KHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DOKHANG SINH DE KHANG KHANG SINH KY THUAT KHANG SINH DO
Trang 1
NHA XUAT BAN Y HOC
Trang 3
Tôi hân hạnh được đọc bản thảo cuốn sách “Khang sinh - Dé khang khang
sinh - Các kỹ thuật kháng sinh đồ” của TS BS Phạm Hùng Vân, một đồng nghiệp mà tôi đã quen biết và quí mến trong suốt hơn 30 năm cùng giảng
dạy, nghiên cứu và sinh hoạt khoa học ở trường Đại Học Y Dược TP Hồ chí Minh
TS BS Phạm Hùng Vân là một người rất có tâm huyết trong việc xây dựng
mơ hình vi sinh lâm sàng cho các bệnh viện và phát triển các kỹ thuật sinh
học phân tử phục vụ chẩn đoán bệnh Hai lĩnh vực này liên quan với nhau chặt chẽ và hỗ trợ nhau cùng phát triển Không chỉ vậy, TS BS Phạm Hùng Vân cịn có đủ khả năng chuyên môn và kinh nghiệm để biến tâm huyết đó thành hiện thực mà cuốn sách này là một biểu hiện Người cộng tác viết cuốn sách này là ThS Phạm Thái Bình, một học trò và đồng nghiệp thân tín của TS BS Phạm Hùng Vân với ưu điểm là rất cần cù, sáng tạo và có nhiều
sáng kiến
Cuốn sách tập trung vào một chuyên đề mà nhiều người rất quan tâm, đó là kháng sinh trong y học với cách trình bày có hệ thống từ những điểm khái quát cơ bản ở lời nói đầu cho đến các liên kết với nhau một cách logic trong
nội dung trình bày (kháng sinh, kháng kháng sinh, vai trò của khang sinh
đồ, các phương pháp làm kháng sinh đồ, tiêu chuẩn biện luận kháng sinh đồ) Chính vì vậy sách này không chỉ hữu ích đối với những người làm công tác xét nghiệm vi sinh lâm sàng mà cả những bác sĩ điều trị và các nhà nghiên cứu Ngồi ra, sách cịn đề cập đến việc sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử (PCR, real-time PCR, giải trình tự ) trong phát hiện các gen đề kháng các kháng sinh để giúp người đọc có thể áp dụng các phương tiện hiện đại vào nghiên cứu và chẩn đốn một cách chính xác các đề kháng kháng sinh
Đọc xong bản thảo tơi có cảm nhận là tác giả để rất nhiều tâm huyết và nỗ lực cho "đứa con tỉnh thần” này Chính vì vậy, tôi xin trân trọng giới thiệu với
đọc giả cuốn sách q có các nội dung rất hữu ích này
GS BS Đỗ Đình Hồ
Nguyên chủ nhiệm bộ môn Hóa sinh -khoa Y
Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Chủ nhiệm bộ môn Hóa sinh-Sinh học phân tử Đại học Y Phạm ngọc Thạch
Nguyên chủ tịch và nay là chủ tịch danh dự của
Trang 5
Kính dâng ba Phạm Văn Hường và me Bùi Thị Hai
Trang 6
Thương yêu gởi đến em, Lê Thúy Quyên
Em là một hậu phương vững chắc đã và đang giúp anh làm được đến cùng những công việc mà mình quan tâm ấp ủ
Thương gửi đến hai con: Phạm Trường Sơn và Phạm Thiên Hương
Hai con chính là tương lai của ba mẹ Ba rất tự hào về sự thành công của các con Cuốn sách này là một trong những món quà mà ba gửi đến các con
Gửi đến Th.S Phạm Thái Bình
Người học trị và đồng nghiệp tín cẩn nhất của tôi về lĩnh vực vi sinh lâm sàng Nhờ có Thái Bình mà tơi có được một cánh tay mặt đắc lực nhất để phát triển được nhiều phương tiện vi sinh lâm sàng phù
hợp và các xét nghiệm vi sinh lâm sàng hiệu quả tại nhiều nơi, cũng như thực hiện được các nghiên
cứu vi sinh lâm sàng hữu dụng nhất Với sự góp sức rất lớn của Thái Bình mà chúng ta đã có đư ợc
cuốn sách với các nội dung kỹ thuật cập nhật và chuẩn mực nhất
Gửi đến các bạn đồng nghiệp, các đàn em và các học trò của tôi
Rất mong cuốn sách mang đến các thông tin mà mọi người đang cần
Gửi đến các cộng sự thân tín của tơi tại phịng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển của công ty Nam Khoa
Chính nhờ các đóng góp của các em mà chúng tơi mới có được các nghiên cứu vi sinh lâm sàng và có
được các sản phẩm được đánh giá cao khi áp dụng trên thực tế xét nghiệm và nghiên cứu vi sinh lâm sàng
Trang 7
Thời đại kháng sinh bắt đầu kể từ khi y hoc tinh ché dudc penicillin (Florey
va Chain, 1939) và đưa penicillin vào điều trị Khi ấy các nhà y học tưởng rằng nhân loại đã vẽ được một bức tranh tươi sáng mà trong đó các vi khuẩn
gây bệnh phải đầu hàng loài người chúng ta Tuy nhiên ngay từ năm 1945, A, Fleiming, vị cha đẻ của kháng sinh, đã tiên đoán trên tờ New-York time:
“The greatest danger [is] that people will consume antibiotics too often at too low of doses so that instead of eradicating the microbes, a host of antibiotic-fast organisms will be bred-out; and we will no longer be able to
treat septicemia and pneumonia with penicillin” Qua that dung như vậy, chỉ một thời gian ngắn sau khi con người đưa kháng sinh vào điều trị là đã xuất
hiện các vi khuẩn đề kháng, và cuộc chạy đua giữa con người với vi khuẩn
ngày càng bị vi khuẩn thu ngắn khoảng cách: càng về sau vi khuẩn càng nhanh chóng xuất hiện cơ chế đê kháng lại các kháng sinh mới được con
người đưa vào sử dụng Không chỉ vậy, vi khuẩn cịn truyền được tính đề
kháng các kháng sinh mà nó sở hữu được cho các vi khuẩn cùng loài hay
thậm chí khác lồi nên tỷ lệ đề kháng các kháng sinh gia tăng rất nhanh
Hiện nay, có vẻ như loài người chúng ta đang đứng trước ngưỡng cửa chấm dứt thời đại kháng sinh vì đã xu ất hiện các siêu khuẩn kháng thuốc (superbug) với tốc độ lây lan khá nhanh, trong khi đó tốc độ phát minh các
kháng sinh mới để đưa vào sử dụng ngày càng chậm lại
Nguyên nhân của tình trạng đề kháng các kháng sinh của vi khuẩn ngày càng phổ biến chính là do chúng ta đã không biết sử dụng kháng sinh một
cách hợp lý Liên Hiệp Quốc vào năm 1998 đã tổng kết cho thấy tỷ lệ 45%
sử dụng kháng sinh không hợp lý trong bệnh viện, 50% trong cộng đồng, và đến 80% trong chăn nuôi Sử dụng kháng sinh không hợp lý đã tạo ra sự tổn
hại phụ cận (collateral damage) tức là tạo ra các vi khuẩn đề kháng được
kháng sinh do cơ chế chọn lọc Chúng ta phát minh ra các kháng sinh, rồi cũng chính chúng ta dạy cho vi khuẩn cách đề kháng các kháng sinh mà chúng ta có Lỗi này là của loài người chúng ta mà trong đó các bác sĩ điều
trị cũng phải gánh lấy một phần trách nhiệm Chính vì vậy để có thể ngăn chặn hay chí ít làm chậm lại được quá trình xuất hiện thêm các vi khuẩn đề
kháng, các bác sĩ phải luôn sử dụng kháng sinh điều trị một cách hợp lý Có
6 nguyên tắc cơ bản gọi là TOMRUTI để giúp bác sĩ có thể sử dụng kháng
sinh hợp lý trong cộng đồng, đó là: (1) Chỉ sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân có chẩn đốn nhiễm trùng (Treatment infection only), có nghĩa là bác sĩ phải nhận dạng được các trường hợp sốt siêu vi như cảm thông thường, viêm phế quản cấp, viêm họng siêu vi để tránh sử dụng kháng sinh trên các trường hợp này; (2) Phải tối ưu hóa chẩn đốn (Optimizing the clinical diagnosis) để chọn được kháng sinh phù hợp, tránh sử dụng các kháng sinh mạnh trên các trường hợp nhiễm trùng nhẹ; (3) Phải tối đa khả năng loại trừ
Trang 8
vi khuẩn của kháng sinh (Maximizing the bacterial eradication of the
antibiotic), muốn vậy bác sĩ điều trị phải đánh giá hiệu quả của kháng sinh
