Đang tải... (xem toàn văn)
ĐTĐ typ 2 chiếm 9095% ĐTĐ Chức năng của in Vận chuyển glucose vào tếbào, cung cấp năng lượng chocơ thể– Glucose là năng lượng ưa thíchcủa hầu hết tế bào, là nguồnnăng lượng duy nhất cho tế bàonão.– Não + Hồng cầu hấp thu glucosekhông cần insulinể
18/02/2013 Cơ chế bệnh sinh Đái tháo đường týp ThS.BS Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TP.HCM Đặc điểm Đái tháo đường típ ĐTĐ típe — chiếm 90-95% bệnh ĐTĐ Kết hợp đề kháng Insulin giảm tiết Insulin: – Đề kháng Insulin • Béo phì (nhất béo bụng/ tăng mỡ tạng) • Ít vận động • Ít nhiễm ceton trừ có stress nặng – Giảm tiết Insulin • Tế bào beta-tụy không tiết đủ insulin để bù trừ cho tình trạng đề kháng insulin • Tế bào beta suy giảm chức theo thời gian Slide Đặc điểm phân biệt Đái tháo đường típ típ Đặc điểm Típ Típ Tuổi khởi phát Trẻ, thiếu niên Thường > 40 Biểu khởi phát Đột ngột Chậm Tiền gia đình Có thể có ĐTĐ típ Thường có ĐTĐ típ Cơ chế Không rõ; di truyền, tự Không rõ; di truyền miễn, virus Cặp sinh đôi Béo phì + giới + thói quen vận động Tần suất ĐTĐ tăng nhanh người/vùng có chuyển đổi lối sống sang phương tây nhanh – Ít vận động – Béo phì – vùng bụng Slide 11 Vai trò yếu tố di truyền Sinh đôi: – Gen chiếm 60-90% khả bị ĐTĐ – Sinh đôi trứng 70-90% đồng bị ĐTĐ – Khác trứng: 15-25% Nguy tăng theo thời gian sống Tiền gia đình (trực hệ) có đái tháo đường = Nguy 40% Cả cha + mẹ bị đái tháo đường = nguy bị đái tháo đường 70% Slide 12 18/02/2013 Đề kháng Insulin rối loạn chức tế bào b Yếu tố địa, béo phì, lối sống vận động Đề kháng Insulin b IR Rối loạn chức tế bào b Bệnh đái tháo đường type Rhodes CJ & White MF Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl 3):3–13 Các yếu tố nguy ĐTĐ típ 2 Cân nặng Phân bố mỡ Ít vận động Tiền sử gia đình Chủng tộc, sắc dân Tuổi Tiền đái tháo đường Tiền đái tháo đường thai kỳ (nữ) www.mayoclinic.com Slide 14 Đề kháng insulin Rối loạn quan trọng đái tháo đường típ Giảm đáp ứng sinh học (của mô) với insulin Yếu tố dự báo đái tháo đường típ mạnh Liên quan chặt với béo phì Insulin resistance Liver IR Adipose tissue Muscle Glucose output Glucose uptake Glucose uptake 2Beck-Nielsen Slide 15 American Diabetes Association Diabetes Care 1998; 21:310–314 Hyperglycemia H & Groop LC J Clin Invest 1994; 94:1714–1721 3Bloomgarden ZT Clin Ther 1998; 20:216–231 4Haffner SM, et al Circulation 2000; 101:975–980 5Boden G Diabetes 1997; 46:3–10 18/02/2013 Vai trò đề kháng insulin RL lipid máu RL chức Tế bào nội mạc Hiện tượng viêm TG, LDL HDL RL tiêu sợi huyết Xơ vữa động mạch Đề kháng Insulin Tăng huyết áp Béo bụng ĐTĐ Type Slide 16 Adapted from the ADA Diabetes Care 1998;21:310-314; Pradhan AD et al JAMA 2001;286:327-334 Đề kháng insulin: Yếu tố Di truyền Mắc phải Đề kháng insulin = Phối hợp Di truyền + Mắc phải: – Béo phì – Thói quen ăn uống – Ít tập vận động Tình trạng bệnh Đái tháo đường (típ 2) xuất làm xấu thêm tình trạng đề kháng insulin: Di truyền (gen) – Tăng nồng độ FFA (acid béo tự do) – Tăng đường huyết => Có thể đảo ngược (cải thiện không bình thường hoàn toàn) kiểm soát tốt đường huyết.(10% đến 75% theo nghiên cứu) Slide 17 Cơ chế đề kháng insulin Ba khâu liên quan: – Thụ thể insulin – Những thành phần thụ thể (IRS-1, IRS-2) – Bộ phận vận chuyển glucose [phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3-kinase) glucose transporter isoform (Glut-4)] Slide 18 18/02/2013 Cơ chế đề kháng insulin Giảm số lượng thụ thể insulin màng tế bào: – Người béo phì người rối loạn dung nạp glucose (do tăng insulin máu) – Bệnh nhân đái tháo đường béo phì không béo phì Cần giảm < 10-20% so với bình thường ảnh hưởng đến nhạy cảm insulin