Tổng hợp Paracetamol

Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là Nacetylpaminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.

VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC VÀ BẢO VỆ THỰC VẬT

_

ĐỒ ÁN CHUYÊN NGÀNH

XÂY DỰNG QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT PARACETAMOL

Giáo viên hướng dẫn : ThS Nguyễn Thị Thùy Mỵ Sinh viên thực hiện : Bùi Quốc Đạt MSSV: 20125923

Ngô Thanh Nhàn MSSV: 20126018

HÀ NÔI 2015

~ 2 ~

LỜI CẢM ƠN

Trong lần đầu tiên làm Đồ án Chuyên ngành, chúng em gặp rất nhiều khó khăn, nhờ sự

hướng dẫn tận tình của ThS Nguyễn Thị Thùy Mỵ, chúng em đã hoàn thành được Đồ án

Chuyên ngành Song do giới hạn về kiến thức sai sót là điều không thể tránh khỏi Chúng

em rất mong nhận được ý kiến đánh giá của cô

Chúng em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 3 năm 2015

Sinh viên

~ 3 ~

Mục lục

LỜI CẢM ƠN 2

LỜI MỞ ĐẦU 4

PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 5

1 Tên và giá thành 5

2 Tính chất vật lý 6

3 Tính chất hóa học 6

4 Tác dụng dược lý 8

5 Tiêu chuẩn dược điển 9

6 Các loại phổ 13

PHẦN 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PARACETAMOL 15

1 Phương pháp 1: 15

2 Phương pháp 2: 17

3 Phương pháp 3: 17

PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ 18

1 Sơ đồ khối 18

2 Tính chất của nguyên liệu chủ yếu sử dụng 21

2.1 Sodium Bohydrua (NaBH 4 ) 21

2.2 Anhydrit axetic (CH 3 CO) 2 O 21

2.3 Phenol (C 6 H 5 OH) 22

2.4 Natri Hydroxit (NaOH) 23

2.5 Natri Nitrat (NaNO 3 ) 24

2.6 Axit Sunfuric loãng (H 2 SO 4 ) 24

KẾT LUẬN 26

TÀI LIỆU THAM KHẢO 27

~ 4 ~

LỜI MỞ ĐẦU

Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa

học là N-acetyl-p-aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và

hạ sốt, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống

viêm So với các thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với

liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước

~ 5 ~

PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL

1 Tên và giá thành [4]

 CTPT: C8H9NO2

 Tên chung: Paracetamol/Acetaminophen

 Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

N-Acetyl-p-aminophenol p-Hydroxyacetanilide p-Acetamidophenol

N H

Tên thuốc Công ty Giá thành Hình ảnh

Bristol Myers Squibb

Thụy

Sĩ

Tempra forte

Bristol Myers $83.00

Công ty cổ phần Dược Hậu Giang

200đ/viên/vỉ

~ 6 ~

2 Tính chất vật lý [4]

- Khối lượng phân tử: 151,16256 g/mol

- Dạng tinh thể không màu hoặc dạng bột tinh thể, không màu, không mùi, vị hơi đắng

OH

Dựa vào cấu tạo của hợp chất Paracetamol có những tính chất:

- Thủy phân nhóm amit (-CONH-)

N H

H2N

OH + H2O H2SO4 + CH3COOH

- Nhóm ancol (-OH)

 Tính axit

N H

+ NaOH

N H

+ H2O

 P/ư tạo ete

N H

N H

N H

O OH

+ RCOCl

N H

O OCOR

+ HCl

~ 7 ~

 P/ư oxi hóa – khử

Oxi hóa bằng H2O2

N H

N H

N H

+ 2 Br2

N H

N H

N H

25oC HNO320%

toHNO3 d

+ H2SO4

N H

SO3H

+ H2O

15o - 20o

~ 8 ~

 P/ư với CO2

N H

N H

N H

N H

4 Tác dụng dược lý [5]

Paracetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác Paracetamol là thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh trung ương Paracetamol làm giảm thân nhiệt của người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm nhiệt độ ở người bình thường Thuốc tác động lên cùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tang do giãn mạch và tang lưu lượng máu ngoại biên