qua theo dõi diễn tiến bệnh, nếu sau 3 ngày mà có cải thiện lâm sàng thì chắc chắn là kháng sinh đạt hiệu quả loại trừ vi khuẩn, cịn khơng cải thiện lâm sàng thì phải cân nhắc xem có nên thay đổi kháng sinh hay cách sử dụng; (4) Nhận dạng đư ợc tình trạng đề kháng các khang sinh tai dia phương hay khu vực (Recognizing the antibiotic resistant data) để tránh sử dụng các kháng sinh mà vi khuẩn đề kháng, muốn vậy thì phải có được các dữ liệu tình hình đề kháng của các vi khuẩn phân lập được tại chỗ hay khu vực; (5) Sử dụng kháng sinh theo đúng pK/pD (Utilize the pK/pD in the antibiotic treatment) bang cach dung dung liéu lượng và công thức để nồng độ kháng sinh hữu dụng (điểm gãy pK/pD) trong bệnh nhân luôn đạt được hiệu quả loại trừ vi khuẩn; (6) Cân nhắc giữa hiệu quả và kinh tế (Entergrate the cost benefit) mà trong đó phải ưu tiên hiệu quả vì nếu khơng thì cái mất lớn nhất sẽ là tính mạng bệnh nhân Đối với bệnh viện thì các nguyên tắc sau đây nên được bác sĩ tuân thủ, đó là: (1) Chỉ cho chỉ định kháng sinh điều trị trên bệnh nhân khi có các bằng chứng lâm sàng hay cận lâm sàng chứng minh bệnh nhân bị nhiễm trùng, muốn vậy phải tận dụng các xét nghiệm như công thức bạch cầu, CRP, procalcitonin để có được các bằng chứng cận lâm sàng là bệnh nhân đang nhiễm trùng; (2) Trước khi cho chỉ định kháng sinh điều trị phải luôn lấy bệnh phẩm gửi làm xét nghiệm vi sinh, (phải lấy đúng bệnh phẩm - đúng phương pháp - đúng vật liệu để lấy bệnh phẩm - bảo quản đúng điều kiện nếu chưa làm được xét nghiệm ngay - và chuyên
chở đúng điều kiện đến phịng thí nghiệm) vì có làm như vậy thì mới có cơ
sở để bác sĩ điều trị điều chỉnh được kháng sinh điều trị bước đầu trên bệnh
nhân; (3) Trên nhiễm trùng nguy hiểm tính mạng thì khi chọn lựa kháng
sinh điều trị bước đầu phải chọn kháng sinh hay phác đồ kháng sinh đủ mạnh và đủ rộng để bao phủ được các tác nhân gây bệnh có thể hiện diện trên bệnh nhân và sau đó, khi có kết quả vi sinh thì có thể điều chỉnh bằng kháng sinh phổ hẹp hơn (đây chính là liệu pháp xuống thang); (4) Đối với
các nhiễm trùng chưa nguy hiểm tính mạng thì việc chọn kháng sinh bước
Trang 9
trường hợp thì nguyên tắc liều cao và ngắn ngày là nên được tuân thủ; (8) Phải nhận dạng được các nhiễm trùng và/hay các tác nhân vi khuẩn gây nhiễm trùng đòi hỏi phải dùng phối hợp kháng sinh để có được tối đa hiệu quả loại trừ vi khuẩn và tránh nguy cơ xuất hiện đề kháng
Để giúp 'được các bác sĩ điều trị có thêm được các kiến thức cơ bản nhằm
vận dụng được các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý nêu trên, chúng tôi đã đưa vào sách này khá nhiều nội dung có liên quan như (1) Kháng sinh và các cơ chế tác dụng của kháng sinh; (2) Các cơ chế đề kháng các kháng sinh của vi khuẩn; (3) Tình hình đề kháng các kháng sinh hiện nay tại Việt Nam; (4) Tầm quan trọng và ý nghĩa lâm sàng của thử nghiệm kháng sinh
đô; (5) Phối hợp kháng sinh và thử nghiệm phối hợp kháng sinh Các kiến
thức được cung cấp từ các nội dung này chỉ rất là cơ bản, tuy nhiên chúng tôi hy vọng từ các cơ bản này, bác sĩ điều trị có thể mở rộng thêm và đào sâu thêm để vận dụng vào thực tế điều trị kháng sinh trên bệnh nhân sao
cho hiệu quả và giảm thiểu được sự xuất hiện thêm vi khuẩn đề kháng vì
hậu quả của sử dụng kháng sinh không hợp lý trước đây
Một trong các yếu tố rất quan trọng giúp bác sĩ sử dụng kháng sinh hợp lý là
phịng thí nghiệm lâm sàng phải cho được kết quả kháng sinh đồ chính xác
Mà muốn vậy thì các chuẩn mực khi làm xét nghiệm kháng sinh đồ phải ln được phịng thí nghiệm tuân thủ Chính vì vậy chúng tơi đã đưa vào nội dung sách một phần rất lớn, đó là các kỹ thuật kháng sinh đồ, bao gồm: (1) Kỹ
thuật kháng sinh đồ bằng phương pháp khuếch tán từ đĩa giấy tẩm kháng
sinh; (2) Các kỹ thuật kháng sinh đồ tìm MIC; (3) Kháng sinh đồ phát hiện beta-lactamase, ESBL, AmpC, phát hiện carbapenemase của trực khuẩn Enterobacteriaceae, phat hién MRS (Methicillin Resistant Staphylococci),
kháng sinh đồ phát hiện đề kháng cảm tring MLSs, khang sinh d6 H pylori, kháng sinh đồ vi khuẩn ky khí; (4) Các tiêu chuẩn biện luận đường kính
vịng vơ khuẩn và MIC; (5) Cách chọn lựa kháng sinh để làm kháng sinh đồ
và phúc trình kết quả; (6) Đảm bảo chất lượng xét nghiệm kháng sinh đồ; (7) Kỹ thuật kháng sinh đồ phối hợp kháng sinh Các nội dung này được viết
theo tài liệu cập nhật mới nhất của CLSI (2013) để đảm bảo các kết quả kháng sinh đồ mà phịng thí nghiệm trả về cho bác sĩ là đúng tiêu chuẩn cập
nhật nhất Ngoài ra, chúng tôi cũng thêm vào nội dung sách phần kỹ thuật
kháng sinh đồ tự động để các phịng thí nghiệm có thể hiểu được nguyên tắc
cũng như phạm vi áp dụng của các phương pháp tự động này, nhờ đó có thể
vận dụng được trong áp dụng nếu tại cơ sở có được các phương tiện trên
Một nội dung nữa mà chúng tôi thêm vào trong sách này, đó là *Phát hiện các gene đề kháng các kháng sinh bằng các phương pháp sinh học phân tử” Đây là một nội dung khá mới nhưng lại rất cần thiết cho các phịng thí nghiệm lâm sàng để có thể có được các kết quả xác định tình trạng đề kháng các kháng sinh nổi trội hiện này mà khoa chống nhiễm khuẩn của các bệnh
Trang 10
viện cần phải có thơng tin một cách chính xác Chúng tơi đảm bảo các chi tiết trình bày trong nội dung này là rất chính xác khơng hề bị thay đổi, vì chúng tôi cho đây là những kiến thức khoa học phục vụ cho sự nghiệp đấu tranh chống đề kháng các kháng sinh mà sự nghiệp này đòi hỏi các nhà khoa học chân chính phải tham gia, khơng vì danh tiếng hay vụ lợi Đa số các thử nghiệm trình bày trong phần này đã và đang được chúng tôi áp dụng với kết quả rất chính xác và rõ ràng, tuy nhiên khi áp dụng thì tùy điều kiện hóa chất cũng như trang thiết bị mà phịng thí nghiệm phải tối ưu lại cho phù hợp Chúng tôi cũng thêm vào nội dung này kỹ thuật PCR và giải trình tự mà chúng tôi hiện đang áp dụng thường qui để phát hiện M tuberculosis đề kháng các thuốc kháng lao hiện nay Lý do của việc thêm vào nội dung này là vì hiện nay chúng ta phải đối phó với tình trạng lao đa kháng mà một trong các nguyên do là chúng ta có rất ít phịng thí nghiệm chun khoa lao có đủ điều kiện làm được kháng sinh đồ Ngoài ra kháng sinh đồ lao theo phương pháp thường qui cũng sẽ cho được kết quả khá chậm nên thường
không hữu dụng cho lâm sàng Phổ biến kỹ thuật làm kháng sinh đồ bằng
PCR và giải trình tự gene phát hiện đột biến kháng thuốc là một điều nên làm vì hiện nay cũng đã có nhiều trung tâm có được cơng nghệ giải trình tự gene Chỉ có một vấn đề mà chúng tôi muốn lưu ý là kỹ thuật giải trình tự phát hiện đột biến gene trên M tuberculosis nên được áp dụng chủ yếu trên mẫu nuôi cấy, nếu muốn áp dụng trực tiếp trên mẫu bệnh phẩm thì phải là
mẫu có kết quả PCR phát hiện M tuberculosis là [+] mạnh Lý do là các gene liên quan đến kháng thuốc cũng có mặt trên vi khuẩn E coli hay một số vi khuẩn khác và sẽ được khuếch đại cùng với gene trên M tuberculosis nên sản phẩm PCR sẽ khơng thể giải trình tự được
Sách này được chúng tôi biên soạn dựa trên nhiều tài liệu tham khảo và cũng dựa vào kinh nghiệm mà chúng tơi có được trong q trình cơng tác ở
lĩnh vực xét nghiệm và nghiên cứu vi sinh lâm sàng Chúng tôi hy vọng các
nội dung được trình bày sẽ giúp được các bác sĩ điều trị, các nhân viên làm
việc trong phịng thí nghiệm vi sinh lâm sàng, các sinh viên đang làm các đề
tài nghiên cứu, các nhà nghiên cứu vi sinh hay sinh học có thể tìm thấy được ở đây các câu trả lời cho các câu hỏi mà mình đã và đang gặp phải trong quá
trình làm việc của mình Dù đã cố gắng rất nhiều để có một cuốn sách hồn
chỉnh dành cho các bạn đọc là các đồng nghiệp của chúng tôi trong y khoa cũng như sinh học, nhưng vì biển kiến thức là bao la nên chắc chắn sẽ có nhiều vấn đề cần thiết mà chúng tôi khơng có đủ kiến thức cũng như kinh
nghiệm để có thể đưa vào trong sách Nội dung và hình thức sách cũng khó
tránh được các sai sót về từ ngữ, về ngữ pháp, về chính tả và về hành văn Do vậy chúng tôi rất mong q đồng nghiệp thơng cảm nhưng đừng bỏ qua mà hãy góp ý đ ến chúng tôi qua địa chỉ mail: van.phh@gmail.com hay
phhvan.nkbiotek@gmail.com
Trang 11
Khang sinh la gi?
