Nghiên cứu đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN DƯƠNG Mã sinh viên:1201094 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ VIÊN BAO BỒI CHỨA BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN DƯƠNG Mã sinh viên: 1201094 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ VIÊN BAO BỒI CHỨA BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thạch Tùng, ThS Nguyễn Cảnh Hưngđã tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ suốt trình nghiên cứu thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo đại học, toàn thể thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho hoàn thành khóa luận Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực khóa luận Hà Nội, tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Văn Dương i MỤC LỤC MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ vi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Chế phẩm hàm lượng 1.2 Phương pháp bao bồi từ bột ( bao bột khô có chất hóa dẻo) 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên tắc 1.2.3 Cơ chế hình thành vỏ bao 1.3 Các mô hình thử giải phóng in vitro áp dụng cho viên giải phóng đại tràng 1.4 Theo dõi đánh giá giải phóng in vivo thuốc giải phóng đại tràng 10 1.4.1 Hình ảnh X-quang 10 1.4.2 Đo độ tắt gama 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 16 ii 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn phương pháp đo quang UV-VIS 17 2.3.2 Phương pháp bào chế 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá in vivo 23 2.3.4 Phương pháp đánh giá in vitro 25 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng 27 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng phương pháp đo quang UV-VIS 27 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng phương pháp LC-MS/MS 28 3.2 Đánh giá in vivo 29 3.2.1 clorid Sơ đánh giá sinh khả dụng viên bao bồi chứa berberin 29 3.2.2 Xác định vị trí viên bao bồi đường tiêu hóa hình ảnh X-quang31 3.3 Đánh giả ảnh hưởng điều kiện hòa tan đến mô hình giải phóng dược chất 37 3.3.1 Ảnh hưởng loại enzym 37 3.3.2 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch dày 38 3.3.3 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch ruột 38 3.3.4 Ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy 39 3.3.5 Ảnh hưởng lượng enzym 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BBR BP CT DBP DĐVN HPLC HPMC LC-MS/MS MRI PET SPECT Tlag USP UV-VIS Berberin clorid British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) Dibutylphtalat Dược điển Việt Nam High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hydroxy propyl methyl cellulose Liquid chromatography tandem mass spectrometry (Sắc ký lỏng khối phổ hai lần) Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) Positron Emission Tomography (Chụp cắt lớp positron) Single Photon Emission Computed Tomography (Chụp cắt lớp đơn photon) Thời gian tiềm tàng United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet-Visible (Tử ngoại-Khả kiến) iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các mô hình thử hòa tan Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Các thao tác bào chế thuốc tiêm berberin clorid 0,5% 22 Bảng 2.3 Thành phần dịch bao bảo vệ 23 Bảng 3.1 Mật độ quang dung dịch BBR với nồng độ khác 27 v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo berberin clorid Hình 1.2 Quá trình hình thành vỏ bao Hình 1.3 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao bột bao Hình 1.4 Hình ảnh X-quang chó: (A) viên nén, (B) dày, (C) 0,5 dày, (D) 2,5 ruột non, (E) ruột non, (F) đại tràng, (G) ruột già, (H) ruột già, (I) ruột già, (J) ruột già, (K) 10 ruột già 11 Hình 1.5 Hình ảnh X-quang viên bao bồi chứa metronidazole đường tiêu hóa thời điểm khác 12 Hình 1.6 Vị trí viên đường tiêu hóa: (a) 30 phút viên dày, (b) viên ruột, (c) viên đại tràng, (d) viên đại tràng, (f) 24 không quan sát thấy hình ảnh viên 13 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid 19 Hình 2.2 Sơ đồ bố trí thiết bị bao viên 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ BBR môi trường mật độ quang bước sóng 345 nm 27 Hình Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ tỉ lệ diện tích pic dung dịch berberin clorid 28 Hình 3.3 Đồ thị nồng độ berberin clorid huyết tương chó sau sử dụng thuốc tiêm berberin clorid 0,5% viên bao bồi giải phóng đại tràng chứa 100 mg berberin clorid 30 Hình 3.4 Ảnh hưởng loại lượng chất cản quang 32 Hình 3.5 Ảnh hưởng chất cản quang đến mô hình giải phóng dược chất33 Hình 3.6 Ảnh hưởng đối tượng thiết bị chụp X-quang 35 Hình 3.7 Hình ảnh chụp X-quang người: (A) thời điểm viên dày, (B) thời điểm viên ruột non, (C) thời điểm viên manh vi tràng, (D) thời điểm viên vị trí giao đại tràng lên đại tràng ngang, (E) thời điểm 12 viên đại tràng sigma, (F) thời điểm 16 tín hiệu hình ảnh viên 36 Hình 3.8 Ảnh hưởng loại enzym 37 Hình 3.9 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch dày 38 Hình 3.10 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch ruột 39 Hình 3.11 Ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy 40 Hình 3.12 Ảnh hưởng lượng enzym 41 vii ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời gian gần đây, thuốc giải phóng đại tràng nhà bào chế quan tâm nghiên cứu với mục đích tăng nồng độ dược chất giải phóng đích, từ tăng hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn Berberin cloridlà hoạt chất thường sử dụng điều trị bệnh viêm đại tràng, cần nồng độ dược chất cao đại tràng nên cần dạng bào chế giải phóng đại tràng Trong phương pháp bào chế viên giải phóng đại tràng, phương pháp bào bồi từ bột pectin cho thấy khả kiểm soát giải phóng tốt Trong nghiên cứutrước đây, việc đánh giá viên bao bồi giải phóng đại tràng gặp nhiều khó khăn phương pháp thường sử dụng thử hòa tan in vitro, chưa đến thống điều kiện thử hòa tan tối ưu Một phần lý chưa có phương pháp đánh giá in vivo phù hợp để từ tìm điều kiện thử hòa tan phù hợp Xuất phát từ thực tế đó, nhóm nghiên cứu thực đề tài “Nghiên cứuđánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid” với mục tiêu: - Xác định vị trí viên bao bồi đường tiêu hóa hình ảnh X-quang - Xây dựng điều kiện thử hòa tan phù hợp để đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid % giải phóng 120 100 % CT có chất cản quang 80 % CT không chứa chất cản quang 60 40 20 0 10 thời gian (giờ) Hình 3.5 Ảnh hưởng chất cản quang đến mô hình giải phóng dược chất Vì vậy, nghiên cứu sử dụng kết hợp 10% BaSO4và 30% Xenetix làm chất cản quang cho thử nghiệm 3.2.2.2 Ảnh hưởng đối tượng thiết bị chụp X-quang đến hình ảnh Bên cạnh ảnh hưởng loại lượng chất cản quang, đối tượng chụp X-quang thiết bị chụp X-quang ảnh hưởng đến chất lượng hình ảnh thu Nhóm nghiên cứu sử dụng đối tượng thí nghiệm chó khỏe mạnh, cân nặng từ 16-18 kg người tình nguyện khỏe mạnh Nhóm nghiên cứu sử dụng loại máy chụp X-quang máy X-quang