Slide 19 Đề kháng insulin: Yếu tố Di truyền Những gen có khả liên quan đề kháng insulin: Những gen liên quan đến bệnh sinh đái tháo đường típ – insulin receptor, Glut-4, glycogen synthase, PI-3kinase Cơ chế đa gen phức tạp: – Vai trò gen đơn lẻ hạn chế – Có cộng hưởng kết hợp nhiều gen, kèm với yếu tố môi trường yếu tố khác tăng FFA Slide 20 Đo lường đề kháng insulin Có nhiều phương pháp: – Lấy mẫu liên tục đo insulin/glucose1 • Tiêu chuẩn vàng thực hành, không áp dụng rộng rãi – Đo insulin/glucose lần2 • Đơn giản, từ mẫu máu lúc đói (đo insulin glucose) • Dễ áp dụng cho số lượng lớn 1Bergman Slide 21 RN, et al Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl 3):35–45 2Matthew s DR, et al Diabetologia 1985; 28:412–419 18/02/2013 Đo lường đề kháng insulin Vòng eo số lâm sàng tốt phản ánh đề kháng insulin -Nam > 90 cm -Nữ > 80 cm Slide 22 Rối loạn chức tế bào beta Rối loạn quan trọng đái tháo đường típ Giảm khả tiết insulin tế bào beta tụy đáp ứng với tình trạng đường huyết cao b b b b Slide 23 DeFronzo RA, et al Diabetes Care 1992; 15:318–354 Rối loạn chức tiết insulin bệnh nhân đái tháo đường típ Giảm đỉnh tiết sớm muộn bệnh nhân đái tháo đường típ làm nghiệm pháp kẹp glucose mức 7.5, 10 15 mmol/L Slide 24 Vivian Fonseca and Jennifer John-Kalarickal Type Diabetes Mellitus: Epidemiology, Genetics, Pathogenesis, and Clinical Manifestations Principles of Diabetes Mellitus 2nd (2010) 18/02/2013 Suy chức tế bào beta xảy trước bệnh đái tháo đường chẩn đoán b-cell function (%) 100 80 Up to 50% loss Diagnosis 60 40 20 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Time from diagnosis (years) Slide 25 Holman RR Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25 Thay đổi chức tế bào beta Slide 26 Marc Prentki and Christopher J Nolan.Islet b cell failure in type diabetes J Clin Invest 116:1802–1812 (2006) Cơ chế suy tế bào beta Tăng tiết insulin bù trừ1,2 Ngộ độc glucose (Glucotoxicity)2 Tăng glucose kéo dài Ngộ độc mỡ (Lipotoxicity)3 Tăng nồng độ FFA Tụy Rối loạn chức tế bào b Slide 27 3Finegood 1Boden G & Shulman GI Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23 2Kaiser N, et al J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22 DT & Topp B Diabetes Ob es Metab 2001; (Suppl 1):S20–S27 18/02/2013 Những thay đổi tiết insulin bệnh nhân đái tháo đường típ Giảm khả tiết insulin Giảm độ nhạy tế bào beta với glucose Mất pha tiết insulin sớm với glucose Tăng phóng thích proinsulin Mất nhịp điệu tiết bình thường Thay đổi hình thái học (giảm khối lượng tế bào beta; lắng đọng amyloid) Slide 28 Đề kháng insulin Suy tế bào beta Slide 29 Chức tế bào beta Đề kháng insulin Đường cong biểu diễn mối liên hệ chức tế bào beta độ nhạy insulin nhóm đối tượng khác T2DM: Đái tháo đường típ 2; IGT: Rối loạn dung nạp glucose; NGT: Dung nạp glucose bình thường Slide 30 Michael Stumvoll et al,Pathogenesis of Type Diabetes, Type Diabetes Principles and Practice (2008) 10 18/02/2013 Diễn tiến tự nhiên bệnh đái tháo đường típ Normal Impaired glucose tolerance Type diabetes Late type diabetes complications Insulin sensitive Hyperglycaemia Normal insulin secretion Insulin resistance Normoglycaemia β-cell exhaustion Insulin resistance Fasting plasma glucose Insulin sensitivity Insulin secretion Slide 31 Adapted from Bailey CJ et al Int J Clin Pract 2004;58:867–876 Groop LC Diabetes Obes Metab 1999;1 (Suppl 1):S1–S7 Đo lường Chức tế bào b Đánh giá xác chức tế bào b: phức tạp, khó áp dụng lâm sàng Đánh giá mô hình HOMA (Homeostasis model assessment) cách đơn giản ước tính chức tế bào b Đôi dùng tỉ lệ (Proinsulin:insulin) để đánh giá rối loạn chức tế bào