Paracetamol có thể được sử dụng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng Ở liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt theo đường uống, sinh khả dụng tuyệt đối trong khoảng

62 – 89% Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 10 đến 60 phút sau khi uống Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương Paracetamol bị chuyển hóa rất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợp với glucoronid và sulphat Một phần nhỏ

bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrome P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI) Paracetamol thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25-3 giờ

Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được hiệu quả tác dụng giảm đau là 5 – 20µg/ ml và hạ sốt là 10 - 20µg/ml Khi dung quá liều, paracetamol (trên 159mg/kg cân nặng hoặc 10g), NAPQI tích tụ gây phá hủy tế bào gan, dẫn đến suy gan nặng và có thể gây hoại tử ống thận

Tương tác

Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion

cơ chế chính xác của tương tác này Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng

kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid

5 Tiêu chuẩn dược điển [3]

C: Điểm chảy: 168 – 172oC

D: Đun nóng 0,1g chế phẩm trong 1ml axit hydrocloric trong 3 phút, thêm 1 ml nước, làm lạnh trong đá, không có tủa tạo thành Thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat 0,49%, xuất hiện màu tím và không chuyển sang màu đỏ

E Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl Thực hiện phản ứng bằng cách đun trực tiếp trên lửa

Tạp chất liên quan:

Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng

Các dung dịch được chuẩn bị ngay khi tiến hành thí nghiệm

~ 10 ~

Dung dịch thử: Hòa tan 0,02g chế phẩm trong 2,5 ml methanol có chưa 0,46% dung dịch

tetrabutylamoni hydroxit 40% và pha loãng thành 10,0 ml với hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79% và dung dich natri dihydrophotphat 0,78%

Dung dich đối chếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml với pha động

Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với pha động

Dung dich đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dich đối chếu (1) thành 10, 0 ml với pha

động

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0mg 4-aminophenol, 5mg paracetamol chuẩn và

5,0mg cloroacetanilid trong methanol và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 250,0 với pha động

Dung dịch đối chiếu (4): Hoàn tan 20,0mg 4-nitrophenol trong methanol và pha loãng

thành 5000 ml với cùng dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 20,0 ml với pha động

Pha đọng: Hỗn hợp gồm 375 thể tích dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79%, 375 thể tích dung dịch natri dihydrophotphat 0,78% và 250 thể tích methanol có chứa 0,46% của dung dịch tetrabutylamoni hydroxit 40%

Cách tiến hành: Tiêm các dung môi đối chiếu

Lấy paracetamol làm đối chiếu (thời gian lưu khoảng 4 phút): Thơi gian lưu tương đối của tạp chất K khoảng 0,8; tạp chất F khoảng 3; tạp chất J khaongr 7

Phép thử có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3):

Độ phân giải giữa các pic của tạp chất K và pic của paracetamol ít nhất là 4;

Tỷ lệ giữa tín hiệu và nhiễu cho pic của tạp chất J ít nhất là 50

Tiêm dung dịch thử và tiến hành chạy sắc ký với thời gian gấp 12 lần thời gian lưu của pic paracetamol

Trên sắc ký đồ của dung dich thử:

Kim loại nặng: Không được quá 20 phần triệu

Hòa tan 1,0g chế phẩm trong hỗn hợp nước – aceton (15 : 85) rồi pha loãng thành 20,0

ml bằng cùng dung môi Lấy 12 ml dung dịch này thử theo phương pháp 2 Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu thu được bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu với hỗn hợp dung môi trên để chuẩn bị mẫu đối chiếu

Mất khối lượng do làm khô:

Không được quá 0,5%

và 0,1 ml dung dịch feroin Định lượng bằng dung dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M cho đến khi xuất hiện màu vàng xanh Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện

1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M tương ứng với 7,56mg C8H9NO2

Bảo quản: Trong lọ kín, tránh ánh sáng

Loạn thuốc: Giảm đau, hạ nhiệt

Chế phẩm: Viên nén, viên bao phim, hỗn dịch uống, viên nén sủi bọt

Hàm lượng: 100g, 300g, 500g

~ 13 ~

6 Các loại phổ

- Phổ khối MS:

- Phổ hồng ngoại IR

~ 14 ~

- Phổ 13C

O

N H

OH

168.9

22.9

131.1 123.0 116.1

154.1

116.1 123.0

0 20

40 60

80 100

120 140

160 180

PPM

- Phổ 1H

O

N H

OH

2.02

8.0

7.47 6.71

6.71 7.47

5.0

0 1

2 3

4 5

6 7

8

PPM

HO NH2NaBH4 Pd / NaOH 1M

O O O ethanoic anhydride

H2O

to phòng

HO NH

CH3O

Bước 1 : Điều chế p-nitrophenol

- Cho 15g natri nitrat vào bình tròn 3 cổ, thêm 40ml nước và khuấy đều Đặt bình vào bát nước đá và đặt một nhiệt kế vào một cổ của bình cầu

- Thận trọng thêm 13,6 ml; 25g axit sulfuric đậm đặc vào dung dịch khuấy

- Từ từ thêm 9,4g; 0,1 mol phenol rắn (khoảng một nửa thìa trong thời gian 20 (phút)

và sau đó khuấy đều (duy trì nhiệt độ trong bình ở 20°C, tốt hơn với một máy khuấy

từ, trong 2 giờ

- Bỏ các nhiệt kế ra Gạn lấy chất lỏng bên trên và thêm 25-30ml nước vào rửa cặn Tiến hành lọc qua phễu

- Tiến hành chưng cất phân đoạn loại bỏ tạp chất

- Dừng lại việc chưng cất khi thu được sản phẩm đồng phân 2-nitrophenol

- Làm nguội dung dịch còn lại trong bình cất, sau đó lọc ra các thể rắn khác đồng phân (4-nitrophenol) và kết tinh lại nó bằng HCl 0.5M

Bước 2 : Điều chế p-aminophenol

~ 16 ~

- Cho 10 ml NaOH 1M vào trong một bình nón

- Thêm 0,56 g (14,7 mmol) NaBH4

- Để nguội trong nước đá để sấp xỉ 13°C

- Thêm 1g (7,2 mmol) 4-nitrophenol chia làm nhiều lần rất nhỏ trong 30 phút Hãy chắc chắn rằng nhiệt độ được giữ giữa 13-17 °C

- Sau khi bổ sung hỗn hợp phải được khuấy thêm 15 phút và axit hóa với HCl 2M (khoảng 17ml)

- Lọc hỗn hợp để loại bỏ tạp chất Trung hòa bằng NaHCO3 đến pH 7-8

- Thu kết tủa, rửa bằng một ít nước lạnh Tiến hành sấy thu sản phẩm (0,58 g; 74%) (p-aminophenol)

Bước 3 : Tổng hợp paracetamol

- Cho1g 4-aminophenol và 9 ml nước cất vào trong bình nón 50ml khuấy ở nhiệt độ phòng

- Thêm 1,1 ml (1,17 g) anhydrit axetic vào bình nón, lắc nhẹ Tiếp tục lắc và một kết tủa sẽ hình thành sau 2 phút

- Sau 10 phút phản ứng xảy ra hoàn toàn, rửa sạch với một ít nước lạnh thu sản phẩm (0.83g; 60%)

- Sản phẩm có thể được tinh chế bằng kết tinh từ nước cất Hòa tan sản phẩm thô bằng nước cất vào khoảng 80 độ C (có thể bạn sẽ cần khoảng 15 ml)

- Kết tinh lại bằng 5ml nước cất lạnh

- Sấy khô sản phẩm tới khối lượng không đổi

- Xác định các điểm nóng chảy của sản phẩm

Điểm nóng chảy đo được 169-171 độ C

Ac2O HF

NH2OH CF3COOH / SOCl2

Amberlyst 15

Từ phenol phản ứng với anhydrite axetic trong môi trường axit tạo ra

1-(4-hydroxyphenyl)ethanone( axetyl hóa) Phản ứng tiếp với NH2OH tạo ra

1-(4-hydroxyphenyl)ethanone oxime Sau đó bị khử hóa bằng xúc tác mạnh với

CF3COOH/SOCl2 tạo Paracetamol

3 Phương pháp 3: [7]

NH2

(CH3CO)2O

HN CH3O

~ 18 ~

PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ

Ta lựa chọn quy trình sản xuấ theo phương pháp 1

Quy trình gồm 3 giai đoạn:

- Nitro hóa Phenol rắn thành p-nitrophenol

- Khử dẫn xuất nitro để điều chế p-aminophenol

H2O

Lọc lấy sản phẩm Rửa cặn bằng

p - nitrophenol

H2SO4

~ 19 ~

p - nitrophenol

Khuấy ( to = 13 – 17oC ) (khử dẫn xuất nitro)

~ 20 ~

p - aminophenol

Khuấy (axetyl hóa)

H2O

Lọc kết tủa Anhydrit axetic

Hòa tan kết tủa ở 80°C

~ 21 ~

2 Tính chất của nguyên liệu chủ yếu sử dụng

2.1 Sodium Bohydrua (NaBH 4 )

- CTPT: NaBH 4, (M=37.84 g/mol)

- Sodium Bohydrua tồn tại ở dạng tinh thể (khan) tâm mặt khối, Tnc= 500oC, Tph >

400oC trong chân không Tkt = 36,4oC

- Điều chế: Sodium Bohydrua được điều chế trong công nghiệp theo phương pháp ban đầu của Schlesinger: Natri hydrit tác dụng với trymethyl borat ở 250 – 270oC:

B(OCH 3 ) 3 + 4NaH => NaBH 4 + 3NaOCH 3

2.2 Anhydrit axetic (CH 3 CO) 2 O [1]

- CTPT: (CH 3 CO) 2 O (M = 102,09 g/mol)

- Anhydrit axetic, thường được viết tắt là Ac2O, là một thuốc thử được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ Nó là một chất lỏng không màu, mùi sốc, tan tốt trong nước Ts = 139.5 – 140oC, d = 0.73g/cm3

+ P/ư tạo este

(CH3CO)2O + C2H5OH CH3COOC2H5+ CH3COOH

OCOR + HCl

H2O2

+ 3 HBr

+ Nitro hóa

OH + HNO3 t

o

OH

SO3H

OH +

SO3H

+ P/ư Reimer – Tiemann:

CHCl3NaOH, 60oC

- Điều chế:

2 Na + 2 H2O 2 NaOH + H2

~ 24 ~

- Tính chất hóa học:

+ Tình bazo mạnh: Làm xanh quỳ tím và làm hồng phenolphtalein

+ P/ư với axit :

NaOH + HCl NaCl + H2O

+ P/ư với oxit axit

2 NaOH + SO3 Na2SO4 + H2O

+ P/ư tới muối

2 NaOH + CuSO4 Na2SO4 + CO(OH)2

+ Hòa tan một số kim loại

- Tính chất hóa học

+ Axit manh: làm đỏ quỳ tím

+ P/ư với bazo, oxit bazo

H2SO4 + BaOH BaSO4 + 2 H2O

H2SO4 + CaO CaSO4 + H2O+ P/ư với kim loại đứng trước Hydro

~ 25 ~

H2SO4 + Fe FeSO4 + H2

+ P/ư với muối

H2SO4 + Na2CO3 Na2SO4 + CO2 + H2O

~ 26 ~

KẾT LUẬN

Trong quá trình hoàn thành Đồ án Chuyên ngành, chúng em đã được trau dồi thêm cho bản thân các kỹ năng về tra cứu tài liệu thông qua internet, cách dịch tài liệu chuyên ngành, cách viết công thức hóa học của chất hữu cơ, cách trình bày, quy chuẩn của một bản đồ án Quan trọng hơn là qua việc tìm hiểu, hoàn thành đồ án mà chúng em có thể hiểu hơn về cách tổng hợp một chất trong hóa dược, mà ở dây là cách tổng hợp paracetamol – một chất đạng được sử dụng phổ biến hiện nay

Chúng em xin chân thành cảm ơn!

~ 27 ~

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 GS.TSKH Hoàng Trọng Yêm, Hóa học hữu cơ, tập 2, Nhà suất bản Bách Khoa Hà Nội,