6 BENH TAY CHAN MIENG

BỆNH TAY CHÂN MIỆNG ThS.Bs Phạm Văn Phong ĐẠI CƯƠNG  Bệnh tay-chân-miệng (Hand Foot Mouth Disease – HFMD) bệnh truyền nhiễm lây từ người sang người, dễ gây thành dịch virus đường ruột gây Hai nhóm tác nhân gây bệnh thường gặp Coxsackie virus A16 Enterovirus 71 (EV71) Biểu tổn thương da, niêm mạc dạng bóng nước vị trí đặc biệt niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân, mông, gối Bệnh gây nhiều biến chứng nguy hiểm viêm não-màng não, viêm tim, phù phổi cấp dẫn đến tử vong không phát sớm xử trí kịp thời Các trường hợp biến chứng nặng thường EV71  Bệnh lây chủ yếu theo đường tiêu hóa Nguồn lây từ nước bọt, bóng nước phân trẻ nhiễm bệnh  Bệnh tay-chân-miệng gặp rải rác quanh năm hầu hết địa phương Tại tỉnh phía Nam, bệnh có xu hướng tăng cao vào hai thời điểm từ tháng - từ tháng - 12 hàng năm  Bệnh gặp lứa tuổi thường gặp trẻ tuổi, đặc biệt tập trung nhóm tuổi tuổi Các yếu tố sinh hoạt tập thể trẻ học nhà trẻ, mẫu giáo, đến nơi trẻ chơi tập trung yếu tố nguy lây truyền bệnh, đặc biệt đợt bùng phát TÁC NHÂN GÂY BỆNH  Virus đường ruột (Enterovirus) gây bệnh người có nhóm: virus bại liệt (Poliovirus) gồm type, Coxsackievirus nhóm A gồm 13 type, Coxsackievirus nhóm B gồm type, Echovirus gồm 31 type Enterovirus gồm type (EV 68–71) Các nhóm virus gây bệnh với nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác  Tác nhân gây bệnh tay chân miệng chủng virus đường ruột người (Human enteroviruses species A – HEV-A), đặc biệt Coxsackievirus A16 (CA16) (ít gặp với A4, A5, A9, B2, B5) enterovirus 71 (EV71) Trong loại virus khác gây bệnh nhẹ trẻ em, EV71 gây tổn thương thần kinh tử vong trận dịch châu Á CƠ CHẾ BỆNH SINH 3.1 Các yếu tố định độc lực virus  Có nhiều yếu tố định nhiễm EV71 không triệu chứng dẫn tới HFMD biến chứng thần kinh nặng chưa biết rõ Đối với polioviruses, vùng 5´untranslated genes VP1 chứa yếu tố định độc lực virus Vì có nhiều nghiên cứu tìm chuỗi toàn genome thích hợp để so sánh mẫu phân lập từ trường hợp tử vong không tử vong Tấn suất bệnh hệ thần kinh trung ương biến chứng nặng khác nhiễm EV71 khác đợt dịch châu Á, điều gợi ý khác độc lực subtypes Tuy nhiên, số liệu so sánh bị hạn chế khác thiết kế nghiên cứu khả chẩn đoán virus  Có lẽ số liệu mạnh để định độc lực virus có vai trò then chốt bệnh sinh bệnh lý thần kinh nặng từ trận dịch Perth, Australia, Sarawak Năm 1999, Perth, phân nhóm lưu hành B3 C2 Virus C2 có liên quan với vụ dịch Đài Loan năm 1998, hầu hết phân lập từ trẻ HFMD có biến chứng thần kinh nặng, có trường hợp biến chứng Ngược lại, vụ dịch Sarawak (Malaysia) 1997, virus B3 phân lập chủ yếu trẻ HFMD không biến chứng, viêm màng não vô trùng, biến chứng thần kinh, trường hợp tử vong Trong vụ dịch Sarawak, có virus chủ yếu B4 B5, B4 gây nhiễm trùng thần kinh trung ương B5 3.2 Nhiễm kép (Dual infection) Trong vụ dịch EV71 B3 Sarawak năm 1997, người ta phân lập adenovirus type 21 bệnh nhân tử vong số trường