b 1Matthew s Slide 32 2Bergman DR, et al Diabetologia 1985; 28:412–419 RN, et al Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl 3):35–45 Chức tế bào beta Tác dụng GLP-1 Slide 33 Garber A J Am Osteopath Assoc 2011;111:S20-S 30 11 18/02/2013 Sản xuất glucose từ gan (HGO) Khi nhịn đói qua đêm, glucose máu trì chủ yếu glucose từ gan (90%) với tốc độ khoảng 1.8-2.2 mg/kg/phút Bệnh nhân đái tháo đường, mức đường huyết đói tương quan với HGO Yếu tố tăng thêm HGO: – – – – – Đề kháng insulin gan Thiếu insulin tương đối Tăng nồng độ glucagon máu Tăng nồng độ tiền chất tân tạo glucose Tăng nồng độ acid béo tự (FFA) Slide 34 Cơ chế tăng glucose máu đói Não hấp thu phần lớn glucose đói (50-60%) Cơ đóng góp tiêu thụ 15-20% glucose lượng lúc đói Tăng đường huyết lúc đói chủ yếu có nguồn gốc tăng sản xuất glucose từ gan Slide 35 Cơ chế tăng glucose máu sau ăn Sau ăn, glucose máu hấp thu vào: – Gan: đầu < 10%, tổng cộng 20-35% – Phần lớn mô ngoại biên (50-60% cơ) Yếu tố đóng góp vào tăng đường huyết sau ăn: – Tăng lượng cung glucose: từ thức ăn từ gan – Giảm thu nhận glucose vào (do đề kháng insulin) – Giảm thu nhận glucose vào gan giảm Slide 36 12 18/02/2013 Gen Phòng ngừa đái tháo đường ĐTĐ típ phòng ngừa: – Duy trì cân nặng phù hợp – Hoạt động thể lực Phát gen làm sáng tỏ chế sinh bệnh Điều trị phòng ngừa tập trung vào nhóm nguy cao Liệu xét nghiệm gen có giúp ngăn ngừa bệnh? – Hiểu biết có dẫn đến thay đổi hành vi ? Slide 37 Gen Phòng ngừa đái tháo đường Thách thức khó khăn bao gồm: – – – – – – – Giá trị tiên đoán thấp Diễn giải sử dụng thông tin nguy cơ? Khó khăn diễn đạt kết phân tích (đa) gen Có thể dẫn đến khủng hoảng tinh thần Phân biệt đối xử bảo hiểm tuyển dụng Tính bảo mật thị phi Tác động thị trường xét nghiệm gen Slide 38 Những rối loạn/đích điều trị bệnh đái tháo đường típ PPAR-gamma (biệt hóa tế bào mỡ) IRS1 (thụ thể insulin) Glucagon synthase TCF7L2 (tổng hợp glucagon) Glucagon GLP-1 (kích thích tiết insulin) DPP-IV (thoái giáng GLP-1) Slide 39 13 18/02/2013 Những rào cản đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết Không đạt mục tiêu khắc phục chế sinh bệnh! Slide 40 Làm cải thiện việc điều trị đạt kết tốt ? Nhắm đến khắc phục rối loạn chế sinh bệnh, bao gồm tình trạng đề kháng insulin Slide 41 Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ Gen Đề kháng insulin Môi trường Suy tế bào beta Đái tháo đường típ Slide 42 14 18/02/2013 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ Gen Tầm soát gen, xếp loại nguy -Xáctrường định chế rối loạn Môi -Biện pháp phòng ngừa -Hướng dẫn điều trị -Cá thể hóa điều trị Đề kháng insulin Suy tế bào beta Đái tháo đường típ Slide 43 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ Gen Môi trường Lối sống -Béo phì insulin Đề kháng -Vận động -Chế độ ăn Suy tế bào beta Đái tháo đường típ Slide 44 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ Thay đổi lối sống: Gen Đề kháng insulin -Béo phì -Vận động Môi trường -Chế độ ăn Thuốc: -PPAR (TZD) -Metformin Suy tế bào beta Đái tháo đường típ Slide 45 15 18/02/2013 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ Lối sống Gen -Béo phì -Vận động -Chế độ ăn Thuốc -SU, glinides -GLP-1 -DDP-IV -Insulin Đề kháng insulin Môi trường Suy tế bào beta Đái tháo đường típ Slide 46 Kết luận Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2: – Rối loạn tiết insulin + Rối loạn tác dụng insulin – Rối loạn chức tế bào beta+Đề kháng insulin – Yếu tố di truyền + yếu tố môi trường (lối sống) Đề kháng insulin xảy mô: gan, cơ, mỡ Tăng đường huyết FFA làm tăng đề kháng insulin Bệnh đái tháo đường (chỉ) xuất chức tế bào beta suy giảm Slide 47 16