Dược động học

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: DƯỢC ĐỘNG HỌC MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Dược động học”, người học nắm kiến thức đại cương Dược động học như: Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học, Các trình dược động học NỘI DUNG CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1 Đặc tính lý hóa thuốc - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử PM ≤ 600 Chúng acid base yếu - Kích thước phân tử thuốc thay đổi từ nhỏ (PM = ion lithi) lớn (như alteplase- tPA- protein có PM = 59.050) Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000 Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt kích cỡ đủ với kích thước receptor đặc hiệu để thuốc khơng gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) Kinh nghiệm cho thấy P M nhỏ phải đạt khoảng 100 khơng q 1000, lớn q không qua màng sinh học để tới nơi tác dụng Một số thuốc acid yếu: phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích (-)) proton (H+) C8H7O8COOH ↔ C8H7O2COO + H+ Apirin trung tính Aspirin anion Proton Một số thuốc base yếu: phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích (+)) cách kết hợp với proton: C12H11ClN3NH3 ↔ C12H11ClN3NH2 + H+ Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tính - Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để: Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu Tan mỡ để thấm qua màng tế bào gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỷ lệ tan nước/ tan mỡ thích hợp - Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Hend erson-HasselbACh: K số phân ly acid; pKa = - logKa pKa dùng cho acid base pKa + pKb =14 Một acid hữu có pKa thấp acid mạnh ngược lại Một base có pKa thấp base yếu, ngược lại Nói cách khác, thuốc có số pKa với pH mơi trường 50% thuốc có dạng ion hóa (khơng khuếch tán qua màng) 50% dạng khơng ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= log = Nói chung, thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi: + Có trọng lượng phân tử thấp + Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường + Dễ tan dịch tiêu hóa (tan nước) + Độ hồ tan lipid cao dễ qua màng tế bào 1.2 Vận chuyển thuốc cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (1 00- 200), tan nước không tan mỡ chui qua ống dẫn (d= - 40 Å) màng sinh học chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh Ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30 Å, mao mạch não - 9Å, nhiều thuốc khơng vào thần kinh trung ương 1.3 Vận chuyển khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ) Những phân tử thuốc tan nước/ mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hố có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hóa dễ tan nước, chất khơng ion hóa tan mỡ dễ hấp thu qua màng Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH mơi trường Thí dụ: uống thuốc acid yếu, có pKa = 4, gian dày có pH= gian huyết tương có pH = Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: Ở gian (dạ dày): [ R-COOH ] log = - - = 3; Log = 1000 [ R-COO- ] Ở gian (máu): [ R-COOH ] log = - - = - 3; Log - = 1/1000 [ R-COO- ] Vì phần khơng ion hóa có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (máu) hấp thu Trị số pKa số thuốc acid yếu base yếu g hi bảng1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu Bảng 1: Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 250C) cid yếu Base yếu pKa Salicylic acid Reserpin 6.6 Acetylsalicylic acid Codein 7.9 Sulfadiazin Quinin 8.4 Barbital Procain 8.8 Boric acid Atropin 9.0 Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hóa Qua bảng cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc bị hấp thu ngồi, ta thay đổi pH mơi trường Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86%, thuốc khơng thấm vào tế bào Điều dùng điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ Đối với chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ khơng khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có khơng khí thở vào độ hòa tan khí mê máu 1.4 Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học * Đặc điểm vận chuyển là: - Có tính bão hòa: số lượng carrier có hạn - Có tính đặc hiệu: carrier tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với - Có tính cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với carrier, chất có lực mạnh gắn nhiều - Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả gắn thuốc để vận chuyển * Hình thức vận chuyển: có hai cách - Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát): kèm theo carrier lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, vận chuyển khơng cần lượng Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ Na+ - Vận chuyển tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao Vì đòi hỏi phải có lượng cung cấp ATP thuỷ phân, thường gọi "bơm", thí dụ vận chuyển Na+, K+, Ca++,I-, acid amin CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2.1 Sự hấp thu Hấp thu vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để khắp thể, tới nơi tác dụng Như hấp thu phụ thuộc vào: - Độ hòa tan thuốc Thuốc dùng dạng dung dịch nước dễ hấp thu dạng dầu, dịch treo dạng cứng - pH chỗ hấp thu có ảnh hưởng đến độ ion hóa độ tan thuốc - Nồng độ thuốc Nồng độ cao hấp thu nhanh - Tuần hoàn vùng hấp thu: nhiều mạch, hấp thu nhanh - Diện tích vùng hấp thu Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh Từ yếu tố cho thấy đường đưa thuốc vào thể có ảnh hưởng lớn đến hấp thu Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, q trình hấp thu vào vòng tuần hồn, phần thuốc bị phá huỷ enzym đường tiêu hóa, tế bào ruột đặc biệt gan, nơi có lực với nhiều thuốc Phần thuốc bị phá huỷ trước vào vòng tuần hồn gọi "first pass metabolism" (chuyển hóa hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ thường uống thuốc) Phần vào tuần hồn phát huy tác dụng dược lý, gọi sinh khả dụng(bioavailability) thuốc Sau điểm qua đường dùng thuốc thông thường đặc điểm chúng 2.1.1 Qua đường tiêu hóa Ưu điểm dễ dùng đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm bị enzym tiêu hóa phá huỷ thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu Đơi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét 2.1.1.1 Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm lưỡi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hồn nên khơng bị dịch vị phá huỷ, khơng bị chuyển hóa qua gan lần thứ 2.1.1.2 Thuốc uống Thuốc qua dày qua ruột với đặc điểm sau: * Ở dày: - Có pH = 1-3 nên hấp thu acid yếu, bị ion hóa, aspirin, phenylbutazon, barbiturat - Nói chung hấp thu niêm mạc mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày không lâu - Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ bị kích thích * Ở ruột non: Là nơi hấp thu chủ yếu có diện tích hấp thu rộng (> 40 m2), lại tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ đến 8) - Thuốc bị ion hóa khơng tan lipid (sulfaguanidin, streptomycin) hấp thu - Thuốc mang amin bậc bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ loại cura - Các anion sulfat SO4 khơng hấp thu: MgSO4, Na2SO4 có tác dụng tẩy 2.1.1.3 Thuốc đặt trực tràng Khi không dùng đường uống (do nôn, hôn mê, trẻ em) có dạng thuốc đặt vào hậu mơn Khơng bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu Nhược điểm hấp thu khơng hồn tồn gây kích ứng niêm mạc hậu môn 2.1.2 Thuốc tiêm - Tiêm da: có n hiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, mạch máu nên thuốc hấp thu chậm - Tiêm bắp: khắc phục hai nhược điểm tiêm da - số thuốc gây hoại tử ouabain, calci clorid khơng tiêm bắp - Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hồn tồn, điều chỉnh liều nhanh Dùng tiêm dung dịch nước chất kích ứng khơng tiêm bắp lòng mạch nhạy cảm máu pha loãng thuốc nhanh tiêm chậm.Thuốc tan dầu, thuốc làm kết tủa thành phần máu h ay thuốc làm tan hồng cầu không tiêm mạch máu 2.1.3 Thuốc dùng - Thấm qua niêm mạc: thuốc bơi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị chỗ Đôi khi, thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị enzym phá huỷ q trình hấp thu nên có tác dụng tồn thân: ADH dạng bột xơng mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bơi chỗ, hấp thu, gây độc tồn thân 10 - Qua da: thuốc thấm qua da lành Các thuốc dùng (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau Tuy nhiên, da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng thuốc hấp thu Một số chất độc dễ tan mỡ thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin) Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch chỗ, dùng phương pháp ion -di (iontophoresis) làm tăng ngấm thuốc qua da Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm qua da, trì lượng thuốc ổn định máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần thận trọng sử dụng, hạn chế diện tích bơi thuốc - Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu tác dụng chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn 2.1.4 Các đường khác - Qua phổi: chất khí thuốc bay hấp thu qua tế bào biểu mơ phế nang, niêm mạc đường hơ hấp Vì diện tích rộng (80 100 m2) nên hấp thu nhanh Đây đường hấp thu thải trừ thuốc mê Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê khơng khí thở vào, thơng khí hơ hấp, độ hòa tan thuốc mê máu (hay hệ số phân ly máu: khí λ) Một số thuốc dùng dạng phun sương để điều trị chỗ (hen phế quản) 11 - Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang nhện màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) dịch não tuỷ 2.1.5 Thông số dược đông học hấp thu: sinh khả dụng (F) Sinh khả dụng F (bioavailability) tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào vòng tuần hồn dạng hoạt tính vận tốc hấp thu thuốc (biểu qua Cmax Tmax) so với liều dùng Sinh khả dụng phản ánh hấp thu thuốc =====HẾT===== 12