Cơ chế tác động của kháng sinh
1
>.M
Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Phá hủy hoạt động của màng tế bào vi khuẩn
Ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
Ức chế sự tổng hợp nucleic acid của vi khuẩn nhóm kháng sinh chủ yếu
Penicillin (pencillin G, V)
Methicillin va cac penicillin M khac Penicillin A (ampicillin, amoxicillin va
Trang 12
20 Vancomycin, teicoplanin, daptomycin, va linezolid 16
21 Tigecycline 16
22 Colistin 17
cơ chế đề khang ¢ các c kháng s si inh của vi khuẩn _
Tiết ra enzyme phá hủy kháng sinh 19
i Enzyme 8-lactamase ở vi khuẩn Gram [+] 19 2 Enzyme 8-lactamase ở vi khuẩn Gram [-] 19 Thay đổi cấu trúc đích mà kháng sinh tác động vào 22 1 Vi khuẩn thay đổi cấu trúc PBP để đề kháng p-lactam 22 2 Vi khuẩn biến đổi cấu trúc ribosome để đề kháng kháng sinh 23 3 Vi khuẩn biến đổi cấu trúc enzyme để tránh sự bất hoạt
của kháng sinh 23
Thay đổi con đường biến dưỡng 24
Ngăn cản kháng sinh vào tế bào hay tăng bơm thải kháng sinh 24
Tình hìn nh đề khang các c kháng sin inh hiện nay ˆ
tại Việt Nam ma Tố
Đề kháng các kháng sinh của các tác nhân vi khuẩn cộng đồng 27
@ khang các kháng sinh của các tác nhân vi khuẩn bệnh viện 30
1 Đối phó với các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL 30
2 Đối phó với P aeruginosa và A baumannii
kháng diện rộng (XDR) 31
3 Đối phó với S aureus kháng methicillin và có MIC của
vancomycin vuot qua 1,5ug/ml gay thất bại điều trị vancomycin 32
4, Đối phó với enterococci kháng vancomycin (VRE) 32
Trang 13
Chỉ định cho xét nghiệm kháng sinh đồ
Các kỹ thuật dành cho xét nghiệm kháng sinh đồ Ý nghĩa lâm sàng của kết quả kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán
Ý nghĩa lâm sàng của kết quả kháng sinh đồ phương pháp tìm MIC
Lam thế nào để có MIC và điểm gãy pK/pD
Van dung MIC và pK/pD trong điều trị kháng sinh
trên bệnh nhân
1 Lựa chọn kháng sinh hay cơng thức kháng sinh có điểm gãy
pKpD cao hơn hay bằng MIC của kháng sinh đối với vi khuẩn để sử dụng điều trị
Thay đổi cách sử dụng kháng sinh để nâng điểm gãy pK/pD
vượt trên MICạo của kháng sinh đối với vi khuẩn
Sử dụng phối hợp kháng sinh để có được hiệu quả hiệp đồng
kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ
Heamophilus influenzae va Moraxella catarrhalis
Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ Streptococcus pneumoniae
Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ
streptococci
Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ
staphylococci
Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ các trực khuẩn Gram [- ] thuộc họ Enterobacteriaceae
Các kháng sinh cần quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ Pseudomonas aeruginosa
Các kháng sinh can quan tâm khi đọc kết quả kháng sinh đồ
Trang 14
thạch từ palm
Nguyén tac
Môi trường kháng sinh đồ
Vi khuẩn thử nghiệm
Quy trình thực hiện
1 Chuan bi mam cay
2 Trải mầm cấy trên bề mặt môi trường kháng sinh đồ
3 Đặt đĩa kháng sinh trên môi trường đã trải vi khuẩn
4 Đọc và biện luận kết quả
Mẫu đọc kết quả kháng sinh đồ
Những vấn đề lưu ý khi thực hiện kháng sinh đồ
1 Các nguyên nhân có thể làm sai lệch kết qua kháng sinh đồ
2 Các lưu ý khi trả lời kết quả kháng sinh đồ cho lâm sàng
Kháng sinh đồ xác định MIC của kháng sinh
bang pi
Pham vi ap dung
Môi trường làm kháng sinh đồ
Chuẩn bị kháng sinh
Chuẩn bị vĩ khuẩn thử nghiệm
Tiến hành thử nghiệm Đọc kết quả xiv 51 51 52 53 53 53 53 55 56 57 57 58
g sinh trong tube _ _ S1
Trang 15
Pham vi ap dung
Môi trường làm kháng sinh đồ
Chuẩn bị kháng sinh
Chuẩn bị dãy hộp thạch có các nồng độ kháng sinh pha loãng Chuẩn bị vi khuẩn thử nghiệm
Tiến hành thử nghiệm Đọc kết quả Giới thiệu Thành phần Quy trình thực hiện
1 Chuẩn bị huyền dịch vi khuẩn thử nghiệm
2 Chuẩn bị dung dịch kháng sinh thử nghiệm 3 Pha loãng kháng sinh
4, Cho huyền dịch vi khuẩn thử nghiệm vào giếng và nuôi ủ
5 Đọc và biện luận kết quả thử nghiệm
Kháng s sinh i a> xác định nồng độ ức chế tối thiểu
Giới thiệu
Quy trình thực hiện kháng sinh đồ bằng E-test 1 Chuẩn bị huyền dịch vi khuẩn thử nghiệm
2 Môi trường làm kháng sinh đồ phương pháp E-test
Trang 16
Trải huyền dịch vi khuẩn lên mặt thạch kháng sinh đồ
Đặt que E-test lên mặt thạch kháng sinh đồ đã trải vi khuẩn Nuôi ủ và đọc kết quả
Hư
®
WwW
Các yếu tố ảnh hưởng lên cách đọc kết quả MIC trên que E-test
Nguyên tắc
Quy trình thực hiện 1 Vật liệu
2 Phương pháp
Ý nghĩa của phát hiện 6-lactamase bằng nitrocefin
g sinh đô phát hiện g-lactamase phổ rộng ˆ
Tâm quan trọng của enzyme 8-lactamase phổ rộng Phương pháp đĩa đơn phát hiện ESBL
1 Nguyên tắc
2 Phương pháp thực hiện 3 Biện luận kết quả
4 _ Hạn chế của phương pháp
Phương pháp đĩa đôi phát hiện ESBL i Nguyên tắc
2 Phương pháp thực hiện
3 Biện luận kết quả
4 Hạn chế của phương pháp
Phương pháp đĩa kết hợp phát hiện ESBL
1 _ Nguyên tắc
2 Phương pháp thực hiện
3 Biện luận kết quả
Trang 17
Một số phương pháp khác phát hiện ESBL 1, Phương pháp MIC
2 Phương pháp E-test
3 Phương pháp ức chế hoạt lực đĩa kháng sinh
Điều chỉnh của CLST để phát hiện dé khang aztreonam, moxalactam va cac cephalosporin theo pKpD va liéu diing
aI a g sinh đồ r nhát hi ian
Tam quan trọng của phát hiện B-lactamase Amp€ cảm ứng
Phương pháp phát hiện AmpC cảm ứng
trên Enterobacteriaceae
Carbapenemase trên vi khuẩn Enterobacteriaceae
Thử nghiém Hodge biến đổi phát hiện carbapenemase
1 Nguyên tắc thử nghiệm
2 _ Tiêu chuẩn sàng lọc vi khuẩn thử nghiệm
3 Phương pháp làm thử nghiệm
4 Hạn chế của phương pháp
Điều chỉnh của CLST để phát hiện đề kháng carbapenem
theo pKpD và liêu đùng
Kháng : sinh ¢ Tơ phát hi an
Methicillin Resistant Staphylococcus (MRS)
Phát hiện MRS bằng đĩa kháng sinh
1 Phát hiện MRS bằng đĩa kháng sinh oxacillin 1ụg 2 Phát hiện MRS bằng đĩa kháng sinh cefoxitin 30ug
Phát hiện MRS bang MIC
1 Phương pháp pha loãng trong thạch
Trang 18
2 _ Phương pháp vi pha lỗng trong mơi trường lỏng 3 Phương pháp E-test
Một số phương pháp khác phát hiện MRS
1 Dùng môi trường thạch sàng lọc oxaciHin
2 Môi trường sinh màu (Chromogenic media)
3 Phương pháp tụ latex phát hiện PBP 2a
Ý nghĩa của phát hiện MRS
Kháng sinh đồ phát hiện đê kháng cảm ting | ñLSs
Dé khang cam tng macrolide - lincosamide - streptogramin B
Phát hiện đê kháng cảm @ng clindamycin bang D-test
Phát hiện đề kháng cảm ứng clindamycin bằng pha kháng sinh trong môi trường
Ý nghĩa của phát hiện đê kháng cảm ứng clindamycin Mot số kháng sinh đồ đặc biệt
Khang sinh d6 phat hién staphylococci dé khang vancomycin
1 Phương pháp khuếch tán đĩa kháng sinh trong thạch 2 Kháng sinh đồ phương pháp pha kháng sinh trong thạch
3 Khang sinh d6 phương pháp xác định MIC
4 _ Ý nghĩa của kháng sinh đồ vancomycin đối với Staphylococci
Kháng sinh đồ phát hiện Enterococcus dé khang cao
aminoglycoside
1 Phương pháp khuếch tán đĩa kháng sinh trong thạch Phương pháp pha kháng sinh trong môi trường lỏng Ý nghĩa của kháng sinh đồ phát hiện HLAR Enterococci
2
3 Phương pháp pha kháng sinh trong môi trường thạch
Trang 19
Khang sinh d6 phat hién S pneumoniae khang vGi penicillin 102
Kháng sinh đồ vi khuẩn ky khí 103
1 Chỉ định kháng sinh đồ vi khuẩn ky khí 103
2 _ Chuẩn bị vi khuẩn thử nghiệm 104 3 Phương pháp MIC bằng kỹ thuật pha loãng kháng sinh 104
trong thạch
4, Phương pháp MIC bằng kỹ thuật vi pha lỗng kháng sinh
trong mơi trường lỏng 106 5 _ Các giới hạn của kháng sinh đồ ky khí 107
Kháng sinh đồ vi khuẩn Helicobacter pylori ˆ 108
Chi dinh khang sinh d6 H pylori 108
Phương pháp pha kháng sinh trong thạch làm kháng sinh đồ
H pylori 108
1 Môi trường kháng sinh đồ 108 2 _ Quy trình thực hiện 108
Tiêu chuẩn biện uuậm kháng sinh đô ˆ
All
Tiéu chuan bién luan kháng sinh đồ
113
15
117
118
Trang 20
S liêu ¡ chuẩn biện lu ma ốc
Neisseria gi tid, — :
vi khuẩn ky, phi oD |
Che lựa khang sinh va phúc trì nh kết qua khang sinh đô
Chọn lựa kháng sinh thực hiện kháng sinh đồ dựa vào hiểu biết phổ kháng khuẩn và chỉ định điều trị
Chọn lựa kháng sinh và phúc trình kết quả kháng sinh đồ theo nhóm
n bảo chất lượng trong thử nghiệm
Kiểm soát chất lượng môi trường kháng sinh đồ Kiểm soát chất lượng đĩa kháng sinh
Kiểm soát chất lượng thử nghiệm MIC
Kiểm soát chất lượng kỹ thuật làm thử nghiệm kháng sinh đồ Chương trình kiểm sốt chất lượng
Trang 21
Kỹ thuật kháng sinh đô tự độ
Giới thiệu
Vitek va Vitek-2(bio-Merieux) Phoenix (BD Diagnostics)
MicroScan WalkAway (Siemens Healthcare Diagnostics)
Sensititre ARIS® 2X (Trek Diagnostics)
hối hợp kháng sinh \ va thử nghiệm phối hợ op khang sinh -
Các lý do để chỉ định phối hợp kháng sinh trong điều trị
Lựa chọn kháng sinh cho phối hợp kháng sinh
Kỹ thuật xét nghiệm phối hợp kháng sinh 1 _ Xét nghiệm định tính phối hợp kháng sinh
2 Xét nghiệm phối hợp kháng sinh bằng phương pháp vi pha loãng va tinh chi sé FIC (FIC index)
Xét nghiệm phối hợp kháng sinh bằng phương pháp E-test
4, Xét nghiệm tìm hiệu quả hiệp đồng của kháng sinh hỗ trợ ở các nồng độ điểm gãy pK/pD lên kháng sinh điều trị chính
5 Xét nghiệm phối hợp kháng sinh bằng phương pháp theo dõi khả
năng diệt khuẩn
Phát hiện c các gene đề khong c các kháng sit nh
bang cac phương pháp sinh học phần tử ˆ
PCR và real-time PCR phát hiện gene mecA xác định MRS
Multiplex real-time PCR phát hién gene vanA va vanB xac dinh VRE
Multiplex PCR phat hién gene ampC
PCR - giải trình tu - RFLP dé phát hién va dinh danh gene ESBL
Trang 22
PCR va real-time PCR phat hién gene blaKPC va NDM1
Real-time PCR phat hién gene bilaimp, blaspm va blavim
phát hiện đề kháng thuốc kháng
, tuberculosis ˆ
PCR và giải trình tự | lao trên vĩ khuẩn M
Phat hién dé khang rifampicin va INH
Phat hién dé khang ethambutol
Phat hién dé khang fluoroquinolone
Phat hién dé khang aminoglycoside Phat hién dé khang pyrazinamide
liệu cân thiết cho xét nghiệm kháng sinh đồ ˆ
Các vật
Đĩa giấy tẩm kháng sinh
Môi trường đĩa thạch thực hiện kháng sinh đô bằng phương pháp đĩa giấy tấm kháng sinh
Kháng sinh đồ xác định MTIC bằng phương pháp vĩ pha loãng sử dung kit ““MIC.MDA
Kháng sinh đồ Helicobacter pylori bằng phương pháp pha
loãng kháng sinh trong thạch
Kháng sinh đông khô
Vi khuẩn kiểm tra chất lượng kháng sinh đồ
Môi, taqman probe dành cho xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện đê kháng
PCR master mix dành xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện dé khang
Vat liéu khac
Trang 23
Kháng sinh và cơ chế tac dong cua khang sinh Khang sinh la gi?
