miễn dịch bệnh lý học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ MIỄN DỊCH BỆNH LÝ HỌC GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC HUẾ Chương LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC PHẢN ỨNG VIÊM I Định nghĩa Phản ứng viêm trình đáp ứng sinh lý đề kháng thể chống lại xâm nhập dẫn đến thay đổi tổ chức Nhiệm vụ phản ứng viêm loại bỏ tác nhân xâm nhập (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, tổ chức tổn thương) cho phép sửa chữa hồi phục tổ chức tổn thương Đáp ứng gọi phản ứng viêm cấp, tượng thuận lợi cho sinh vật tìm thấy dung nạp sinh lý Trường hợp phản ứng âm tính phản ứng tồn trở nên mạn tính Trong trường hợp phản ứng viêm không thuận lợi kềm chế với tác dụng điều trị thuốc Phản ứng viêm yếu tố miễn dịch không đặc hiệu, cho phép đề kháng diện rộng Thực tế, vi sinh vật gây bệnh tiếp xúc ngày gây bệnh số trường hợp chế miễn dịch tự nhiên không cần tham dự dòng tế bào lympho đặc hiệu Tuy nhiên, phản ứng viêm cấp yếu tố khởi phát điều hoà đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Cơ chế loại bỏ vi sinh vật gồm đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy sau vi snh vật xâm nhập vào thể Sau vài giờ, pha nhanh chóng tiếp tục đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm Những pha sớm cho phép khống chế nhiễm trùng trước tế bào lympho T đáp ứng miễn dịch có khả can thiệp II Yếu tố khởi động viêm Yếu tố vật lý: nhiệt (bỏng), lạnh giá, tia xạ ion hoá dẫn đến tổn thương tổ chức giải phóng dẫn xuất thoái hoá collagen Các yếu tố ngoại sinh nội sinh khác: vi sinh vật gây bệnh, nọc độc côn trùng, tinh thể (urat), sản phẩm (toan, kiềm, chất độc), sản phẩm sinh học (độc tố, thoái hoá tổ chức), cấu trúc có nguồn gốc từ phản ứng miễn dịch (phức hợp miễn dịch, kháng thể, cytokin) Mặc dầu khác chất yếu tố khởi động phản ứng viêm Mức độ lm sàng phản ứng viêm thời gian thay đổi điều kiện cho hậu thuận lợi hay làm phản ứng viêm III Phản ứng viêm cấp Đặc trưng tứ chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau Celsius Phản ứng kèm theo tổn thương chức cục tuỳ theo mức độ công tác nhân gây bệnh Phản ứng viêm cấp chia làm ba giai đoạn: Pha mạch máu: xảy lập tức, đặc trưng thay đổi vi tuần hoàn chổ Pha tế bào: xảy với xâm nhập nhiều tế bào, di chuyển tế bào cho phép loại bỏ tác nhân gây bệnh tổ chức tổn thương Pha tái tạo lên sẹo: xảy vài ngày tái tạo tổ chức Pha mạch máu 1.1 Sự đông máu Bao gồm co tiểu động mạch ngắn, xảy vài giây, theo cung phản xạ điều khiển hệ giao cảm Sự co mạch làm rối loạn di chuyển tiểu cầu tuần hoàn dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu Hiện tuợng yếu tố định tiểu cầu tham gia làm bít lỗ hổng tự nhiên hay khởi động đảm bảo co mạch hiệu tụ tập chổ, adrenalin, nor adrenalin serotonin Các tiểu cầu hoạt hoá tổng hợp thromboxan A2 có khả ngưng tập co mạch mạnh Vai trò khác đông máu tiên phát, pha mạch tức làm tách biệt tác nhân gây bệnh có khả xâm nhập qua vết thương Hoạt hoá yếu tố đông máu XII yếu tố hữu hình hay hoà tan (tinh thể, collagen), sản phẩm sinh học (LPS vi