LUẬN I Cô lập dipterocarpol Qua tham khảo tài liệu nhựa dầu rái, thấy cặn dầu rái có chứa dipterocarpol , triterpen chiếm hàm lượng cao Chúng tiến hành cô lập dipterocarpol cách đơn giản thông qua việc sử dụng dung môi eter dầu hoả kết tinh lại dung môi EtOH Đầu tiên lắng phần cặn dầu, sau dùng eter dầu hoả để loại nhựa khỏi phần rắn, dùng EtOH nóng hồ tan phần rắn lọc nóng để loại phần khơng tan Nước lọc sau đem kết tinh lại thu sản phẩm thơ, kết tinh lại nhiều lần ta thu sản phẩm 21 12 13 11 18 14 10 O 28 22 23 19 OH 20 17 16 25 15 30 24 26 29 Phổ IR dipterocarpol có mũi đặc trưng Vị trí (cm-1) Nhóm chức 3490 ν (OH) 2970 ν (CH2,CH3) 1695 ν (C=O) 1452 δ (CH2-CO) 1376 δ C(CH3)2 810 δ CH=C(CH3)2 Phổ 1H NMR dipterocarpol thu đươc mũi sau Vị trí Mũi ppm (số H) C19 Đơn 0.886 (3H) C30 Đơn 0.942 (3H) C29 Đơn 0.999 (3H) C28 Đơn 1.036 (3H) C18 Đơn 1.078 (3H) C21 Đơn 1.147 (3H) C27 Đơn 1.624 (3H) C26 Đơn 1.688 (3H) C2 Đa 2.393-2.534 (2H) C24 Đa 5.120 (1H) Các proton carbon khung sterol có δ từ 1.240 đến1.6 Phổ C13 NMR dipterocarpol có mũi sau 27 Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Vị trí C3 C25 C24 C20 Lê Quang Phong ppm (loại C) 218.1 (tứ cấp) 131.6 (tứ cấp) 124.7 (tam cấp) 75.3 (tứ cấp) Hình 3: Quy trình lập dipterocarpol Cặn dầu rái Lắng lọc Phần lỏng Phần rắn Rứa eter dầu hoả Dịch eter Chất rắn Hoà tan EtOH Lọc nóng Tạp chất Dịch màu vàng Kết tinh Dipterocarpol thô Kết tinh lại EtOH Dipterocarpol tinh II Phản ứng khử amin hóa dipterocarpol II.1 Giới thiệu Phản ứng khử amin hoá dipterocarpol phản ứng biến tính nhóm ceton dipterocarpol thành nhóm chức amin với tác chất Ti(iPrO)4 ammoniac bão hoà dung môi isopropanol Đây phản ứng chuyển ceton thành amin qua lần thực phản ứng Chúng sử dụng Ti(iPrO)4 nhằm làm cho việc khử NaBH4 điều kiện nhẹ nhàng khuấy phản ứng nhiệt độ phòng Phản ứng xảy theo giai Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong đoạn, dipterocarpol, NH3 Ti(iPrO)4 tạo phức với nhau, sau tác dụng hydrur, sản phẩm amin tạo thành OH OH NH3, iPrOH, Ti(iPrO)4 ndp, 18h H2N i O ( PrO)3TiO OH NaBH4 ndp, 8h H2N II.2 Quy trình thực Hình 4: Quy trình thực phản ứng khử amin hóa dipterocarpol Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Dipterocarpol NH3/iPrOH Ti(iPrO)4 1.Khuấy nhiệt độ phòng 18h 2.Thêm NaBH4 3.Khuấy tiếp 8h Hỗn hợp sau phản ứng 1.Cô quay đuổi bớt dung môi 2.Cho vào 20ml NaOH 2M 3.Chiết 5ml etyl acetat Dịch nước chất rắn Dịch chiết etyl acetat 1.Chiết 5ml HCl 1M 2.Lọc rắn Etyl acetat lại Chất rắn Dịch chiết acid 1.Cho vào 10ml NaOH 2M 2.Chiết 5ml etyl acetat Dung dịch nước phần chiết etyl acetat 1.Kiềm hoá 2.Chiết etyl acetat Dung dịch nước phần chiết etyl acetat Cô quay đuổi dung môi Sản phẩm amin sản phẩm amin II.4 Kết biện luận Chọn tác chất NH3/i-PrOH: tài liệu, tác chất sử dụng NH3/EtOH nồng độ 2N Tuy nhiên chọn NH3 bão hồ i-PrOH lí do: - Chất dipterocarpol tan tốt i-PrOH, tan EtOH - Ti(iPrO)4 có trao