dựng 300mA (Siemens-Đức) máy chụp X-quang cố định cao tần AS 500-RS 500mA125kV (Hàn Quốc) Tiến hành thí nghiệm mô tả mục 2.3.3.1 Kết thể qua hình 33 Máy X-quang Máy X-quang cố định dựng300mA chụp 500mA chụp người chó 0h 2h 5h 34 Hình 3.6 Ảnh hưởng đối tượng thiết bị chụp X-quang Khi sử dụng chó làm đối tượng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu gặp nhiều khó khăn việc cho chó uống thuốc cho chó không nhai viên bao bồi miệng hay viên bao bồi bị dính cổ cố định chó để chụp X-quang Hơn nữa, thời gian vận chuyển thuốc đường tiêu hóa chó ngắn người Hình ảnh X-quang khó theo dõi Chính lẽ đó, nhóm nghiên cứu lựa chọn người tình nguyện khỏe mạnh làm đối tượng nghiên cứu thử nghiệm Về thiết bị, máy chụp X-quang cố định cao tần AS 500-RS 500mA125kV (Hàn Quốc) cho hình ảnh sắc nét sử dụng thử nghiệm Quan sát hình 3.6, hình ảnh chụp X-quang người từ máy chụp X-quang cố định cao tần AS 500-RS 500mA-125kV (Hàn Quốc) với viên bao bồi sử dụng chất cản quang vỏ, ta nhận thấy: Tại thời điểm quan sát thấy hình ảnh viên bao bồi đến thời điểm lại tín hiệu hình ảnh Nguyên nhân BaSO4 làm cho vỏ viên sơ cứng, bền bị vỡ trước Cũng Xenetix vỏ bị giải phóng dần đường tiêu hóa Điều dẫn đến việc quan sát viên đến đại tràng Vì lẽ đó, nhóm nghiên cứu định đưa chất cản quang vào trong nhân 3.2.2.3 Hình ảnh X-quang viên bao bồi đường tiêu hóa người Tiến hành bào chế viên nhân có sử dụng chất cản quang mô tả mục 2.3.2.2 Sử dụng viên nhân để bào chế viên bao bồi mô tả mục 2.3.2.3 Cho người tình nguyện khỏe mạnh uống thuốc chụp X-quang thời điểm giờ, giờ, giờ, giờ, 12 giờ, 16 sau dùng thuốc 35 để quan sát di chuyển viên đường tiêu hóa dự đoán khoảng thời gian viên giải phóng.Kết trình bày hình 3.7 A B C D E F Hình 3.7 Hình ảnh chụp X-quang người: (A) thời điểm viên dày, (B) thời điểm viên ruột non, (C) thời điểm viên manh tràng, (D) thời điểm viên vị trí giao đại tràng lên đại tràng ngang, (E) thời điểm 12 viên đại tràng sigma, (F) thời điểm 16 tín hiệu hình ảnh viên Từ hình ta thấy viên giải phóng hoàn toàn thời gian từ 1216 Nhóm nghiên cứu sử dụng kết tiến hành đánh giá ảnh hưởng điều kiện hòa tan đến mô hình giải phóng dược chất, từ tìm 36 điều kiện hòa tan phù hợp phản ánh mô hình giải phóng viên thực tế đường tiêu hóa người 3.3 Đánh giả ảnh hưởng điều kiện hòa tan đến mô hình giải phóng dược chất 3.3.1 Ảnh hưởng loại enzym Tiến hành cố định thông số: Thiết bị cánh khuấy, thể tích dày 900 ml, thể tích ruột 250 ml, tốc độ khuấy 100 vòng/ phút Thay đổi loại enzym: công thức dùng ml enzym Pectinex Ultra SP-L, công thức dùng dịch đại tràng chuột (đã mô tả cách lấy mục 2.3.4) Tiến hành thử hòa tan thu kết sau: 120 % giải phóng 100 Dịch đại tràng chuột Enzym pectinex 80 60 40 20 0 Thời gian (h) 10 Hình 3.8 Ảnh hưởng loại enzym Từ đồ thị ta thấy, sử dụng dịch đại tràng chuột cống phù hợp với kết in vivo tốn mặt chi phí thời gian Vì vậy, nghiên cứu sử dụng enzym pectinex để tiến hành thí nghiệm thử hòa tan 37 3.3.2 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch dày Tiến hành thử hòa tan, cố định thông số: thiết bị cánh khuấy, thể tích ruột 500 ml, tốc độ 100 vòng/phút, lượng enzym ml Thay đổi thông số thể tích dày: 500 900 ml Ta đồ thị thử hòa tan sau: 120 % giải phóng 100 500 ml 900 ml 80 60 40 20 0 Thời gian (h) 10 Hình 3.9 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch dày Từ đồ thị ta thấy, thông số thể tích dày không ảnh hưởng đáng