Tr su khdém pha penicillin cua A Fleming, cac nha y hoc da dua ra d inh
nghĩa của kháng sinh, đó là những chất do ví sinh vật tiết ra có thể ức chế
hoặc giết chết các vi sinh vật khác Tuy nhiên định nghĩa này đã không thể
bao phủ được các kháng sinh do con người tổng hợp từ con đường hóa học
như các fluoroquinolone hay từ con đường bán tổng hợp từ các kháng sinh
có nguồn gốc vi sinh vật như ampicillin hay amoxicillin được tổng hợp từ penicillin Chính vì vậy, chúng tôi xin đưa ra đây m ột định nghĩa đầy đủ nhất: "Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra, hoặc do bán tổng hợp hay hoàn toàn do tổng hợp, có tác động ức chế hoặc giết chết vi khuẩn ở một nồng độ tối thiểu mà ở nồng độ này ít gây hại hay hồn tồn khơng hại
cho tế bào của cơ thể ký chủ” Với định nghĩa này, kháng sinh là hoàn toàn
phân biệt được với các chất sát khuẩn được dùng để khử trùng bề mặt hay
các vết thương ngoài da Cũng với định nghĩa này, chúng ta thấy một kháng sinh muốn được đưa vào sử dụng cho người và động vật thì phải tuân theo
nguyên tắc "độc tính chọn lọc”, nghĩa là phải vô hại hay ít hại đối với tế bào
của người hay động vật ở liều tác dụng trên vi khuẩn Chính vì phải tuân theo nguyên tắc độc tính chọn lọc này mà các nhà nghiên cứu phải loại bỏ đa số các kháng sinh được khám phá hay tổng hợp ra để chỉ chọn lọc đưa vào sử dụng một số Ít trong đó mà thơi
Khi tác động lên vi khuẩn, kháng sinh sẽ có thể có hiệu quả diệt khuẩn
(bactericidal effect) la giết chết vi khuẩn, hay hiệu qua kim khuẩn (bacteriostatic effect) là chỉ ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn mà không giết chết chúng Hiệu quả diệt khuẩn hay hiệu quả kìm khuẩn là tùy thuộc
vào cơ chế tác động của kháng sinh trên vi khuẩn Ngoài ra trên một số loại
kháng sinh, hiệu quả diệt khuẩn hay kìm khuẩn là tùy thuộc vào nồng độ: có thể ở nồng độ này thì kháng sinh có tác động kìm khuẩn, nhưng ở nồng độ
cao hơn thì sẽ đạt tác động diệt khuẩn Sự hiểu biết về hiệu quả diệt khuẩn
hay kìm khuẩn của kháng sinh là rất cần thiết cho bác sĩ khi chọn lựa kháng
sinh mà vi khuẩn nhạy cảm để điều trị Kháng sinh kìm khuẩn khơng nên sử
dụng trên các bệnh nhân bị suy kiệt, suy giảm miễn dịch hay bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng mà trên các trường hợp này phải sử dụng kháng sinh có
hiệu quả diệt khuẩn
Cơ chế tác động của kháng sinh
Để có thể ức chế hay giết chết vi khuẩn, kháng sinh phải có tác động trực
tiếp trên sự tổng hợp hay hoạt động của các cấu trúc liên quan đến sự sống
còn của tế bào vi khuẩn Có bốn cơ chế tác động chủ yếu của kháng sinh
trên tế bào vi khuẩn và được trình bày sau đây
Trang 24
1 Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn
Vách tế bào vi khuẩn là mạng lưới các sợi peptidoglycan đan vào nhau nhờ liên kết pentapeptide tạo nên do hoạt đ ộng của các enzyme peptidase Các kháng sinh thuộc họ ð-lactam có cấu trúc cơ bản là vịng ư-lactam trên đó có một cầu nối rất giống cầu nối hóa học để peptidase bám vào tạo ra mạng lưới peptidoglycan Khi có hiện diện của kháng sinh 8-lactam thi peptidase sẽ bám vào vòng ÿ-lactam của kháng sinh và sẽ khơng cịn hoạt tính Do đặc tính bám chặt vào kháng sinh 8-lactam nên về mặt cơ chế tác động của ÿ-lactam, các peptidase này được gọi là các
protein bám penicillin (PBP = Penicillin Binding Protein) Để có thể tăng
trưởng được thì vách tế bào vi khuẩn phải luôn luôn đổi mới, nghĩa là phải luôn luôn bị phá hủy bởi các enzyme tự hủy và đắp lại bằng lưới peptidoglycan mới Chính vì vậy mà hậu quả của sự hiện diện của kháng sinh 8-lactam trong tế bào vi khuẩn là lưới peptidoglycan mới sẽ không
được tạo ra để đổi mới các lưới peptidoglycan cũ bị tự hủy, do vậy vách
tế bào vi khuẩn sẽ ngày càng yếu đi và cuối cùng tế bào vi khuẩn sẽ bị
nổ tung do áp lực thẩm thấu của bên trong tế bào quá lớn so với mơi trường bên ngồi Các kháng sinh có cơ chế tác động ức chế tổng hợp
vách tế bào là các kháng sinh thuộc nhóm ÿ-lactam Ngồi nhóm này,
kháng sinh vancomycin cũng có tác dụng ức chế sự tổng hợp vách tế bào
nhưng không phải bằng cách bám vào peptidase để bất hoạt enzyme này mà bằng cơ chế bám lên cầu nối peptide ngăn cản không cho peptidase của vi khuẩn tác động Chính nhờ sự khác biệt về cơ chế này mà vi khuẩn staphylococci kháng methicillin bằng cơ chế sản xuất peptidase mới là PBP 2A khơng có ái lực với vòng ÿ-lactam vẫn bị tác động bởi kháng sinh vancomycin
Bl lysozyme | pha huỷ
ỄNAG “NAM” NAG —
L-alanine | fr NH
D-giutamine “NAG7NAM7NAG — Oo
L-lysine — L-alanine ñ-lactam
D-alanyl D-giutamine 5 6
L-lysine
D-alanine
Hình 1: Cơ chế tác động của kháng sinh 6-lactam là chính là vịng ÿ-lactam cạnh tranh
với cầu nối D alanyl=-D alanine lam cho vi khuẩn không st’ dung du dc transpeptidase để cắt cầu nối này tạo thành cầu pentapeptide đan đư ợc lưới
peptidoglycan _ PHVan vẽ 2013 theo tư liệu tổng hợp từ internet
Trang 25
Kháng sinh ức chế tông hợp vách tế bào vi khuẩn là kháng sinh đáp ứng tốt nhất nguyên tắc độc tính chọn lọc vì vách tế bào vi khuẩn là một cấu
trúc đặc trưng chỉ hiện diện trên tế bào vi khuẩn mà không có trên các tế
bào có nhân của con người hay các sinh vật khác Chính nhờ vậy mà cho
đến hiện nay, ð-lactam là nhóm kháng sinh được phát triển và đưa vào
sử dụng nhiều nhất Các kháng sinh ức chế tổng hợp vách ln có hiệu
quả diệt khuẩn (bactericidal effect) trên các vi khuẩn nhạy cảm vì kết quả của tác động kháng sinh lên vi khuẩn là làm cho tế bào vi khuẩn bị
nổ tung trong môi trường sinh sống của chúng
Phá hủy hoạt động của màng tế bào vi khuẩn
Màng tế bào của vi khuẩn ngoài chức năng trao đổi chất như các màng tế
bào khác, cịn có chứa năng biến dưỡng thay thế màng ty thể vì tế bào vi
khuẩn khơng có ty thể Kháng sinh có tác động lên màng tế bào sẽ làm tổn hại các chứa năng của màng tế bào và hậu quả là giết chết vi khuẩn (bactericidal effect) Để có tác động lên màng tế bào, kháng sinh phải có
cấu trúc lưỡng cực (một đầu ái nước và một đầu ky nước) để chen được vào cấu trúc hai lớp phospholipid của màng tế bào vi khuẩn Polypeptide (polymyxin) có cơ chế tác động ức chế chức năng màng tế bào vi khuẩn
là nhờ đặc điểm cấu trúc như vậy Đối với vi nấm thì các kháng nấm như
amphotericin B hay nystatin cũng có tác động lên chức năng màng tế bào nhưng qua cơ chế gắn kết lên phân tử ergosterol luôn hiện diện trên màng tế bào của nấm làm rối loạn chức năng bơm ion K* và Na Do sự khác biệt này, các kháng sinh polypeptide khơng có tác dụng lên vi nấm cũng như amphotericin B và nystatin không có tác dụng lên vi khuẩn Ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
Vi khuẩn tổng hợp protein bằng cách dịch mã mRNA trên ribosome của vi khuẩn, quá trình xảy ra khi ribosome trượt lên mRNA, tóm tắt như sau: (1) Vị trí A trên ribosome đọc mã di truyền và kéo tRNA mang aminoacid
tương ứng (aminocyl-tRNA) lại; (2) Tiếp đến là sự chuyển vị để A thành P
và lúc đó aminocyl-tRNA sẽ tạo nối peptide với chuỗi peptide đã tổng hợp
trước đó (peptidyl -tRNA) nhờ enzyme peptidyl transferase để kéo dài
chuỗi peptide và thành peptidyl-tRNA mới ở vị trí P; (3) Quá trình cứ tiếp
tục như vậy cho đến khi vị trí A đọc mã kết thúc Có bốn nhóm kháng
sinh có cơ chế tác động ức chế sự tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn Khang sinh aminoglycoside: Gan lên tiểu đơn vị 30S của ribosome ức chế sự chuyển vị từ vị trí A sang vị trí P của tRNA mang chuỗi peptide (peptidyl-tRNA), ngồi ra cịn can thiệp vào quá trình sửa sai (proofreading) của sự tổng hợp protein trên ribosome
Kháng sinh macrolide: Gắn lên tiểu đơn vị 50S của ribosome ngăn cản
enzype peptidyl transferase làm vai trò nối chuỗi peptide lên aminoacid
mới, ngồi ra macrolide cịn ngăn sự chuyển vị từ vị trí A sang vị trí P
Trang 26
Khang sinh chloramphenicol: Gan lên phần 23S của tiếu don vi 50S cua ribosome ng&n can enzype peptidyl transferase làm vai trò nối chuỗi peptide lên aminoacid mới Mặc dù điểm tác động là giống macrolide,
nhưng chloramphenicol tác động trực tiếp lên điểm gắn cơ chất còn
macrolide tác động ngăn sự kéo dài sợi peptide
Kháng sinh tetracycline: Gắn lên tiểu đơn vị 30S của ribosome ngăn cản tRNA mang aminoacid (aminocyl-tRNA) gắn lên phức hợp mRNA-
ribosome
Trong các kháng sinh ức chế tổng hợp protein kể trên, kháng sinh
aminoglycoside là có hiệu quả diệt khuẩn, kháng sinh tetracycline và
macrolide thường là có hiệu quả kìm khuẩn, riêng kháng sinh