đổi ligand alcol trình khuấy, chọn dung mơi i-PrOH tránh xáo trộn ligand Ti(iPrO)4 Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong - Điều chế dung dịch NH3 2N khó điều chế dung dịch bão hoà NH3 bão hoà i-PrOH chuẩn bị cách tạo khí NH3 phản ứng NaOH NH4Cl cho sục khí từ từ vào 250ml i-PrOH 30 phút Sau cho bình đựng vào tủ lạnh để giữ dung dịch bão hồ Ti(iPrO)4 tác chất nhạy độ ẩm, sau hút Ti(iPrO)4 vào bình phản ứng, vài giây sau, xúc tác bị phân hủy ống hút Lúc đầu thực phản ứng chúng tơi thấy dung dịch bị đục, khó quan sát tượng phản ứng, chứng tỏ dung cụ dung mơi dính nước Do đó, sau trước thực phản ứng tiến hành sấy kỹ tất dụng cụ, bao gồm ống hút muỗng lấy tác chất Dung dịch NH3/i-PrOH làm khan nước cách cho Na2SO4 vào bình đựng để hút nước Dung dịch lúc bắt đầu khuấy suốt khơng màu, sau chuyển sang màu vàng, màu cam cuối màu đỏ đậm Chúng tơi nhận xét màu phức trung gian dipterocarpol tác chất Sau cho thêm NaBH4 vào dung dịch phản ứng lại trở khơng màu Trong q trình theo dõi phản ứng sắc ký mỏng, ý điều sau: - Thứ nhất, sau vài thực phản ứng tiến hành chấm sắc ký mỏng với hệ dung ly etyl acetat: eter dầu 1:4, nhiên việc theo dõi gặp khó khăn nên chúng tơi định sử dụng thuốc thử dinitrophenyl hidrazin (do chất có nhóm chức ceton) để biết xem chất hay phản ứng hết - Thứ hai, sau cho NaBH4 vào kết thúc phản ứng, chúng tơi thấy có xuất vết sắc ký mỏng, chúng tơi nhận định sản phẩm phản ứng Tuy nhiên sau trình chiết tách không thu sản phẩm amin mong muốn Vì chúng tơi định sử dụng thuốc thử Dragendoff (là thuốc thử alkaloid) để nhận biết có sản phẩm amin tạo thành sau phản ứng hay khơng Và kết cho thấy có sản phẩm amin tạo thành qua chấm cam đậm mỏng Nguyên nhân ban đầu không thu sản phẩm chúng tơi kết luận quy trình chiết Theo tài liệu, để kết thúc phản ứng có tác chất Ti(iPrO)4, nước cho vào hỗn hợp phản ứng để Ti(iPrO)4 dư phân huỷ thành TiO2 rắn, lọc bỏ rửa phần rắn etyl acetat, sau tiến hành chiết phần hữu qua lọc dung dịch acid, kiềm hoá dung dịch acid chiết lại với etyl acetat thu amin Chúng thực theo quy trình vậy, nhiên, sau kiềm hoá chiết lại etyl acetat lại không thu sản phẩm Do đó, chúng tơi định thay đổi quy trình chiết Chúng tơi kết thúc phản ứng dung dịch NaOH 2M, vừa để Ti(iPrO)4 dư bị phân hủy, vừa để chắn amin dạng tự Sau đó, sử dụng etyl acetat để chiết lấy sản phẩm hữu có hỗn hơp phản ứng Lúc này, tiến hành chiết lấy amin khỏi dịch etyl acetat dung dịch HCl 1M bình thường, kiềm hố dịch acid sau chiết để trả amin dạng tự chiết lấy amin lại etyl acetat Kết thu amin Từ đây, nhận định rằng, với quy trình chiết trước, amin chất (nếu còn) bị giữ lại phần rắn bị lọc bỏ đi, chất không tan nước Vì mà chúng tơi khơng thu sản phẩm Một điều đặc biệt dipterocarpol có cấu trúc cồng kềnh, phân tử lớn nên có nhóm chức amin, muối clorur amin lại tan nước tan etyl Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong acetat Do chiết amin