kể đến mô hình giải phóng dược chất Vì vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn thể tích dày 900 ml để tiến hành thử nghiệm 3.3.3 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch ruột Tiến hành cố định thông số: thiết bị cánh khuấy, thể tích dày 900 ml, tốc độ khuấy 100 vòng/phút, lượng enzym ml Thay đổi thông số thể tích ruột 250 500 ml Thử hòa tan ta thu kết sau: 38 120 % giải phóng 100 80 250 ml 500 ml 60 40 20 0 Thời gian (h) 10 Hình 3.10 Ảnh hưởng thể tích môi trường mô dịch ruột Từ đồ thị ta thấy, thể tích ruột ảnh hưởng không đáng kể đến mô hình giải phóng dược chất Vì vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn thể tích ruột 500 ml để tiến hành thử nghiệm 3.3.4 Ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy Tiến hành cố định thông số: thiết bị cánh khuấy, thể tích dày 900 ml, thể tích ruột 500 ml, lượng enzym 3ml Thay đổi thông số tốc độ 50 100 vòng/phút Tiến hành thử hòa tan thu kết 39 120 % giải phóng 100 80 50 vòng/phút 100 vòng/phút 60 40 20 0 Thời gian (h) 10 Hình 3.11 Ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy Từ đồ thị ta thấy, tốc độ 50 vòng/ phút làm tăng thời gian tiềm tàng viên khoảng Vì vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn tốc độ 50 vòng/ phút để tiến hành thử nghiệm 3.3.5 Ảnh hưởng lượng enzym Sau đánh giá ảnh hưởng điều kiện thử hòa tan đến mô hình giải phóng dược chất, sơ thấy được: loại enzym, tốc độ ảnh hưởng đáng kể đến mô hình giải phóng viên bao bồi Nhóm nghiên cứu nhận thấy thiết bị cánh khấy, thể tích dày 900 ml, thể tích ruột 500 ml, tốc độ 50 vòng/phút điều kiện hòa tan phù hợp Vì vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn thông số cho thử nghiệm để tìm lượng enzym phù hợp Tiến hành khảo sát ảnh hưởng lượng enzym với thông số cố định: thiết bị cánh khuấy, thể tích dày 900 ml, thể tích ruột 500 ml, tốc độ 50 vòng/phút Thay đổi lượng enzym 0,5, ml Tiến hành thử hòa tan thu kết sau: 40 120 % giải phóng 100 0,5 ml enzym ml enzym ml enzym 80 60 40 20 0 10 15 Thời gian (h) Hình 3.12 Ảnh hưởng lượng enzym Từ hình ta thấy,khi sử dụng ml enzym, viên giải phóng hoàn toàn khoảng thời gian Khi sử dụng ml enzym, viên giải phóng hoàn toàn khoảng thời gian từ 10-11 Còn với lượng enzym 0,5 ml viên giải phóng hoàn toàn khoảng thời gian từ 12-14 Đây điều kiện thử hòa tan phù hợp với kết hình ảnh X-quang mà ta thu Từ kết thu được, sơ lựa chọn điều kiện thử hòa tan tối ưu sau: Thử hòa tan máy ERWEKA DT60 với thông số: - Thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút - đầu 900 ml môi trường mô dày, dung dịch pH 1,2; 500 ml môi trường mô ruột, dung dịch đệm phosphat pH 6,8; môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có 0,5 ml enzym pectinex ULTRA SP-L 9500 UI/ml - Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37oC ± 0,5oC 41 - Thời điểm hút mẫu: 60 phút hút mẫu lần, lọc, pha loãng đến nồng độ thích hợp Đo quang bước sóng 345 nm 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “ Tiếp tục nghiên cứu bào chế đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid”, kết thu sau: + Xác định vị trí viên bao bồi đường tiêu hóa hình ảnh X-quangrõ nét + Xây dựng điều kiện thử hòa tan phù hợpđể đánh giá viên bao bồi giải phóng đại tràng là: Thử hòa tan máy ERWEKA DT60 với thông số: - Thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút - đầu 900 ml môi trường mô dày, dung dịch pH 1,2; 500 ml môi trường mô