chloramphenicol thì có hiệu quả kìm khuẩn ở nồng độ MIC, nhưng có thể
có hiệu quả diệt khuẩn ở nồng độ cao hơn
cua 2 MACRORIRE a CHLORAMPHENICOL
Gan lên 50S ngăn cản peptidyl " Gắn lên 50S ngăn cản peptidyl transferase kéo dài chuỗi peptide transferase kéo dài chuỗi peptide
và ức chế sự chuyển vị ` bằng cơ chế bám lên điểm gắn
từ vị trí A sang vị trí P a cơ chất
Vị trí P Vị trí A
Peptidyl-tRN
305 | Găn lên 30S ngăn cản
aminocyl-tRNA gắn lên phức hợp
RNA-rib
AMINOGLYCOSIDE _ Chiều dịch mã m ribosome
Gắn lên 30S ức chế sự chuyển vị
từ vị trí A sang vị trí P
để kéo dài chuỗi peptide
Hình 2: Tóm tắt cơ chế tác động của bốn nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp protein trên tế bào vi khudn bao gém macrolide, aminoglycoside, chloramphenicol va tetracycline PHVan vẽ 2013 theo tư liệu tổng hợp từ internet
4 Uc ché su tổng hop nucleic acid cua vi khuẩn
Ức chế sự tổng hợp các tiền chất của nucleic acid: Khác với tế bào có
nhân sử dụng được folic acid từ môi trường, tế bào vi khuẩn phải tổng
hợp folic acid để tổng hợp base purine là thành phần của DNA và RNA
Nguyên liệu cần thiết đ ể vi khuẩn tổng hợp folic acid là PABA
(paraaminobenzoic acid) Sulfonamide có cấu trúc giống hệt PABA do vậy
đã cạnh tranh với PABA làm cho enzyme dihydropteroate synthethase
của vi khuẩn không thể sử dụng đư ợc PABA làm cơ chất tổng hợp
dihydropteroate, một chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp folic
Trang 27
acid dẫn đến đình trệ sự tổng =
hợp base purine cua DNA và ma
RNA Một kháng sinh nữa là
Sulfonafnide sm=pDihydropteroate ||
trimethoprim lai ức chế sự synthetase |
tổng hợp folic acid bằng cách Dihydropteroate ức chế enzyme dihydrofolate - A
reductase lam cho vi khuẩn HN ` ,
không thể khử dihydrofolate oo ehoor Dihydrofolate
` SA» ` a rimethoprim sz» Dihydrofol |
thành tetrafolate rôi thành oy P
` CHO 7 OCH,
folic acid Sulfonamide va ne „ con 3 Tetrafolate trimethoprim uc ché su tong :
hợp folic acid trén vi khuan ịnn 3: các bước ức chế quá
tại hai bước khác nhau trong trình tổng hợp folic acid của Folic acid
chu trình sinh tổng hợp folic kháng sinh sulfonamide và |
acid nén su phối hợp của hai trimethoprim _PHVan vẽ 2013 theo l „ ` ` ˆ " tư liệu tổng hợp từ internet Base purine
kháng sinh này là một kiểu
mẫu điển hình để tạo được hiệu quả hiệp đồng (synergic effect) trong phối hợp kháng sinh
Ức chế sự tổng hợp nucleic acid: Tổng hợp nucleic acid là cần thiết cho
hai quá trình: Nhân bản DNA và nhân bản RNA Vi khuẩn nhân bản DNA khi tế bào phân chia và sự nhân bản này đòi hỏi vi khuẩn phải sử dụng
enzyme DNA gyrase (Gram [-]) hay topoisomerase IV (Gram [+]) để
tháo xoắn phân tử DNA Các kháng sinh fluoroquinolone có tác động ức
chế hoạt động của enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV của vi
khuẩn, do vậy đã ngăn cản sự nhân bản DNA của vi khuẩn, hậu quả là vi
khuẩn sẽ không thể sinh trưởng được Vi khuẩn tổng hợp mRNA từ sợi khuôn là DNA và q trình này địi hỏi vi khuẩn phải sử dụng enzyme DNA dependent RNA polymerase Kháng sinh rifampicine có cơ chế tác
động là ức chế enzyme này và hậu quả là vi khuẩn sẽ không tổng hợp được mRNA để điều khiển được sự sinh tổng hợp protein
ỨC CHẾ TỔNG HỢP UC CHE TONG HOP
VACH : ‘ NUCLEIC ACID
eb lactam _ Rifampicine
Vancomycin Quinolone
Bacitracin, D-cycloserine Fluoroquinolone
ỨC CHẾ TỔNG HỢP Go) (605)G05 SOs) PROTEIN - Macrolide Aminogycoside ˆ Chloramphenicol Tetracycline Uc CHE CHUC NANGMANG Polypeptide
Hinh 4: Tém tat cac co ché tac d6ng cla khang sinh = PHVan vé 2013 theo tu liệu tổng hợp từ
internet
Trang 28
Các nhóm kháng sinh chủ yếu
Phần sau đây trình bày một cách tóm tắt các kháng sinh chủ yếu cùng với
phổ tác dụng trên các vi khuẩn đích mà dựa vào đó các bác sĩ lâm sàng sử
dụng trong điều trị
1 Penicillin (pencillin G, V)
Cơ chế tác dung là ngăn cản sự thành lập H H
vách tế bào vi khuẩn và cơ chế này hoạt R Ne ï s CH
động nhờ cấu trúc vòng B-lactam của kháng há 3 sinh đã ngăn cản không cho sự thành lập O đc CH; lưới peptidoglycan của vách tế bào Penicillin Đoon
khơng có tác động trên các trực khuẩn Gram _ uưun s: cấu trúc cơ bản của [-] dễ mọc vì khơng thể qua được kênh penicillin Gốc R sẽ được
porin trên màng ngoài của các trực khuẩn thay thế để có các dạng Gram [-] này Tác đ ộng chủ yếu trên penicillin khác nhau
staphylococci, streptococci, enterococci,
Neisseria, và Haemophilus Tuy nhiên hiện nay lâm sàng đang phải đối phó với vấn đề đề kháng penicillin của các vi khuẩn này (ngoại trừ
streptococci), đặc biệt là staphylococci kháng penicillin bằng cơ chế tiết
penicillinasel1l, Neisseria gonorrhoeae khang penicillin bang co ché bién
đổi cấu trúc dich PBP (penicillin binding protein) và hiện nay cơ chế này
đang bị thay thế bằng cơ chế tiết enzyme penicillinase, S pneumoniae kháng penicillin bằng cơ chế biến đổi PBP, Haemophilus influenzae khang
penicillin (va ampicillin) bang co ché tiét B -lactamase, va enterococci
kháng penicillin bằng cơ chế biến đổi PBP Đặc điểm dược động quan trọng nhất của penicillin G (không phải penicillin V) là thấm dễ dàng vào
các mô kể cả qua được hàng rào máu màng não nên là kháng sinh rất
quan trọng để các bác sĩ sử dụng trong điều trị viêm màng não mủ do tác nhân S pneumoniae, N meningitidis, S aureus (nếu còn nhạy cảm với penicillin), hay enterococci (néu con nhay cảm với penicillin) gây ra
2 Methicillin va cac penicillin M khac /
Sau khi ra đời và được sử dụng khơng O
lâu thì penicillin đã bắt đầu bị vi khuẩn
staphylococci đề kháng bằng cơ chế
H tiét enzyme penicillinase phá hủy 4s
` > "— r? Ae —O
vòng B -lactam cua penicillin Dé đối O I D><
phó với đề kháng này, các nhà y học Z2 ` ⁄ đã phát triển đư ợc kháng sinh a
methicillin bén viing vdi penicillinase HO O
2 [2] ana
Trang 29
đời như oxacillin, cloxacillin, nafcillin (được gọi chung là penicillin M) Chỉ
định chủ yếu của penicillin M là dành cho điều trị tụ cầu kháng penicillin bằng cơ chế tiết penicillinase Tuy nhiên các kháng sinh penicillin M hiện
nay đang gặp phải thách thức rất lớn là vi khuẩn staphylococci, nhờ sự hiện diện của gen mecA, đã biến đổi cấu trúc protein gắn penicillin (PBP)
thông thường của nó thành PBP 2A khơng cịn ái lực với các penicillin M
nữa và trở thành đê kháng được với methicillin và các penicillin M khác
Các vi khuẩn tụ cầu kháng methicillin này được gọi chung là tụ cầu kháng methicillin (MRS = Methicillin Resistant Satphylococci) với tỷ lệ xuất hiện
ngày càng gia tăng trong các nhiễm khuẩn bệnh viện và kể cả trong cộng đồng Một khi vi khuẩn có được PBP 2A kháng được methicillin thì chúng
sẽ kháng với tất cả các B-lactam khác, và lúc này kháng sinh phải được
sử dụng là vancomycin, teicoplanin, linezolide hay daptomycin Để tránh
nguy cơ phải sử dụng các kháng sinh dự trữ cuối cùng này cho các nhiễm
khuẩn tụ cầu, việc kiểm soát các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do MRS
bằng cách theo dõi tỷ lệ MRS tại bệnh viện cũng như tình trạng nhân
viên y tế mang MRS là rất cần thiết
Penicillin A (ampicillin, amoxicillin va cac khang sinh penicillin A khac)
Là các kháng sinh bán tổng hợp từ NH penicillin d € có thể qua đư ợc các
kênh porin nằm trên lớp màng ngoài
của trực khuẩn Gram [-] dễ mọc Đại
diện cho nhóm kháng sinh này là
ampicillin’?! và amoxicillin Phổ kháng khuẩn của ampicillin và
aa ` " AmpiciHin
amoxicillin là tương tự như penicillin NH, nhưng có thêm tác động trên một số
H
nw x A H
trực khuẩn Gram [-] dễ mọc thuộc NO Eos
` - HO :
gia định Enterobacteriaceae (ngoại O IS
trừ K pneumoniae là đề kháng tự Oo” Š nhién vdi ampicillin va amoxicillin do (7 OH
tự nhiên có enzyme B -lactamase) Amoxicilli moxicillin Ampicillin va amoxicillin gap các vấn
đề đề kháng giống nhu penicillin, va
hiện nay đối với trực khuẩn Gram [-] dễ mọc thì tỷ lệ đề kháng ampicillin
và amoxicillin ngày càng cao vì vi khuẩn sở hữu và lan tràn gen sản xuất B-lactamase Về dược động học, ampicillin và amoxicillin rất dễ dàng vào
các mô kể cả vượt qua hàng rào máu-màng não nên là một trong các kháng sinh được chỉ định trong điều trị viêm màng não mủ trên các vi khuẩn còn nhạy cảm Một sự kết hợp giữa ampicillin hay amoxicillin với
một ức chế B-lactamase là sulbactam (với ampicillin) hay clavulanic acid
(với amoxicillin) giúp mở rộng được phổ kháng khuẩn của các kháng sinh
Hình 7: Cẫu trúc ampicillin và arnoxicilin
Trang 30