khuẩn, plasmin, phức hợp miễn dịch) khởi động đông máu dẫn đến hình thành sợi fibrin củng cố cục máu đông tiên phát Sợi fibrin tạo nên yếu tố hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính tham gia vào tính thấm mạch cách tác động lên hệ kinin 1.2 Hệ thống kinin Các kininogen tiền thân bất hoạt kinin, tạo tác động kallicrein, số peptid hoạt mạch làm tăng nhiệt độ chổ gây đau Những chất dễ bị phá huỷ kininase Bradykinin sản phẩm tiêu biểu họ kinin, peptid có axit amin tăng tính thấm mạch máu Bradykinin gây đau có khả liên kết với thụ thể đặc hiệu tế bào thần kinh cảm giác, tác động với plasmin cách hoạt hoá đường tắt bổ thể khuếch đại đáp ứng miễn dịch 1.3 Những dẫn xuất axit arachidonic Bradykinin làm tăng tiềm lực prostaglandin kích thích phospholipase A2 Phosphalipase A2 chuyển hoá phospholipid màng tiểu cầu tế bào nội mạc mạch máu thành axit arachidonic Chuyển hoá axit arachidonic thực đường cyclo-oxygenase tạo prostaglandin đường lipo-oxygenase tạo leucotrien, phân tử có khả hoạt hoá chất trung gian khác Những sản phẩm cyclo-oxygenase (PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2, TxA2) tác nhân gây giãn mạch đóng góp vào sưng, nóng, đau gây sốt Những sản phẩm lipo-oxygenase (LTB4, LTC4, LTD4) có hoạt tính hóa hướng động mạnh bạch cầu hạt trung tính 1.4 PAF-acether (platelet activating factor): sản phẩm trình hoạt hoá tiểu cầu Đây sản phẩm phospholipid màng tạo từ bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào nội mạc, có khả ngưng tập tiểu cầu, có tính hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính, hoạt hoá đại thực bào tác động tế bào xơ non, tế bào sợi 1.5 Diễn tiến pha mạch máu Sự giải phóng hóa chất trung gian dẫn đến sự giãn mạch với lưu lượng máu tăng cục bộ, thay đổi tính thấm mạch tăng kích thước khe hở tế bào nội mạc cho phép protein huyết tương tế bào đến chổ viêm Sự tăng lưu lượng vi tuần hoàn giải thích tính chất nóng đỏ ổ viêm Sự xuất tiết huyết tương dẫn đến phù nề tổ chức tăng áp lực đoạn cuối thần kinh chổ, giải thích cảm giác sưng đau Bổ thể thành phần protein chủ yếu tổ chức tổn thương Hoạt hoá bổ thể theo đường cổ điển (phức hợp miễn dịch) đường tắt (độc tố vi khuẩn) tạo thuận cho giãn mạch tăng tính thấm mạch (C3a, C5a), tăng hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính tế bào đơn nhân (C2b, C4a, C3b, C5b-7), opsonin hoá giải phóng histamin từ tiểu cầu Histamin làm tăng co sợi trơn tính thấm mạch cách co tế bào nội mạc Sự thay đổi thành mạch dẫn đến diện thụ thể tế bào nội mạc ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion molecule -1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule -1) làm mạnh thêm thoát mạch di tản tế bào đến tổ chức tổn thương Hiện tượng khuếch đại tác động hoá chất tế bào nội mạc tiết Pha tế bào Pha tế bào pha mạch máu, đặc trưng dòng bạch cầu thoát khỏi mạch máu vào gian bào diễn tiến giai đoạn (1) tế bào miễn dịch không đặc hiệu gồm bạch cầu hạt trung tính tế bào đơn nhân /đại thực bào, xảy vài phút có chức loại bỏ tác nhân gây bệnh tổ chức tổn thương; (2) pha đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm, liên quan tế bào lympho có thụ thể kháng nguyên thay đổi nhằm tham gia vào loại bỏ kháng nguyên Cuối cùng, giai đoạn không đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh thể chuyển sang đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với tham gia tế bào lympho B T đặc hiệu 2.1 Miễn dịch không đặc hiệu Hình 1.1 Các bạch cầu hoá hướng động đến ổ viêm Khởi đầu pha tế bào di tản tế bào từ tuần hoàn vào ổ viêm khoảng 30-60 phút sau tác nhân gây bệnh xâm nhập Bạch cầu hạt trung tính bám rìa dọc theo vách mạch thoát mạch nhờ tác dụng phân tử hoá hướng động IL-8, MCP-1, IP-10 Giai đoạn đầu liên kết bạch cầu tế bào nội mạc nhờ phân tử selectin nội mạc phối tử (ligand) diện bạch cầu: kháng nguyên sialyl-Lewis Sự tương tác không cố định bạch cầu mà tạo nên chuyển động lăn bề mặt tế bào vách mạch Sự liên kết cố định cần tương tác mạnh với tham gia cặp ICAM-1 tế bào nội mạc phối tử bạch cầu Sự tương tác hai phân tử ngăn cản bạch cầu cho phép di tản bạch cầu khỏi lòng mạch Sự di tản bạch cầu tổ chức liên kết tuỳ thuộc vào chênh lệch nồng độ hoá chất hướng động đại thực bào tế bào nội mạc ổ viêm tiết Tại ổ viêm, bạch cầu hạt trung tính loại bỏ tác nhân gây bệnh chế thực bào Sự thực bào trực tiếp qua thụ thể đặc hiệu cấu trúc bề mặt vi khuẩn, hay gián tiếp sau opsonin hoá kháng thể bổ thể Các bạch cầu hạt trung tính sau nuốt vật lạ, sản xuất chuyển hoá độc oxy, NO, protease, phospholipase peptid kháng khuẩn loại bỏ vi khuẩn Gr (+) Gr (-), nấm…Nếu bạch cầu hạt trung tính không đủ sức phá huỷ tác nhân gây bệnh, đại thực bào bị hấp dẫn chất hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính tiết ra, đến ổ viêm (2-4 sau đó), thực bào bạch cầu hạt trung tính già cổi, tất vật lạ, sản xuất gốc hoạt hoá oxy cytokin 2.1.1.Hóa chất trung gian đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu -Dạng hoạt động oxy: số phân tử tiết đại thực bào, gốc oxy hoạt hoá có vai trò quan trọng việc phá huỷ nhanh vi sinh vật Nhằm chống trả nhiễm trùng, thực bào, đặc biệt bạch cầu hạt trung tính , tăng khr tiêu thụ oxy Sự gia tăng tiêu thụ oxy (burst oxydatif) dẫn đến tạo thành CO2 H2O) Đôi khi, tạo thành chất sau không trực tiếp, gồm loạt phản ứng cho phép sản xuất oxy dẫn đến tạo thành chất độc ( anion superoxyde: O2, peroxyde hydrogen H2O2, gốc hydroxyde OH) Những dạng oxy hoá khuếch tán tự gây độc mức độ khác nhau: phá vỡ cấu trúc màng tế bào chế peroxy hoá lipid, biến đổi protein enzym, tác động với DNA Những tế bào sản xuất gốc tự bảo vệ hậu độc hại qua hai chế (1) sản xuất enzym có vai trò chống oxy hóa superoxyde dimutase catalase khử độc anion superoxyde peroxyde hydrogen Mặt khác tổng hợp protein stress HSP (heat shock protein) có công vật lý tăng nhiệt độ Những protein “chaperon” tác động chất vận chuyển ức chế hiệu ứng sinh học yếu tố vận chuyển, chúng có vai trò điều hoà tinh tế chúng can thiệp lúc vào chế điều khiển mã số gen -Cytokin: có chức đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu thông qua khả chiêu mộ tế bào thực bào