ruột, dung dịch đệm phosphat pH 6,8; môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có 0,5 ml enzym pectinex ULTRA SP-L 9500 UI/ml - Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37oC ± 0,5oC - Thời điểm hút mẫu: 60 phút hút mẫu lần, lọc, pha loãng đến nồng độ thích hợp Đo quang bước sóng 345 nm Đề xuất: Tiếp tục hoàn thiện công thức với điều kiện hòa tan xây dựng 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Vũ Bình Dương cộng (2010),Nghiên cứu bào chế viên nén berberin giải phóng đích đại tràng, Số 8, Tạp chí y-dược học quân Đỗ Tất Lợi (1999), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, tr.195, Xuất lần thứ VIII- Nhà xuất Y học Võ Xuân Minh (2014), Bào chế thời khắc thuốc giải phóng theo nhịp, tr 59-62, Nhà xuất y học Nguyễn Thu Quỳnh (2016), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tạ đại tràng, tr.62-66 Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Phạm Thiệp - Vũ Ngọc Thúy (2012), Thuốc biệt dược cách sử dụng, tr.106, Nhà xuất Y học Nguyễn Thị Hồng Thúy (2016),Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin, tr 28 Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh Alaa Eldem Bakry Yassin et al (2010),’’New targeted-colon delivery system: in vitro and in vivo evaluation using X-ray imaging’’, Journal of Drug Targeting, 18(1), pp.59-66 Anastassiades M et al (2003), "Fast and Easy Multiresidue Method Employing Acetonitrile Extraction/Partitioning and “Dispersive SolidPhase Extraction” for the Determination of Pesticide Residues in Produce",Journal of AOAC International, 86(2), pp.412-431 10 Anil Chaudhary et al (2010),’’Microporous bilayer osmotic tablet for colon-specific delivery’’, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 78, pp.134-140 44 11 Apparao Potu et al (2011),”Formulation and evaluation of fenoprofen calcium compressed coated tablets for colon specific drug delivery”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 4, pp.88-95 12 Bajpai.S.K et al (2003),’’Dynamic release of riboflavin from a colon targeted delivery device: an invitro study’’, Reactive and Functional Polymers, 55, pp.197-210 13.Battu S K., Repka M A., Maddineni S., Chittiboyina A G., Avery M A., Majumdar S (2010), "Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery", AAPS PharmSciTech, 11(3), pp.1466-1475 14 He Wei et al (2007), “Study on colon-specific pectin/ ethylcelulose film- coated 5-fluorouracil pellets in rats’’, International Journal of Pharmaceutics, 348(2), pp.35-45 15 Bone, K., & Mills, S (2013),”Principles and practice of phytotherapy: modern herbal medicine”, Elsevier Health Sciences, 3, pp.409 16 Josephine Leno Jenita J et al (2010),’’Formulation and evaluation of compression coated tables of mesalamine for colon’’, International Journal of PharmTechResearch, 2(1), pp.535-541 17 Kablitz C D., Kappl M., Urbanetz N A (2007), "Characterization of the film formation of the dry coating process”", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,67(2), pp.449-57 18 Krishnaiah.Y.S.R et al (2002),’’Studies on the development of oral colon targeted drug delivery systems for metronidazole in the treatment of amoebiasis’’, International Journal of Pharmaceutics, 236, pp.43-55 19.Luo Yanfeng, Zhu Jesse, Ma Yingliang, Zhang Hui (2008), "Dry coating, a novel coating technology for solid pharmaceutical dosage forms", International Journal of Pharmaceutics, 358(1–2), pp.16-22 