này trên các vi khuẩn tiết enzyme B-lactamase cổ điển (penicillinase trên tụ cầu hay B-lactamase từ TEM1 hay SHV1 trên các trực khuẩn Gram [-])
nên các kết hợp này thường được chỉ định trên điều trị tụ cầu nhạy cảm
methicillin, và các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp cộng đồng
Cephalosporin thế hệ 1
Cephalosporin cũng là các kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh B-lactam với cơ chế tác dụng ngăn cản sự thành lập vách tế bào vi khuẩn
Cephalosporin thế hệ 1 gồm các kháng sinhl”Ì Cefacetrile, Cefadroxil,
Cephalexin, Cefaloglycin, Cefalonium, Cefaloridine, Cefalotin, Cefapirin, Cefatrizine, Cefazaflur, Cefazedone, Cefazolin, Cefradine, Cefroxadine, và
Ceftezole Có phổ kháng khuẩn tương tự penicillin, tác động chủ yếu trên
trên staphylococci, streptococci, enterococci, Neisseria, Haemophilus Kháng sinh có tác động nhưng rất
hạn chế trên trực khuẩn Gram [-] 2
R H H
dễ mọc Cephalosporin thế hệ 1 là y" S
O
thuộc nhóm khang sinh phù hợp má
cho đi ều trị nhiễm khuẩn cộng A
đồng và đôi khidu oc sử dụng
trong kháng sinh dự phòng trước Z RÌ
các phẫu thuật sạch O
Cephalosporin thế hệ 1 không
kháng được các B -lactamase cổ Ơ OH
điển, và vẫn gặp các vấn đề đề Hình 8: Cấu trúc cơ bản của cephalosporin kháng tương tự penicillin, với hai gốc R1 và R2 là cơ sở để bán tổng ampicillin va amoxicillin hợp các loại và thé hé cephalosporin Cephalosporin thế hệ 2
Gôm các kháng sinh Cefaclor, Cefonicid, Cefprozil, Cefuroxime,
Cefuzonam'*!, Hai di 6m mạnh so véi cephalosporin thé hé 1 la
cephalosporin thé hệ 2 tác động trên cả vi khuẩn Gram [+] lẫn Gram [-],
và kháng được các B-lactamase cổ điển Tuy nhiên cephalosporin thế hệ
2 không thể tác động trên các vi khuẩn như Pseudomonas và
Acinetobacter Ngoài ra, cephalosporin thế hệ 2 cũng không thể kháng được các thế hệ sau của B-lactamase do trực khuẩn Gram [-] tiết ra như
AmpC cam ứng hay AmpC giải ép và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL)
là loại B-lactamase ngày càng phát triển và lan tràn, đặc biệt trong các nhiễm khuẩn bệnh viện Do vậy cephalosporin thế hệ 2 hiện nay chỉ được
xem là ưu tiên cho các nhiễm khuẩn cộng đồng (nhiễm khuẩn hô hấp,
nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da/mơ mềm) Ngồi ra cephalosporin thế hệ 2 còn được xem là kháng sinh ưu tiên cho kháng sinh dự phòng phẫu thuật sạch Cephamycin: Có phổ kháng khuẩn
Trang 31
hệ 2 là kháng được ESBL và tác động trên vi khuẩn kị khí mạnh hơn Cephamycin cũng có cơng thức hóa học cơ bản là cephem giống cephalosporin nhưng đư ợc gắn gốc hóa học thuộc nhóm methoxy
Cephamycin gồm các kháng sinh như cefoxitin, cefotetan, cefmethazole, và flomoxef Cephamycin được chỉ định cho các nhiễm khuẩn cộng đồng
(nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da/mô mềm) và là một trong các kháng sinh dùng làm kháng sinh dự phòng cho các
phẫu thuật sạch
Cephalosporin thế hệ 3
Gồm các kháng sinh!“!: Cefcapene, Cefdaloxime, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefixime, Cefmenoxime, Cefodizime, Cefotaxime, Cefovecin, Cefpimizole, Cefpodoxime, Cefteram, Ceftibuten, Ceftiofur, Ceftiolene, Ceftizoxime, Ceftriaxone, Cefoperazone, va Ceftazidime Thế hệ cephalosporin này được phát triển từ vòng B-lactam của cephalosporin
gắn thêm một gốc thuộc nhóm oxyimino do vậy mà cịn được gọi là
nhóm oxyimino-cephalosporin Cephalosporin có phổ kháng khuẩn rất
rộng trên các vi khuẩn Gram [-], kể cả Pseudomonas (như ceftazidime và
cefoperazone) Trên tụ cầu có thể kết quả thử nghiệm kháng sinh đồ là
nhạy cảm nhưng thực tế điều trị vẫn thất bại, do vậy cephalosporin thế
hệ 3 không phải là kháng sinh được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn tụ cầu
Do phổ kháng khuẩn rộng và mạnh, đồng thời kháng được B-lactamase cổ điển nên cephalosporin thế hệ 3 được xem là kháng sinh hàng đầu để
điều trị các nhiễm khuẩn nặng nằm viện Ngoài ra do dược động học của nhiều cephalosporin thế hệ 3 là qua được hàng rào máu màng não, các
kháng sinh như cefotaxime và ceftriaxone là được lựa chọn như kháng
sinh hàng đ âu di ều trị viêm màng não mủ do Ñ meningitidis, S pneumoniae, S suis, H influenzae và các vi khuẩn khác còn nhạy cảm Hiện nay chúng ta đang ph ải đối phó với các vấn đề do lạm dụng cephalosporin thế hệ 3 gây ra, trước hết là sẽ chọn lọc vi khuẩn mang gen ampC giải ép (derepressed ampC) đột biến từ gen ampC cảm ứng làm cho vi khuẩn có khả năng tiết 6 -lactamase phá hủy được các cephalosporin thế hệ 3 mà không cần phải bị cảm ứng nữa, và nếu gen
nay nam trén plasmid thi nguy cơ lây lan tính đề kháng cho các vi khuẩn
cùng loài hay khác loài sẽ xảy ra Tuy nhiên hiện nay vấn đề này không
nổi trội bằng vấn đề phải đối phó với tỷ lệ ngày càng tăng các vi khuẩn tiết ESBL do tổn hại phụ cận, hậu quả của lạm dụng cephalosporin thế hệ
3, giúp chọn lọc và lan tràn các vi khuẩn Enterobacteriaceae (chủ yếu là
E coli, K pheumoniae, Enterobacter và Proteus) mang gen giúp vi khuẩn
tiết enzyme ESBL kháng được tất cả các thế hệ cephalosporin Chính vì vậy nên việc hạn chế sử dụng rộng rãi các cephalosporin thế hệ 3 và
thay thế bằng các kháng sinh ít gây tổn hại phụ cận như cefepime
Trang 32
(cephalosporin thé hệ 4), hay piperacillin/tazobactam dang du ợc nhiều
bệnh viện áp dụng để làm giảm tỷ lệ đa kháng do vi khuẩn tiết ESBL Cephalosporin thế hệ 4
Gồm các kháng sinh như Cefclidine, cefepime, cefluprenam, cefoselis,
Cefozopran, Cefpirome, Cefquinomel“°!, Các cephalosporin thế hệ 4 có
phổ kháng khuẩn như các cephalosporin thế hệ 3 nhưng còn phủ được cả lên tụ cầu, tuy nhiên chỉ trên các tụ cầu còn nhạy với methiciHin Là
kháng sinh mạnh với phổ kháng khuẩn rộng hơn cả cephalosporin thế hệ 3, nhiều kháng sinh cịn có thể qua được hàng rào máu-màng não, nên cephalosporin thế hệ 4 thường được chỉ định cho các nhiễm khuẩn nặng
nằm viện kể cả viêm màng não mủ và được khuyến cáo là kháng sinh kinh nghiệm thay cho cephalosporin thế hệ 3 nhờ có ưu điểm là khơng có
nguy cơ gây tổn hại phụ cận làm phát triển vi khuẩn sinh ESBL Dù bền
vững với B -lactamase AmpC, nhưng cephalosporin thé hé 4 van bi
enzyme ESBL phá hủy do vậy các kháng sinh thế hệ này không phải là giải pháp cho các nhiễm khuẩn do vi khuẩn ESBL
Cephalosporin thế hệ 5
Là các cephalosporin có thêm tác dụng kháng khuẩn hiệu quả trên tụ cầu
kháng methicillin (MRSA)'2“Š!, Có hai kháng sinh là ceftobiprole và
ceftaroline trong đó ceftabiprole có tác dụng được trên pseudomonas và
VRE cịn ceftaroiine khơng có tác dụng này Ceftaroline được chỉ định trên các nhiễm khuẩn cộng đồng kể cả nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng methicillin, cịn ceftobiprole có thêm chỉ định cho các nhiễm khuẩn bệnh
viện
Carbapenem
Carbapenem gôm các kháng sinh
như ertapenem, imipenem, meropenem, và doripenem
Carpapenem là các kháng sinh
beta-lactam bên vững đư ợc với cac thé hé enzyme 8-lactamase
do vi khuẩn sinh ra, kể cả beta-
lactamase phổ rộng (ESBL =
Estended Spectrum 8-Lactamase
là loại ð-lactamase mạnh nhất có
khả năng phá hủy tất cả các thế COOH hệ cephalosporin)!?, do vậy Hình 9: Carbapenem với 3 gốc thay thế R
carbapenem là kháng sinh hàng làm cơ sở để tạo đư ợc các loại
đầu dành cho chỉ định điều trị các carbapenem khác nhau
nhiễm trùng do vi khuẩn sinh ESBL Carbapenem có phổ kháng khuẩn
bao trùm cả Gram [+] lẫn Gram [-] nên có thể xem là kháng sinh phổ
Trang 33
10
11
rộng nhất Tuy nhiên ertapenem khơng có tác dụng trên pseudomonas và acinetobacter nên kháng sinh này chỉ được sử dụng trong điều trị các
nhiễm trùng không phải do Pseudomonas và Acinetobacter gây ra Ngoài ra, carbapenem cũng khơng có tác dụng trên vi khuẩn tụ cầu kháng
methicillin (MRS = Methicillin Resistance Staphylococci) nén khéng phai
là kháng sinh được lựa chọn cho điều trị các nhiễm trùng do các vi khuẩn
này gây ra Hiện nay chúng ta phải đối phó với tỷ lệ ngày càng cao vi khuẩn Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa đề kháng đa
kháng sinh kể cả imipenem và meropenem; và một nguy cơ nữa là đã
xuất hiện các vi khuẩn E coli va K pneumoniae khang duc carbapenem
bằng cơ chế tiết enzyme carbapenemase phá hủy carbapenem với các gen chịu trách nhiệm cho sản xuất các enzyme này (blakpc và ĐÍanpwi) nằm trên plasmid hay intergron có khả năng lan tràn trong các vi khuẩn
cùng hay khác loài để trở thành siêu khuẩn kháng thuốc (superbug) Chính vì vậy việc kiểm soát sử dụng kháng sinh là rất cần thiết để duy trì