khỏi etyl acetat HCl 1M lượng lớn muối sản phẩm amin kết tủa rắn tách khỏi dịch chiết Lọc lấy kết tủa rắn này, sau cho vào dung dịch kiềm, chiết lại với etyl acetat thu amin tự Từ kết đạt này, chúng tơi thiết lập quy trình chiết cho phản ứng khử amin hóa chất dipterocarpol hình Do sản phẩm amin nên dung dịch giải ly mỏng phải có chứa NH3 hiệu tách tốt Ban đầu chấm với hệ dung ly etyl acetat: eter dầu 1:4 nên thấy vết nằm đáy Cho thêm MeOH vào dung dịch giải ly thu vệt dài Khi cho thêm dung dịch NH4OH vào hệ giải ly kết tách khơng tốt, chúng tơi nghĩ có nước dung mơi giải ly Vì chúng tơi tiến hành tạo hệ giải ly cách cho NH3 bão hòa vào etyl acetat trước dùng etyl acetate để pha dung môi giải ly Kết với hệ dung ly etyl acetat có NH3 bão hòa:eter dầu 1:4, sản phẩm amin lên vết tròn 1/3 Tuy nhiên, hệ để lâu tác dụng tách amin NH3 bay Sản phẩm amin mà thu chất rắn màu trắng, nóng chảy nhiệt độ…, không tan nước, tan tốt dung môi chloroform, THF alcol nóng Muối clorur amin tan tốt MeOH tan nước etyl acetat 21 12 13 11 18 14 10 H 2N 28 22 20 17 23 19 OH 16 25 15 30 24 26 27 29 Phổ 1H NMR amin có mũi đặc trưng sau: mũi đơn C19, C30, C29, C28, C18, C21, C27, C26 ppm: 0.712, 0.821, 0.876, 0.919, 0.957, 1.134, 1.619 1.684 Vị trí Mũi ppm (số H) C2 bốn 2.2-2.3(1H) C24 Đa 5.116 (1H) 13 Phổ C NMR amin có mũi đặc trưng sau Vị trí ppm (loại C) C25 131.5 (tứ cấp) C24 124.7 (tam cấp) C20 75.3 (tứ cấp) C3 29.6 (tam cấp) III.Phản ứng điều chế amin ngang qua oxim III.1 Phản ứng tạo oxim dipterocarpol III.1.1 Giới thiệu Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Phản ứng tạo oxim thực với tác chất hidroxilamin (NH2-OH) Thông thường, người ta tạo oxim dung mơi nước NH2-OH tan tốt nước yêu cầu tác chất phải tan nước Thế nhưng, dipterocarpol lại không tan nước, chúng tơi thay dung mơi MeOH phân cực Do NH2-OH thường tồn dang muối clorur nên thực phản ứng, sử dụng baz yếu CH3COONa để đưa NH2OH dạng tự OH OH NH2 OH O HO N III.1.2 Quy trình thực Dipterocarpol MeOH NH2OH CH3COONa MeOH Khuấy để tan hoàn toàn Khuấy để tan hoàn toàn Hỗn hợp sau phản ứng Làm lạnh kết tinh sản phẩm Dịch sau kết tinh Cô quay lấy chất rắn Rửa nước Lọc buchner Sản phẩm Chất rắn kết tinh rửa nước 2.lọc buchner Sản phẩm II.1.3 Đặc điểm nhận danh sản phẩm Oxim chất rắn màu trắng, tinh thể hình kim nhỏ, không tan nước , tan tốt CHCl3, CH3COOC2H5, n-BuOH, tan tốt alcol nóng, tan alcol lạnh III.1.4 Kết nhận xét Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Phản ứng tạo oxim phản ứng có hiệu suất cao, xảy nhanh thực dễ dàng Ban đầu cân sản phẩm sau kết tinh làm khô, nhận thấy hiệu suất 100%, chứng tỏ sản phẩm lẫn NH2OH CH3COONa dư chất khó tan dung mơi MeOH Để loại bỏ tạp chất, chúng tơi dựa vào tính tan sản phẩm tạp chất Do oxim không tan nước NH2OH CH3COONa lại tan tốt nước, vậy, sau sau thu sản phẩm rắn, chúng tơi tiến hành hồ sản phẩm vào nước sau lọc áp suất thu oxim Tiến hành kết tinh lại