20 Min Han et al (2008),’’In Vitro and In Vivo Evaluation of a Novel capsule for Colon-Specific Drug Delivery’’, Wiley InterScience, 1002, pp.1-10 21 Nguyen Thach Tung et al (2016),”Pectin/HPMC dry power coating formulations for colon specific targeting tablets of metronidazole”, Journal of Drug Delivery Science and Technology, pp.19-27 45 22 Patel Jayvadan et al (2009),’’Formulation and In-Vivo evaluation of mesalamine matrix tables using chitosan for colonic drug delivery’’, Journal of Pharmacy Reaseach, 2(8), pp.1319-1323 23 Razavi, Mahboubeh, et al "Gamma scintigraphic evaluation of floating gastroretentive tablets of metformin HCl using a combination of three natural polymers in rabbits." Drug design, development and therapy 9, pp.4373 24 Ritschel W A (1987), "In vivo animal models for bioavailability assessment",STP pharma, 3(2), pp.125-141 25 Samar A Afifi, Walaa M Mandour (2015), “Optimization of a Novel Oral Colon Delivery System of Indomethacin Using Full Factorial Design”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 14(5), pp.761-768 26 Sauer D., Cerea M., DiNunzio J., McGinity J (2013), "Dry powder coating of pharmaceuticals: a review", International Journal of Pharmaceutics, 457(2), pp.488-502 27 Siew.L.F et al (2000),’’The potential of organic based amylaseethylcellulose film coatings as oral colon specific drug delivery systems’’, AAPS PharmSciTech 1, pp.22 28 Smikalla M., Mescher A., Walzel P., Urbanetz N A (2011), "Impact of excipients on coating efficiency in dry powder coating", International Journal of Pharmaceutics, 405(1-2), pp.122-131 29 Tomuta I et al (2010),’’Invitro-invivo evaluation of novel drug delivery system for colonic’’, Farmacia, 58, pp 30.Triantafillidis J K., Merikas E., Georgopoulos F (2011), "Current and emerging drugs for the treatment of inflammatory bowel disease", Drug design, development and therapy, 5, pp.185 31 V.R Sinha, et al (2005),’’In vivo evaluation of time and site of disintegration of polysaccharide tablet prepared for colon-specific drug delivery’’, International Journal of Pharmaceutics, 289, pp.79-85 32.Varshosaz J., Emami J., Tavakoli N., Minaiyan M., Rahmani N., Dorkoosh F., Mahzouni P (2012), "Pectin Film Coated Pellets for Colon-targeted Delivery of Budesonide: In-vitro/In-vivo Evaluation in 46 Induced Ulcerative Colitis in Rat", Iran Journal of Pharmacetical Research, 11(3), pp.733-745 33 Vikas Kumar et al (2010),’’Investigations on chitosan-carboxymethyl guar gum complexes interpolymer complexes for colon delivery of fluticasone’’, International Journal of Drug Delivery, 2, pp.242-250 34 Vivek Ranjan Sinha et al (2003),’’Coating polymers for colon specific drug delivery : Acomparative invitro evaluation’’, Acta Pharm, 53, pp.4147 47 ... 28 3.2 Đánh giá in vivo 29 3.2.1 clorid Sơ đánh giá sinh khả dụng viên bao bồi chứa berberin 29 3.2.2 Xác định vị trí viên bao bồi đường tiêu hóa hình ảnh X-quang31 3.3 Đánh giả ảnh... có phương pháp đánh giá in vivo phù hợp để từ tìm điều kiện thử hòa tan phù hợp Xuất phát từ thực tế đó, nhóm nghiên cứu thực đề tài Nghiên cứu ánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid với mục... Xác định vị trí viên bao bồi đường tiêu hóa hình ảnh X-quang - Xây dựng điều kiện thử hòa tan phù hợp để đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid CHƯƠNG1: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid 1.1.1 Công