được đời sống lâu dài của các kháng sinh mạnh như kháng sinh
carbapenemil!°,
Monobactam 5
NH
Là kháng sinh thuộc nhóm ð-lactam \ 7 ;
nhưng khác với cac cephalosporin hay N carbapenem có vịng ÿ-lactam liên kết N=
với một cấu trúc vòng khác, O O
monobactam có vịng ÿ-lactam đơn độc O HN CH không liền kề với một cấu trúc vòng OH Yrs
khac Khang sinh monobactam chi cé tac | N
dụng trên Gram [-], mạnh nhất là trên 0” ‘SO3H
E coli va Proteus mirabilis Monobactam inn 19: Cu tric aztreonam cho
duy nhất hiện đang có mặt trên thị thấy khơng có cấu trúc vòng
trường là aztreonaml111, liền kề vòng 6-lactam
Macrolide
Cơ chế hoạt động là ngăn cản sự thành lập protein với cấu trúc đích mà
kháng sinh tác động vào là ribosome của vi khuẩn!!?! Macrolide có phổ
kháng khuẩn chủ yếu là trên cầu khuẩn Gram [+] như staphylococci và
streptococci, vi khuẩn H influenzae, Bordetella perfussis, và các vi khuẩn
không điển hình Khơng có tác dụng trên các trực khuẩn Gram [-] dễ
mọc như Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, và các trực
khuẩn non-Enterobacteriaceae khác Macrolide là kháng sinh được chỉ
định chủ yếu trong điều trị nhiễm khuẩn cộng đồng như nhiễm khuẩn hô
hấp cấp, các nhiễm khuẩn da và mô mềm Hiện nay tác nhân chủ yếu
gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp cộng đồng là S pneumoniae đã đề kháng
cao với macrolide kể cả các macrolide thế hệ mới trong khi đó tác nhân
H influenzae dù đề kháng cao với các macrolide thế hệ cũ (erythromycin
Trang 34
12
13
14
và roxithromycm) nhưng vần con nhạy cảm với macrolide thế hệ mới
(azithromycin va _ clarithromycin)
Ngoài vấnđ trên, vi khuẩn
staphylococci và streptococci cũng đã
được ghi nhận trên nhiều báo cáo là đề kháng với macrolide Đây chính là
những lý do của nguy cơ có thể thất
bai di 6u trị hiện nay khi sử dụng
macrolide la khang sinh dau tay kinh nghiệm điều trị nhiễm khuẩn cộng đồng
Hình 11: Cấu trúc của erythromycin cho thấy cấu trúc cơ bản của macrolide là vòng macrocyclic lactone kết hợp bới Ketolide một hay hai loại đư ờng deoxy
(cladinose, desosamine)
La kháng sinh du gc biénd di tw
macrolide bang cach thay thé đường cladinose trén erythromycin thanh
đường thuộc nhóm keto Sự thay đổi này đã làm tăng phổ kháng khuẩn
của ketolide so với các macrolide khác Hiện nay mới chỉ có một loại ketolide trên thị trường, đó là telithromycin Ketolide được cho là khó bị
vi khuẩn đề kháng hơn macrolide vì có hai chỗ bám lên ribosome của vi
khuẩn? đồng thời có cấu trúc khó trở thành cơ chất cho bơm đẩy kháng
sinh ra ngoài tế bào vi khuẩn Ketolide có chỉ định tương tự macrolide trong điều trị
Lincosamide
Lincosamide gôm hai kháng sinh là lincomycin và clindamycin
Lincosamide có thể được xem như rất gần với macrolide về cấu trúc hóa
học và về cơ chế tác động“l, Lincosamide được chỉ định điều trị trong
các trường hợp nhiễm trùng do staphylococci, streptococci, Bacteroides fragilis và một số nhiễm trùng ky khí Lincosamide có thể được chỉ định
điều trị nhiễm khuẩn cộng đồng (không phải nhiễm khuẩn bệnh viện) do MRSA gây ra nhưng vẫn còn nhạy cảm với lincosamide, tuy nhiên trong
trường hợp này phải chắc chắn là vi khuẩn không bị đề kháng cảm ứng
macrolide - lincosamide - streptogramin B (xem chỉ tiết ở phần sau) Aminoglycoside
Là kháng sinh có cấu trúc cơ bản là một hay một phần phân tử amino-
đường Cơ chế tác dụng của aminoglycoside là ức chế sự tổng hợp
protein của vi khuẩn!!?Ì, Aminoglycoside có phổ kháng khuẩn cả Gram [+] và Gram [-] nhưng không có hiệu quả trên vi khuẩn ky khí và rất ít
hiệu quả trên streptococci do vậy mà aminoglycoside không được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ky khí hay nhiễm khuẩn do streptococci (ngoại trừ viêm nội tâm mạc cấp và vi khuẩn không phải là HLAR) Kháng sinh aminoglycoside cổ điển nhất là streptomycin nhưng hiện nay
PHẠM HÙNG VÂN - PHẠM THÁT BÌNH 2013
Trang 35
it được sứ dụng vi đã bị nhiều vi khuẩn đề kháng với tỷ lệ cao Neomycin
là kháng sinh aminoglycoside không thể sử dụng hệ thống mà chỉ dùng trong các thuốc nhỏ mắt, xịt mũi, hay kem hoặc xịt trên da, hay uống trong di €u trị tiêu chảy do nhiễm khuẩn tiêu hóa Các kháng sinh aminoglycoside được sử dụng hệ thống (chích) hiện nay là gentamicin,
tobramycin, kanamycin, amikacin, và netilmicin trong đó gentamicin và
tobramycin là hai kháng sinh có phổ tác động tương đương nhau,
amikacin và netilmicin có phổ tác động mạnh hơn gentamicin và
tobramycin Kanamycin cùng thế hệ với gentamicin nhưng phổ kháng
khuẩn và dược động có thể khác biệt Aminoglycoside là kháng sinh được
chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, da - mô mềm, nhiễm khuẩn tiêu hóa cộng đồng và cả trên các bệnh nhân nhập viện Tuy nhiên trên các bệnh nhân nhập viện thì aminoglycoside thường được
sử dụng trong liệu pháp phối hợp các kháng sinh khác, chủ yếu là các
kháng sinh B-lactam Hiện nay staphylococci và nhiều trực khuẩn Gram
[-] đã được ghi nhận là có tỷ lệ đề kháng khá cao đối với aminoglycoside nên quyết định đưa aminoglycoside là kháng sinh đầu tay trong điều trị
các nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nhập viện là phải dựa vào tình hình đề
kháng của khu vực hay tại bệnh viện Ngoài ra kết quả kháng sinh đồ là
rất cần thiếtđ ể giúp bác sĩ quyết định tiếp tục hay thay thế
aminoglycoside trong liệu pháp kháng sinh ban đầu trên bệnh nhân
=zf` Elo HạC PUN Pee HạC 4v Hạ Kanamycin Gentamicin OH OH o HạC 9 HạN 7 HO HạN HO HạN Oo OH HN HO O H.C OH tu NH> HạC è—w Tobramycin Netilmicin NH NH> HO, s0H HO, OH „SƯ OH 4 oo OH ° N 2 OH OH HNN OH OH ee) ° ”“qQ NH, i NH, 7 HẠ HN ơ 90H 2 6 HN bu NH, Amikacin Arbekacin
Hinh 12: Aminoglycoside có cấu trúc cơ bản là một phân tử hay một phần
phân tử amino-đường
Trang 36
15 16 17 Chloramphenicol Cũng là kháng sinh có cơ chế tác dụng ngăn cản sự tổng hợp protein
của vi khuẩn?! Chloramphenicol có phổ kháng khuẩn trên cả Gram [+] lẫn Gram [-] Hién nay
chloramphenicol chi dugc sw dung
trong đi ầu trị thương hàn khi tác
nhân S typhi gay bénh là nhạy cảm
với kháng sinh này Lý do của việc
ngưng sử dụng kháng sinh này trên các bệnh lý nhiễm khuẩn khác là do
tác dụng độc của chioramphenicol (gây suy tủy không phục hồi) và do tỷ
lệ đề kháng chloramphenicol trên nhiều tác nhân vi khuẩn được ghi nhận là rất cao
Hình 13: Cấu trúc của chloramphenicol
Rifampicin
Là kháng sinh có cơ chế tác động
ngăn cản sự tổng hợp nucleic acid
dựa trên ức chế enzyme RNA
polymerase làm cho vì khuẩn khơng thể tổng hợp mRNA để tổng hợp protein7l Rifampicin là kháng sinh có phổ tác động trên cả vi khuẩn Gram [+] va Gram [-]
nhưng do ưu tiên đi êu trị lao nên
được khuyến cáo không nên sử
dụng trong đi ều trị nhiễm khuẩn
không phải do lao Tuy nhiên rifampicin có thể được chỉ định trong liệu
pháp phối hợp kháng sinh để điều trị Acinetobacter baumannii đa kháng hay S aureus kháng methicillin nếu kết quả kháng sinh đồ là vi khuẩn
cịn nhạy cảm Ngồi ra do dược động học là có thể bài tiết trên niêm
mạc nên rifampicin cũng có thể được chỉ định là kháng sinh phòng ngừa trên các cá nhân có nguy cơ phơi nhiễm trong các vùng dịch viêm màng
não do não mô cầu
Hinh 14: Cau truc cua rifampicin
Tetracycline 0H 0 OH 0ú ư
Có cơ chế tác dụng ức chế tổng hợp
protein của vi khuẩn Phổ kháng
khuẩn của tetracycline bao phủ cả
Gram [+] và Gram [-] (ngoại trừ Ø
* ` > AT ` Ni
aeruginosa) va du dc chu yéu danh oo
cho diéu tri nhiém khuan cong déng Hinh 15: Cau tric 4 véng hydrocarbon
Tuy nhiên, khá nhiều tác nhân nhiễm của tetracyclinet18i
PHAM HUNG VAN — PHAM THAI BINH 2013
Trang 37
18
19
khuẩn cong dong hién nay nhu S pneumoniae, H influenzae, S aureus, streptococci, Chlamydia trachomatis va Enterobacteriaceae d& dudc ghi
nhận là đề kháng cao với tetracycline nên tỷ lệ thất bại lâm sàng có nguy cơ sẽ rất cao khi dùng tetracycline như kháng sinh đầu tay kinh nghiệm Các tetracycline thế hệ mới hơn như doxycycline, và minocycline có phổ
kháng khuẩn mạnh hơn và có khi hiệu quả trên các vi khuẩn kháng
tetracycline thế hệ cũ Ngoài ra, các tetracycline thế hệ mới này cũng có thể có hiệu quả in-vitro trên các A baumannii đa kháng, do vậy khi làm kháng sinh đồ A baummanni nên thử cả doxycycline
Sulfonamide+trimethoprim
Là một phối hợp kháng sinh có cơ chế tác H-N-B
động là ngắn cản sự tổng hợp nucleic acid | HO p>
bằng cách không cho vi khuẩn tổng hợp O=S=0 C
