Thiet ke thuoc hop ly

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Rational Drug Design TS Thái Khắc Minh thaikhacminh@gmail.com Bộ Mơn Hóa Dược Thuốc gì? Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thuốc hóa chất: - thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500) - có khả tác động với điểm tác động nằm thể có khối lượng phân tử lớn nhiều nhằm mục đích tạo đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý Dược phẩm: đáp ứng sinh học hữu ích điều trị Độc chất: đáp ứng sinh học có hại cho thể Thuốc: sử dụng liều lớn liều điều trị hay liều định  trở thành chất độc Đại học Y Dược Các bước tìm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh •Lựa chọn bệnh lý •Lựa chọn mục tiêu thuốc •Xác định phương pháp thử nghiệm sinh học thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị thử nghiệm, sàng lọc đầu vào cao HTS, sàng lọc cộng hưởng từ hạt nhân NMR •Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau) •Phân lập tinh khiết hóa chất khởi nguồn •Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR) •Xác định mối liên quan cấu trúc tác dụng dược lý Đại học Y Dược Các bước tìm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh •Xác định nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore) •Nghiên cứu cải tiến tác động thuốc lên mục tiêu •Cải tiến tính chất dược động lực học •Đăng ký phát minh (patent) •Nghiên cứu chế chuyển hóa thuốc •Tổng hợp thuốc mức độ cơng nghiệp •Thử nghiệm độc tính, nghiên cứu bào chế thuốc •Thực thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III sau đưa thuốc thị trường pha IV) •Tiếp thị thuốc Đại học Y Dược Các bước tìm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh Ba bước nghiên cứu hóa dược khám phá thuốc • Bước khám phá (phát hiện) Xác định tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound) • Bước tối ưu hố Tổng hợp dẫn chất từ chất khởi nguồn với thay đổi cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc độc tính Nghiên cứu SAR • Bước phát triển – Tối ưu hố đường tổng hợp quy mơ lớn (cơng nghiệp) – Thay đổi tính chất dược động học bào chế hoạt chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc Có thể bao gồm tối ưu hố tính chất liên quan đến: • Cơng thức hố học • Độ tan • Loại trừ vị khó chịu kích ứng Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Timeline in a Drug Discovery Process Ongoing COMPOUND DISCOVERY 10,000-20,000 COMPOUNDS 3-4 Years SAFETY TESTING Year PREPARE IND SUBMISSION 1,000 COMPOUNDS CLINICAL DEVELOPMENT: 6-8 Years - Metabolism & Pharmacokinetics - Formulation Research - Process Development - Clinical Phase (I, II, III) - Toxicology 10 COMPOUNDS 2-3 Years DRUG SUBMISSION COMPOUND Ooms, F Curr Med Chem 2000, 7, 141-158 Drug Discovery Process Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004) Mục tiêu thuốc Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Enzym Chất ức chế enzym Điểm gắn kết chất ức chế với enzym Ức chế tương tranh ức chế khơng tương tranh Ức chế thuận nghịch khơng thuận nghịch Thụ thể (receptor) Trung gian thần kinh hormon Thụ thể nằm màng tế bào thụ thể bên tế bào Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận phần Protein vận chuyển Ức chế q trình tái hấp thu Vận chuyển đánh lừa protein vận chuyển Protein cấu trúc Acid nucleic (DNA, RNA) Lipid Carbohydrat Acid amin Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Nhóm R không phân cực no O H2N CHC OH H O H2N CHC OH CH3 Nhóm R vòng thơm O O C OH H N CHC OH CHCH3 HN CH3 Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) O O O H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH CH2 CH2 CHCH3 CH2 CHCH3 CH2 S CH3 CH3 CH3 Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) Nhóm R phân cực không tích điện O H2N CHC OH CH2 OH O H2N CHC OH CHOH CH3 O H2N CHC OH CH2 SH O H2N CHC OH CH2 O O H2N CHC OH H2N CHC OH CH2 CH2 HN OH Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W) Nhóm R tích điện dương O H2N CHC OH CH2 CH2 CH2 CH2 NH3 Lysin (Lys - K) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C) O H2N CHC OH CH2 C O NH2 O H2N CHC OH CH2 CH2 C O NH2 Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) O H2N CHC OH CH2 CH2 CH2 NH C NH2 NH2 Arginin (Arg -R) O H2N CHC OH CH2 N NH Histidin (His -H) Nhóm R tích điện âm O H2N CHC OH CH2 C O O Aspartat (Asp - D) O H2N CHC OH CH2 CH2 C O O Glutamat (Glu -E) Homology Modeling Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh  Trình tự acid amin protein:  Homology modeling: o dựa vào cấu trúc tinh thể sẵn có So sánh cấu trúc PDE5 Homology (màu tím) PDE4 (1MKD.pdb màu xanh lá) (sildenafil dạng stick model) Docking NH2 H-bond donor H-bond acceptor acid negative center aromatic center Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh H O H-bond donor or acceptor aromatic center Docking: FlexX program Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Ligand-Receptor Interaction Econ,lig Eind , fit Ereclig TS Esolv,rec Esolv,lig Ebinding  Ereclig  Gsolv,lig  Econ,lig  TS  Eind fit Gbinding G  H  TS G  RT ln K Esolv,lig rec Docking Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Docking Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Docking Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế chất tác động đặc hiệu lên thụ thể ERa ERb Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh blue: hERa LBD (crystallography) green: hERß LBD (homology model) hERa  hERß estradiol „upper“ side: Leu384  Met336 „lower“ side: Met421  Ile373 A Hillisch et al., Ernst Schering Res Found Workshop 46, 47-62 (2004); A Hillisch et al., Mol Endocrinol 18, 1599-1609 (2004) Thiết kế chất tác động đặc hiệu lên thụ thể ERa ERb Potency ER : 40 % of E2 Selectivity: 300 fold Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Potency ER : 50 % of E2 Selectivity: 190 fold Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450 O N N NH N 1-Phenylimidazole 1.0.10-7 M N NH N 4-Phenylimidazole 4.0.10-5 M 2-Phenylimidazole 7.0.10-6 M N H3C CH3 Metyrapone 2.2.10-9 M T L Poulos and A J Howard, Biochemistry 26, 8165-8174 (1987) Chất ức chế cytochrom P450 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh thaikhacminh@gmail.com Tel ... Chemically Similar Molecules S S N N Cl N CH3 H 3C N CH3 N CH3 CH3 promethazine (H1 antagonist) chlorpromazine (dopamine antagonist) N R CH3 a, R = CH3, imipramine b, R = H, desipramine (uptake blocker)... Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W) Nhóm R tích điện dương O H2N CHC OH CH2 CH2 CH2 CH2 NH3 Lysin (Lys - K) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C) O H2N CHC OH CH2 C O NH2 O H2N CHC... Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Bậc 2: xếp chuỗi polypeptid Bậc Locks and Keys Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế thuốc hợp lý Đại học Y Dược Thành