phân tử hiệu ứng nơi nhiễm trùng Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào vai trò cytokin chimiokin từ tế bào miễn dịch không đặc hiệu Những cytokin đáp ứng nhiễm trùng IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 TNF-α Chúng tác dụng chổ toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu tế bào cho phép hoạt hoá hệ thống khác Các cytokin tiền viêm IL-1, IL-6, TNF-α có vai trò ưu điều hoà đại thực bào, chúng tham gia vào khả dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào, hoạt hoá hệ thống ly giải phụ thuộc không phụ thuộc Bảng 1.1 Các cytokin đại thực bào hoạt hoá sản xuất Cytokin Hiệu chổ IL-1 Hoạt hóa tế bào nội mạc Hoạt hóa tế bào lympho Phá huỷ tổ chức IL-8 Hoá hướng động hoạt hóa bạch cầu hạt trung tính TNF-α Hiệu toàn thân Sốt Sản xuất IL-6 Hoạt bàocủa nộicác mạccytokin tiềnSốt Bảng 1.2.hóa Vaitếtrò viêm Hoạt hóa tế bào lympho Mệt mỏi IL-1/IL-6/TNF-α Chán ăn Tăng tính thấm mạch Gan Tuỷ xương Vùng đồi Cơ Tổ chức mỡ Tế bào tua Protein pha cấp Huy động bạch cầu hạt trung tính Sốt Tăng dị hoá protein lipid Trưởng thành Di tản Opsonin hoá Thực bào Giảm nhân lên virus vi khuẩn Khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu -IL-1: chất trung gian polypeptid nhiều loại tế bào tiết ra, chủ yếu đại thực bào , tế bào keratin, tế bào xơ non, tế bào lympho B Ngược lại với nhiều cytokin khác, IL-1 dự trữ tế bào, tác dụng xảy IL-1 có vai trò chủ yếu gây đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu khởi động cho đáp ứng miễn dịch tế bào lympho T Nó xem hormon viêm thực sự, có tác dụng hệ thần kinh trung ương (sốt, buồn ngủ, chán ăn), tế bào gan tổng hợp protein viêm pha cấp, huỷ cốt bào làm tăng huỷ xương, tế bào trơn bạch cầu hạt trung tính Sự sản xuất IL-1 xảy tự nhiên, đa số trường hợp kích thích vi khuẩn, virus, phần tử (tinh thể urat), tổn thương tổ chức -TNF-α: sản xuất đại thực bào tế bào đơn nhân tác dụng kích thích nhiều nguyên nhân khác (sản phẩm virus, vi khuẩn) Bản thân TNF-α kích thích tổng hợp Il-6 IL-1, có hầu hết tính chất IL-1 tiền viêm, chống ung thư, chống virus, chống ký sinh trùng Hoạt tính gây sốt trực tiếp thông qua IL-1, có hoạt tính chống đông gây tiết leucotrien PAF TNF-α đại thực bào tiết phản ứng viêm tác dụng trực tiếp tế bào nội mạc, làm tăng dòng máu, tính thấm mạch, dẫn đến dính tế bào nội mạc bạch cầu Hiện tượng tạo thuận đông máu mạch máu nhỏ tiếp xúc trực tiếp ổ viêm, tránh sư lan toả nguyên nhân gây bệnh qua tuần hoàn Trong trường hợp nhiễm trùng toàn thân, TNF có hậu nguy hiểm Trong trường hợp nhiễm trùng máu, lượng TNF đại thực bào gan lách tiết ạt dẫn đến tăng tính thấm gây phù toàn thân truỵ tim mạch Sốc nhiễm trùng, sản xuất TNF mức gây đông máu mạch lan toả với tiêu thụ ạt yếu tố đông máu, tình trạng xuất huyết dẫn đến suy sụp đa phủ tạng tử vong -IL-6: nhiều loại tế bào tiết (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào , tế bào keratin, tế bào gan, tế bào sao) tác dụng nhiều kích thích khác Trong trình viêm, IL-6 hoạt động chất gây sốt nội sinh, tương tự IL-1 TNF IL-6 cytokin kích