hợp có liệt mềm cấp Virus phát mẫu sinh thiết vị trí vô trùng, dịch não tủy, não mô tim Phát dẫn đến gợi ý tử vong có liên quan đến nhiễm kép, nghiên cứu gồm nghiên cứu dọc Sarawak chưa thấy chứng nhiễm adenovirus 21 trường hợp HFMD bệnh lý thần kinh khác 3.3 Sự nhạy cảm vật chủ Có nhiều yếu tố khác tác động đến sinh bệnh học, đặc biệt miễn dịch bảo vệ chéo phần từ trận dịch trước đó, điều phần giải thích tuổi nhỏ yếu tố nguy bệnh nặng Một nghiên cứu gen Đài Loan cho thấy HLA-A33 có liên quan đến tăng nhạy cảm với nhiễm EV71, vai trò MHC chưa biết Các nhà nghiên cứu ghi nhận HLA-A33 có tần suất nhiều châu Á người da trắng, điều giải thích dịch tễ EV71 cao châu Á Ngoài ra, HLA-A2 có nguy suy hô hấp tuần hoàn bệnh nhân EV71, chế chưa rõ Gene CTLA4 yếu tố điều hòa quan trọng T-cell cytotoxicity, có vai trò điều hòa đáp ứng miễn dịch Nghiên cứu 78 trẻ nhiễm EV71 có viêm não màng não Đài Loan cho thấy có tỉ lệ G/G genotype vị trí exon 49 cao trẻ viêm não màng não nhóm chứng Tuy nhiên, nghiên cứu không thấy liên quan 3.4 Sinh lý bệnh bệnh nặng 3.4.1 Sự xâm nhập lan tràn virus  EV71 lây truyền chủ yếu qua đường phân - miệng, qua tiếp xúc với chất tiết miệng, dịch bóng nước, bề mặt fomites, droplets hô hấp  Như enteroviruses khác, Sự tăng sinh virus lúc đầu cho xảy tổ chức lympho hầu họng (tonsils) mảng Peyer’s, sau nhân lên vùng hạch lympho (hạch cổ sâu mạc treo), làm tăng virus máu nhẹ Hầu hết nhiễm trùng kiểm soát thời điểm giữ không triệu chứng Sự phân tán enteroviruses đến hệ liên võng nội mô (gan, lách, tủy xương hạch), tim, phổi, tụy, da, niêm mạc hệ thần kinh trung ương lúc với biểu lâm sàng Đối với EV71, virus cư trú họng xảy đến tuần sau nhiễm EV71 cấp, phân lập virus phân 11 tuần Sơ đồ Sự xâm nhập lan tràn virus  Các nghiên cứu thực nghiệm dịch tễ học cho thấy polioviruses xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương qua hàng rào máu não bị tổn thương ngược dòng dọc thần kinh ngoại biên thần kinh sọ 3.4.2 Giải phẫu bệnh Viêm hệ thần kinh trung ương tác động chủ yếu chất xám tủy sống toàn hành tủy (medulla oblongata), gồm nhân sau thần kinh vagus, tractus solitarius, hệ thống nhân lưới Đồi thị đồi dentate nuclei, đến vùng nhẹ vận động vỏ não Sự thay đổi viêm vỏ não, đồi thị, hạch (basal ganglia), thần kinh ngoại biên hạch thần kinh tự chủ (autonomic ganglia) Thay đổi mô học đặc trưng vòng quanh mạch máu (perivascular cuffs), phù nề, thực bào thần kinh, nốt tiểu thần kinh đệm, tương tự viêm não virus khác Tuy nhiên, không thấy diện virus, kháng nguyên virus RNA thấy vài đoạn neuron tế bào thực bào 3.4.3 Suy tim phù phổi nặng  Mặc dù phù phổi kịch phát báo trước có liên quan chặt chẽ với tổn thương hệ thần kinh trung ương, nguyên nhân không rõ, phù phổi thần kinh, rối loạn chức tim, tăng tính thấm thành mạch, đóng góp bão cytokine (Sơ đồ 2)  Phù phổi thần kinh, theo cổ điển, xảy sau chấn thương đầu Trong trường hợp này, yếu tố quan trọng tăng áp