oxim vài lần MeOH II.2 Điều chế amin theo phản khử oxim Na/n-BuOH II.2.1 Giới thiệu Phản ứng khử tác chất Na/n-BuOH phản ứng khử nối đôi C=N hydro sinh kim loại (natri) tác dụng với alcol Vận tốc phản ứng Na với alcol nhanh nên thời gian thực phản ứng ngắn II.2.2 Quy trình phản ứng Oxim n-BuOH Đun khuấy đến 50oC ngưng Cho miếng nhỏ Na tan hết hỗn hợp phản ứng Rửa nước cho hết kiềm Dịch n-BuOH Chiết 5ml HCl 1M Dịch acid Kiềm hoá đến pH=10-12 Chiết etyl acetat Đuổi dung môi Sản phẩm III.2.3 Kết biện luận Chất rắn Cho vào 20ml dung dich NaOH 2M Chiết etyl acetat Đuổi dung mơi Sản phẩm Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Trong tài liệu, để khử oxim tác giả sử dụng Na/n-PrOH Ở sử dụng nBuOH chất oxim tan tốt dung môi Hơn n-BuOH không tan nước nên thuận lợi n-PrOH trình chiết Hơn nữa, thử thực phản ứng khử dung môi EtOH n-PrOH không đạt kết natri phản ứng nhanh, hydro sinh tạo thành chưa kịp khử oxim amin tự kết hợp thành khí hydro bay khỏi hỗn hơp phản ứng Natri kim loại cần cắt thành miếng nhỏ để tăng khả tiếp xúc chất với Nên khuấy phản ứng kĩ natri phản ứng hết với alcol, tránh trường hợp natri dư gây cháy cho nước vào để rửa hỗn hợp phản ứng Do chất có cấu trúc cồng kềnh, chúng tơi nhận thấy để tăng hiệu suất phản ứng tỉ lệ mol natri chất oxim phải nhiều so với tài liệu làm cần thực phản ứng chậm Khi thực chấm sắc ký mỏng phản ứng, thu vết sản phẩm giống phản ứng khử amin hóa IV Phản ứng tạo amid với anhydrid acetic Đây phản ứng tạo amid xảy theo chế Đầu tiên chế thân hạch acyl cặp điện tử nhóm amino amin tác kích vào nhóm carbonyl thiếu điện tử anhydrid acetic Cơ chế thứ hai sản phẩm phụ phản ứng acid acetic tạo muối với amin tác dụng nhiệt độ, muối tách nước tạo thành amid Phương trình phản ứng: OH OH (CH3CO)2O H 2N CH3 HN O CH3COOH OH OH to CH3COO H3N CH3 HN O H2O Lúc đầu chúng tơi dự tính thực phản ứng có dung mơi Tuy nhiên sau nhận thấy amin tan anhydrid acetic nóng, chúng tơi định sử dụng anhydrid Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong acetic làm dung môi Việc giúp nâng cao hiệu suất phản ứng chất phản ứng dễ gặp nhiều so với trường hợp có sử dụng dung môi Do chất amin sản phẩm amid tan anhydrid acetic nên sau phản ứng cần làm lạnh để nguội bình phản ứng để sản phẩm kết tinh thu phần lớn sản phẩm tạo thành Ban đầu lo ngại anhydrid acetic phản ứng với nhóm alcol có cấu trúc chất Tuy nhiên, phản ứng tạo ester với alcol khó nhiều so với phản ứng tạo amid với amin Điều kiện phản ứng ester cần nhiệt độ cao hơn, đồng thời yêu cầu có mặt xúc tác acid Vì với tác chất anhydrid, thu amid với chất amin dipterocarpol 21 12 13 11 18 14 10 NH 28 O 22 23 19 OH 20 17 24 16 25 15 30 26 27 29 V Phản ứng tạo amid với benzoyl clorur Benzoyl clorur tác chất hoạt động phản ứng thân hạch acyl có nhóm dễ xuất anion clorur, ln cho phản ứng có hiệu suất cao OH OH Cl O H2N HN HCl O O OH O Cl O H2N HN HCl O Benzoyl clorur tác chất hoạt động