được folic acid là một tiên chất giúp vi khuẩn tổng hợp đư ợc base purine của
nucleic acid'!9!, Khang sinh nay có phổ
tác động rộng trên cả Gram [+] và Gram NH NH
[-] (ngoại trừ P aeruginosa va A steep
baumannii) va la khang sinh du oc chi
; XK A wn Hình 16: Cấu trúc cơ bản: của định trong các nhiêm khuẩn cộng đồng sulfonamide là rất giống PABA
gồm nhiễm khuẩn ho hấp cấp, nhiễm do vậy cạnh tranh PABA trong
khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn tiết niệu và con đường tổng hợp folic acid
nhiễm khuẩn da mô mềm Tuy nhiên, của vi khuẩn
hiện nay rất nhiều tác nhân nhiễm khuẩn cộng đồng đề kháng được với
sulfonamide+trimethoprim do vậy nguy cơ thất bại điều trị cũng sẽ rất cao Trong các nhiễm khuẩn trên các bệnh nhân nhập viện, do nguy cơ
đề kháng cao nên sulfonamide + trimethoprim chỉ nên sử dụng trong liệu pháp phối hợp kháng sinh chứ không nên đơn trị
Fluoroquinolone
Có cơ chế tác động ức chế ‘a
enzyme DNA gyrase la enzyme R
giúp vi khuẩn tháo xoắn sợi đôi
DNA để nhân đôi DNA trước khi F
vi khuẩn phân chia Quinolone Oo O O O R
đầu tiên là nalidixic acidl??°! rồi Nalidixic acid Fluoroquinolone kế đó fluoroquinolone thế hệ 1 Hình 17: Cấu trúc cơ bản của quinolone đầu là norfloxacin có phổ tác dụng tiên là nalidixic acid và cấu trúc của ; A r , fluoroquinolone véi fluorine (F) gắn lên cấu chí trên vi khuan Gram [-] - ` trúc cơ bản này và ba gốc R được thay thế joroguinorene ve ~ Œ) 9 N
(ngoại trư Pseudomonas để tạo ra các fluoroquinolone khác nhau
aeruginosa) va chi co tac dung
trên nhiễm khuẩn tiết tiệu sinh dục và nhiễm khuẩn tiêu hóa nên chỉ
được chỉ định trên các nhiễm khuẩn này Fluoroquinolone thế hệ tiếp đó
PHAM HUNG VAN - PHA THAI BINH 2013
Trang 38
20
| 21 Tigecycline
la ciprofloxacin, ofloxacin va pefloxacin cé tac dung trén ca Gram [+] va
Gram [-] va ca trén P aeruginosa'**!, Fluoroquinolone thé hé mới là
levofloxacin, gatifloxacin, va gemifloxacin céO phổ tác dụng mạnh hơn
ciprofloxacin trên các vi khuẩn khác nhưng kém hon ciprofloxacin trén
tác nhân P aerugínosa Riêng moxifloxacin cũng là kháng sinh fluoroqguinolone thế hệ mới nhưng có tác dụng trên Gram [+] mạnh hơn là trên Gram [-] và được xem là fluoroquinolone hiệu quả nhất trong điều
trị viêm phổi phế cầu nhờ dược động và dược lực là tốt nhất và tránh được nguy cơ phế cầu phát triển đ ề kháng fluoroquinolone Các
fluoroquinolone này cũng có phổ kháng khuẩn bao phủ cả các vi khuẩn khơng điển hình Fluoroquinolone thường được chỉ định trong các nhiễm
khuẩn hô hấp, tiết niệu/sinh dục, tiêu hóa, da-mơ mềm trong cộng đồng cũng như trên các bệnh nhân nhập viện Hiện nay tình hình đề kháng
fluoroquinolone với tỷ lệ cao đã được ghi nhận trên các vi khuẩn tụ cầu, Enterobacteriaceae và trực khuẩn Gram [-] không phải
Enterobacteriaceae; và sự đề kháng có thể phát triển ngay trong quá
trình điều trị bệnh nhân; do vậy trong các nhiễm khuẩn nặng không nên
chỉ định fluoroquinolone đơn trị mà phải kết hợp Vancomycin, teicoplanin, daptomycin, va linezolid
Là các kháng sinh đặc trị dành cho tụ cầu
kháng methicillin!?2°! Hiện nay rất hiếm
trường hợp tụ cầu kháng vancomycin ng
được ghi nhận, tuy nhiên MIC của Hy
vancomycin d di vdi tu cau da du de ghi ne
nhận là có gia tăng > 1,5Hg/ml và đi kèm với thất bại điều trị vancomycin trên lâm sàng Chính vì vậy kháng sinh đ ồ
vancomycin đối với tụ cầu hiện nay đòi hỏi là phải là phương pháp tìm MIC Ngồi
ra, mặc dù daptomycin rất có hiệu quả oT
trên tụ cầu nhưng kháng sinh này không WL Ầ
được chỉ định trên viêm phổi vì bị bất hoạt or A ne F N`O 0
bởi các surfactant trén phé nang al —
2x
Là một kháng sinh mới đư ợc
xếp vào nhóm glycylcycline với cơ chế tác dụng ức chế
tổng hợp protein trên đích ribosome của vi khuẩn!?i, Kháng sinh này có phổ kháng
khuẩn rất rộng và rất mạnh, Hình 20: Cấu trúc glycylcycline của tigecycline
PHAM HUNG VAN — PHAM THAI BINH 2013
Trang 39
22
bao phu ca tu cau khang methicillin, A baumannii dé khang carbapenem, va ca trén cac Enterobacteriaceae tiét carbapenemase (blaxpc hay
NDM1)!?°! Đây là kháng sinh phải được để dành và tránh lạm dụng
Colistin
Là kháng sinh polymyxin E thuộc HN
nhóm polypeptide có cơ chế tác OHO,
dung là ức chế chức năng màng tế 1 i me new
bao vi khuan!?!, Colistin cé phd ee HỆ 0Q ` ott kháng khuẩn chỉ trên trực khuẩn ™ su BC 0 ĐH;
Gram [-] bao gồm cả P aeruginosa ‘ Ce HỆ Ne
va A baumannii va cho dén nay ty ne an lệ đề kháng vẫn được ghi nhận là ond Á—
rất thấp Colistin có dạng uống mình 21: Cấu trúc polypeptide của colistin
(colymycine) sử dung di âu trị
nhiễm khuẩn tiêu hóa Colistin dạng chích được chỉ định trong điều trị
nhiễm khuẩn tiết niệu Riêng trong các nhiễm khuẩn hô hấp bệnh viện do
A baumannii đa kháng, colistin là kháng sinh được chỉ định trong liệu pháp phối hợp các kháng sinh khác chứ không phải là kháng sinh điều trị
chínhl??1,
Tài liệu tham khảo
1 Abraham EP., Chain E (1940) An enzyme from bacteria able to destroy penicillin Nature 46(3713): 837-837
2 Graham Dutfield (2009) Intellectual property rights and the life science industries: past, present and future World Scientific pp 140
3 AHFS DRUG INFORMATION (2006) American Society of Health-System Pharmacists 4 Sneader, Walter (2005 retrieved 2009) Cephalosporin analogues Drug discovery: a
history New York: Wiley p 324
5 Richard L Sweet; Ronald S Gibbs (2009) Infectious Diseases of the Female Genital Tract Lippincott Williams & Wilkins pp 403
6 Kollef MH (2009) New antimicrobial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus Crit Care Resusc 11(4): 282-6
7 Widmer AF (2008) Ceftobiprole: a new option for treatment of skin and soft-tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus Clin Infect Dis 46(5): 656-658
8 Kosinski MA., Joseph WS (2007) Update on the treatment of diabetic foot infections Clin Podiatr Med Surg 24(3): 383-396
9 Livermore DM., Woodford N (2000) Carbapenemases: a problem in waiting? Current Opinion in Microbiology 3(5): 489-95
10 Pennington, Hugh (2010) Can we stop the Indian superbug? The Daily Telegraph 11°
Aug
11 Mosby's Drug Consult (2006) Mosby, Inc
12 Tenson T.; Lovmar M.; Ehrenberg M (2003) The Mechanism of Action of Macrolides,
Lincosamides and Streptogramin B Reveals the Nascent Peptide Exit Path in the
Ribosome Journal of Molecular Biology 330(5): 1005-1014
13 Bertram G Katzung, Susan B Masters, Anthony J Trevor (2009) Basic & Clinical
Pharmacology 11° ed McGraw-Hill
14 Tanel Tenson et al (2003) The Mechanism of Action of Macrolides, Lincosamides and
Streptogramin B Reveals the Nascent Peptide Exit Path in the Ribosome Journal of Molecular Biology 330(5): 1005-1014
Trang 4015 16, 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
Shakil Shazi; Khan Rosina; Zarrilli Raffaele; Khan Asad U (2007) Aminoglycosides versus bacteria —- a description of the action, resistance mechanism, and nosocomial battleground Journal of Biomedical Science 15(1): 5-14
Neu HC.; Gootz TD (1996) Antimicrobial Chemotherapy:Antimicrobial Inhibitors of Ribosome Function Baron's Medical Microbiology (4th ed.) University of Texas Medical Branch
Campbell EA.; Korzheva N.; Mustaev A.; Murakami K.; Nair S.; Goldfarb A.; Darst SA (2001) Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase Cell, 104(6): 901-12
IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2" ed (2006) Online corrected version Brumfitt W.; Hamilton-Miller JM (1993) Reassessment of the rationale for the combinations of sulphonamides with diaminopyrimidines J chemother 5(6): 465-9 Sanofi-Aventis U.S LLC (2008) NegGram Caplets (nalidixic acid, USP)
Andersson MI.; MacGowan AP (2003) Development of the quinolones J Antimicrob Chemother 51(S1): 1-11
Levine D (2006) Vancomycin: A History Clin Infect Dis 42: S5-S12
Brickner SJ (1996) Oxazolidinone antibacterial agents Current Pharmaceutical Design 2(2): 175-94
Projan Steven J (2010) Francis Tally and the discovery and development of tigecycline: a personal reminiscence Clin Infect Dis 50(S1)}: S24-5
Kumarasamy et al.; Toleman Mark A; Walsh Timothy R; Bagaria Jay; Butt Fafhana; Balakrishnan Ravikumar; Chaudhary Uma; Doumith Michel et al (2010) Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study The Lancet Infectious Diseases, 10(9): 597-602 Dixon RA.; Chopra I (1986) Polymyxin B and polymyxin B nonapeptide alter cytoplasmic membrane permeability in Escherichia coli J Antimicrob Chemother
18(5): 557-563