lực nội sọ, sinh bệnh học chưa biết rõ hoàn toàn Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy đồi thị, trung tâm vận mạch hành tủy, nhân tủy sống cổ quan trọng; tổn thương nhân khác vùng làm tăng hoạt tính dọc trục giao cảm, dẫn đến tăng áp phổi toàn thân nặng phù phổi  Tổn thương nhân thân não bại liệt (poliomyelitis) cho dẫn đến phù phổi nguồn gốc thần kinh Vì vậy, phù phổi nặng thấy viêm não EV71 với thay đổi viêm thân não, phù phổi cho yếu tố thần kinh Các nghiên cứu MRI tử thiết trẻ viêm thân não EV71 cho thấy viêm lan rộng chất xám tủy sống toàn hành tủy Tăng đường máu tăng bạch cầu cho tăng hoạt tính giao cảm  Tăng áp phổi toàn thân nặng luôn thấy trẻ phù phổi EV71 Sự khác biệt tăng lên thay đổi áp lực mạch máu phù phổi thần kinh thoáng qua Một số tác giả cho rối loạn chức tim yếu tố góp phần phù phổi Mặc dù chứng virus mô học bệnh nhân nhiễm EV71, tăng nồng độ troponin I đặc hiệu tim gợi ý tổn thương tim Siêu âm tim cho thấy có suy giảm chức tim với phân suất tống máu thấp có ý nghĩa Các nghiên cứu độc lập cho thấy nồng độ norepinephrine epinephrine tăng cao trẻ suy giảm chức thất trái  Mặc dù bệnh nhân nhiễm EV71 viêm tim, mẫu sinh thiết tim thất trường hợp tử vong trường hợp sống cho thấy ly giải tế bào tim đáng kể (coagulative myocytolysis), thoái hóa sợi (myofibrillar degeneration), chết tế bào tim theo chương trình (cardiomyocyte apoptosis), đặc điểm đặc trưng tác động độc tim liên quan catecholamine Vì vậy, nồng độ catecholamine cao viêm thân não tác động trực tiếp lên chức tim, gây phù phổi qua tăng áp phổi  Yếu tố khác góp phần phù phổi tăng tính thấm thành mạch, thứ phát sau đáp ứng viêm toàn thân Nhiều nghiên cứu cytokine chemokine bệnh nhân viêm thân não EV71 cho thấy nồng   độ interleukins 1B, 6, 10, 13, tumour necrosis factor α, interferon γ tăng cao bệnh nhân phù phổi EV71 cách có ý nghĩa Nhiều cytokine chất trung gian tăng tính thấm thành mạch Các chemokines huyết tương gồm 10 kDa-interferon-γ-induced protein, protein hóa ứng động monocyte, monokine tạo interferon γ, interleukin 8, tăng bệnh nhân viêm thân não phù phổi Trẻ phù phổi có thiếu hụt tế bào lympho, đặc biệt CD4, CD8, tế bào diệt tự nhiên (NK) Tăng tiểu cầu, neutrophilia, tăng đường máu phản ánh đáp ứng viêm toàn thân Cytokines dịch mão tủy nghiên cứu máu, nghiên cứu bệnh nhân viêm não có biến chứng phù phổi có nồng độ interleukin 1b cao bệnh nhân viêm não đơn Tiến triển phù phổi bệnh nhân có viêm não EV71 có liên quan mạnh với rối loạn đáp ứng viêm hệ thần kinh trung ương toàn thân Sự liên quan hình thành phần liệu pháp kháng viêm với truyền immunoglobulin tiếp cận tỏ có hiệu Cơ chế xác phù phổi viêm não EV71 chưa rõ Cơ chế thần kinh thứ phát sau viêm thân não có vai trò quan trọng, thay đổi mô học tương tự viêm não khác, viêm não Nhật Bản, mà phù phổi đặc điểm bật Suy chức tim tác động đáp ứng viêm toàn thân lên nội mạc mạch máu góp phần quan trọng Trên in-vivo, chuột