nên thường thực phản ứng với dung môi trơ THF, DMF Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong Ban đầu cho amin trực tiếp phản ứng với benzoyl clorur, nhiên, thực chấm mỏng để theo dõi phản ứng, thấy chất không phản ứng hết Chúng giải thích sản phẩm phụ phản ứng HCl proton hố amin làm cho nhóm NH2 trở nên hoạt tính Để tăng hiệu suất phản ứng, thêm vào hỗn hợp phản ứng amin bậc ba nhằm lấy HCl hình thành sau phản ứng làm cho chuyển dịch cân theo chiều tạo sản phẩm nhiều Do hoạt tính cao benzoyl clorur nên có sản phẩm có khả hình thành Sản phẩm benzoyl clorur tạo amid với nhóm amino, khơng phản ứng với nhóm OH Sản phẩm ưu tiên hình thành nhiều tỉ lệ mol chất thấp thời gian khuấy ngắn Khi tỉ lệ mol chất cao thời gian khuấy phản ứng lâu sản phẩm benzoyl clorur vừa tạo amid với nhóm amino, vừa tạo ester với nhóm -OH lại ưu tiên hình thành nhiều Điều giải thích amin có hoạt tính cao alcol, amid ưu tiên hình thành trước phản ứng theo chế thân hạch acyl [10] Sau chạy sắc ký cột hỗn hợp phản ứng, thu amid mà đặt tên AMID-BENZ2 Amid chất rắn màu trắng tan tốt có mũi đặc trưng phổ NMR 1H 13C sau: 21 12 13 11 18 14 10 NH O 28 22 20 17 23 19 OH 16 25 15 30 24 26 27 29 AMID-BENZ2 Phổ H NMR AMID-BENZ2 Vị trí Mũi ppm (số H) Vòng benzen Đa 7.41-7.75(5H) -NH Đơi 5.9(1H) C24 Đa 5.1(1H) C3 Đa 3.86-3.92(1H) 13 Phổ C NMR AMID-BENZ2 Vị trí ppm (loại C) O=C-NH 167 (tứ cấp) Vòng benzen mũi: 135.3(tứ cấp), 131.2, 128.5, 126.7 (tam cấp) C25 131.5 (tứ cấp) C24 124.7 (tam cấp) C20 75.4 (tứ cấp) Khóa luận tốt nghiệp-Khóa 2004- ĐH KHTN Lê Quang Phong TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Lê Đăng Khoa, Tìm hiểu Dipterocarpol, Tiểu luận tốt nghiệp, 2003 [2] Trần Kim Qui, Trần Lê Quan, Tân Hoàng, Giáo trình tổng hợp Hữu [3] Zeynizadeh and Zahmatkesh, Journal of the Chinese Chemical Society, 2005, 52, 109112 [4] H Spreitzer, Tetrahedron, Vol 45, No 22, 1989, 6999-7002 [5] Mark N Rerick, Tetrahedron Letters, 1963, 10, 629-634 [6] V Berdini, Tetrahedron, 58, 2002, 5669-5674 [7] B Miriyala, Tetrahedron, 2004, 1463–1471 [8] J Cossy, C Pale-Grosdemange, Tetrahedron Letters, Vol.30, No.21, 1989, 2771-2774 [9] S Nawaz Khan, Tetrahedron Letters, 46, 2005, 7675–7678 [10] Francis A.carey; Richard J.Sundberg Advanced Organic Chemistry 4th ed.; Plenum Publisher, New York, 2000 ... diphenylphosphat dẫn xuất oxalat Trên tổng quan số phương pháp điều chế amid Tuy chưa đầy đủ thấy nhiều phương pháp sử dụng tuỳ điều kiện khả thí nghiệm khác Dipterocarpol 3.1 Giới thiệu dipterocarpol. .. Lê Đăng Khoa, Tìm hiểu Dipterocarpol, Tiểu luận tốt nghiệp, 2003 [2] Trần Kim Qui, Trần Lê Quan, Tân Hồng, Giáo trình tổng hợp Hữu [3] Zeynizadeh and Zahmatkesh, Journal of the Chinese Chemical... C CH3 CH CH3 Ar NH Ar Ar Trong hầu hết trường hợp, sử dụng với tác chất LiAlH4, amin bậc sản phẩm Nhưng thêm vào hỗn hợp phản ứng AlCl3, số trường hợp sản phẩm lại amin bậc hai Rõ ràng AlCl3 tác