non-human primates, có chép số đặc điểm bệnh EV71 nặng, xâm nhập thần kinh với thay đổi viêm, chưa tạo đặc điểm toàn thân nặng, phù phổi Sơ đồ Cơ chế bệnh sinh phù phổi cấp liên quan EV71 [5] CNS=central nervous system SVR=systemic vascular resistance SBP=systemic blood pressure HR=heart rate LV=left ventricular LÂM SÀNG 4.1 Triệu chứng lâm sàng  Giai đoạn ủ bệnh: 3-7 ngày  Giai đoạn khởi phát: Từ 1-2 ngày với triệu chứng sốt nhẹ, mệt mỏi, đau họng, biếng ăn, tiêu chảy vài lần ngày  Giai đoạn toàn phát: Có thể kéo dài 3-10 ngày với triệu chứng điển hình bệnh: - Loét miệng: vết loét đỏ hay bóng nước đường kính 2-3 mm niêm mạc miệng, lợi, lưỡi, gây đau miệng, bỏ ăn, bỏ bú, tăng tiết nước bọt - Phát ban dạng bóng nước: Các bóng nước thường hồng ban lòng bàn tay, lòng bàn chân, gối, mông Các bóng nước có kích thước nhỏ (2-10mm), dịch trong, đục; tồn thời gian ngắn (150 lần/phút - Thời gian đổ đầy mao mạch chậm giây - Da vân tím, vã mồ hôi, chi lạnh Các biểu rối loạn vận mạch khu trú vùng thể (1 tay, chân, ) - Giai đoạn đầu có huyết áp tăng, giai đoạn sau mạch, huyết áp không đo - Khó thở: Thở nhanh, rút lõm ngực, khò khè, thở rít quản, thở nông, thở bụng, thở không - Phù phổi cấp: Sùi bọt hồng, khó thở, tím tái, phổi nhiều ran ẩm, nội khí quản có máu hay bọt hồng 4.3 Các thể lâm sàng  Thể tối cấp: Bệnh diễn tiến nhanh có biến chứng nặng suy tuần hoàn, suy hô hấp, hôn mê dẫn đến tử vong vòng 24-48  Thể cấp tính với bốn giai đoạn điển  Thể không điển hình: Dấu hiệu phát ban không rõ ràng có loét miệng có triệu chứng thần kinh, tim mạch, hô hấp mà không phát ban loét miệng CẬN LÂM SÀNG 5.1 Xét nghiệm phát virus (nếu có điều kiện) từ độ 2b trở lên cần chẩn đoán phân biệt:  Lấy bệnh phẩm hầu họng, bóng nước, trực tràng, dịch não tuỷ để thực xét nghiệm RT-PCR phân lập virus chẩn đoán xác định nguyên nhân EV71 phát họng đến tuần sau lui bệnh HFMD loét miệng, phân đến 11 tuần sau lui bệnh 5.2 Các xét nghiệm khác  Công thức máu: Các trường hợp nhẹ bạch cầu thường giới hạn bình thường Bạch cầu tăng (neutrophilia) 16.000/mm3 thường liên quan đến biến chứng  Protein C phản ứng (CRP) (nếu có điều kiện) giới hạn bình thường (130 lần /phút (khi trẻ nằm yên, không sốt) Nhóm 2: Có biểu sau: o - Sốt cao ≥39 C (đo nhiệt độ hậu môn) không đáp ứng với thuốc hạ sốt - Mạch nhanh >150 lần /phút (khi trẻ nằm yên, không sốt) - Thất điều: run chi, run người, ngồi không vững, loạng choạng - Rung giật nhãn cầu, lác mắt - Yếu chi liệt chi - Liệt thần kinh sọ: nuốt sặc, thay đổi giọng nói… 6.3.3 Độ 3: Dấu hiệu độ kèm dấu hiệu sau: - Mạch nhanh >170 lần/phút (khi trẻ nằm yên, không sốt) - Một số trường hợp mạch chậm (dấu hiệu nặng) - Vã mồ hôi, lạnh toàn thân khu trú - Huyết áp tăng theo tuổi (Dưới tuổi: >110; Từ - tuổi: >115 mmHg; Trên tuổi: >120 mmHg) - Thở nhanh theo tuổi - Thở bất thường, có dấu hiệu sau: ngưng thở, thở bụng, thở nông, rút lõm ngực, khò khè, thở rít quản - Rối loạn tri giác (Glasgow