thích gan sản xuất protein pha viêm cấp Ngoài ra, IL-6 tế bào lympho TCD4+ sản xuất có ảnh hưởng qúa trình chín tế bào lympho B trở thành tương bào tiết kháng thể khởi động đáp ứng miễn dịch đặchiệu Hình 1.2 Cơ chế thoát mạch bạch cầu – vai trò phân tử dính -Một số cytokin khác: IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ CSF (colony stimulating factor) tham gia vào phản ứng viêm hoạt động chúng giới hạn rõ ràng in vivo Một chức tăng dự trữ bạch cầu hạt Những cytokin đại thực bào sản xuất có tác dụng toàn thân đóng góp vào việc loại bỏ tác nhân gây bệnh: có tình trạng tăng thân nhiệt, tăng bạch cầu, tăng bạch cầu hạt trung tính Tăng bạch cầu từ tuỷ xương huy động bạch cầu hạt trung tính bám rìa vách mạch vào máu -Chimiokin: peptid nhỏ giống cytokin, tổng hợp đại thực bào Những cytokin khác có cấu trúc peptid gần giống có tất tính chất hoá hướng động bạch cầu, cho phép chiêu mộ tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính từ máu đến ổ viêm Một số chimiokin có vai trò phát triển tế bào lympho tăng sinh mạch Các đại thực bào tổ chức khởi động đáp ứng miễn dịch số lượng chúng tăng nhanh tác dụng chimiokin tập trung ổ viêm Ba chimiokin tế bào nội mạc sản xuất IL-8, MCP-1 IP-1, IL-8 thuộc họ chimiokin CXC, nhiều loại tế bào sản xuất (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, tế bào keratin, tế bào gan, tế bào xơ non, tế bào NK, tế bào lympho T) tác dụng IL-1, TNF-α, PAF-acether hay LPS Nó thu hút kích thích dính bạch cầu hạt trung tính với tế bào nội mạc cách tăng biểu lộ intergrin bạch cầu hạt trung tính IL-8 tăng vỡ hạt bạch cầu hạt trung tính, tăng hoạt tính enzym thực bào Ngoài ra, IL-8 tăng tính thấm mạch đồng kích thích tiết LTB4 2.1.2 Protein pha viêm cấp: IL-1, IL-6 TNF-α hoạt hoá tế bào gan tổng hợp protein viêm cấp Trong số loại protein viêm có hai loại hoạt động có chế hiệu ứng kháng thể tính đặc hiệu CRP MBL C – reactive protein: thuộc họ pentraxin, CRP gắn lên phosphorylcholin diện bề mặt số vi khuẩn Khi CRP gắn với vi khuẩn, chúng tác dụng theo hai cách Thứ opsonin hoá đơn giản vi sinh vật tạo thuận cho tượng thực bào thứ hai hoạt hoá bổ thể theo đường cổ điển cách gắn CRP lên mảnh C1q Mannan binding lectin (MBL): diện lượng huyết lại sản xuất nhiều phản ứng viêm MBL gắn với cặn mannose diện bề mặt nhiều loại vi khuẩn có chế tác dụng CRP Hình 1.3 Cơ chế hoạt hoá đại thực bào đường tắt qua MBL 2.2 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm Hoạt hoá bổ thể đường tắt, thực bào, hay phá huỷ tác nhân gây bệnh bới đại thực bào hệ thống miễn dịch không đặc hiệu xảy vài đầu sau xảy nhiễm trùng Nếu vi sinh vật thoát khỏi đề kháng không đặc hiệu, trình chống đỡ thể liên quan đến hoạt động nhiều chế hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu khác Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhận biết kháng nguyên với thụ thể thay đổi không đặc hiệu Hoạt động chế trí nhớ miễn dịch có khả bảo vệ thể chống lại tái xâm nhập vi sinh vật Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm có vai trò định đề kháng thể, đinh hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sau Trước hết khống chế tình trạng nhiễm trùng trước có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Sau đó, nhờ vào cytokin, tạo thuận cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dịch thể hay tế bào 2.2.1 Các tế bào liên quan đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm - Tế bào NK: kiểm soát sớm số nhiễm trùng vi sinh vật nội bào Herpes, Leishmania, Listeria) Hoạt tính độc tế bào NK tăng IFN-α IL-12, hai cytokin khởi động đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm Tế bào NK nhận biết tế bào nhiễm nhờ vào hai loại thụ thể bề mặt +Thụ thể lectin: có hoạt tính hoạt hoá có khả nhận biết số phân tử bề mặt tế bào bị nhiễm vi sinh vật hoạt hoá độc tính tế bào NK +Thụ thể ức chế (KIR: killer inhibiting receptor) nhận biết phân tử MHC lớp I bề mặt tế bào đích Nếu tế bào biểu lộ MHC lớp I với số lượng bình thường, KIR hoạt hoá tế bào NK không phá huỷ tế bào đích Ngược lại, nhiễm virus số lượng MHC giảm, tế bào NK không nhận biết tín hiệu ức chế hoạt hoá chế phá huỷ tế bào đích -Tế bào lympho Tγd diện lượng tế bào tuần hoàn Chúng tìm thấy tế bào biểu mô bề mặt da, niêm mạc, chúng gọi tế bào lympho biểu mô Các tế bào nhận diện đặc biệt kháng nguyên giới hạn protein sốc nhiệt (HSP) Sự nhận biết trực tiếp không cần MHC -Tế bào lympho B1a Tế bào lympho B sản xuất kháng thể theo lý thuyết ưu tiên cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Tuy nhiên, tồn dòng tế bào lympho B phân biệt nhờ biểu lộ CD5 màng, gọi tế bào lympho B1a có tính chất khác với tế bào lympho B kinh điển Chúng sản xuất kháng thể tự nhiên lớp IgM chống lại kháng nguyên lipid polysaccharide Sự sản xuất kháng thể đòi hỏi diện IL-5, chúng sản xuất 48 sau nhiễm trùng liên kết với polysaccharide diện bề mặt vi khuẩn Một gắn với bề mặt vi khuẩn chúng hoạt hoá bổ thể 2.3 Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khởi động sau vài ngày chế liên quan đáp ứng miễn dịch tự nhiên không đặc hiệu sớm bị xâm chiếm vi sinh vật gây bệnh, dẫn đến hoạt hoá tế bào lympho B T hiệu ứng đặc hiệu với tác nhân gây bệnh Ngược với đáp ứng miễn dịch tự nhiên không đặc hiệu sớm, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không khởi động nơi xâm nhập vi sinh vật thể Chúng phát tổ chức lympho ngoại vi nơi vi sinh vật hay sản phẩm chúng qua hệ thống mạch lympho Trong hạch, tế bào trình diện kháng nguyên đại thực bào hay tế bào lympho B bắt giữ kháng nguyên trình diện cho tế bào lympho T trinh có thụ thể kháng nguyên Một số tế bào tế bào tua, có khả bắt giữ chổ kháng nguyên vận chuyển kháng nguyên hạch lympho Những tế bào tua ngoại vi có kiểu hình chưa trưởng thành đặc trưng biểu lộ yếu MHC lớp II vắng mặt phân tử đồng kích thích bề mặt, tế bào tua chưa chín hoạt hoá tế bàolympho T trinh Ngược lại, chúng có hiệu bắt giữ kháng nguyên cách nuốt (endocytose, macropinocytose) Một kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập vào tổ chức, tế bào tua nuốt kháng nguyên hoạt hoá cytokin sản xuất chổ tế bào miễn dịch tự nhiên không đặc hiệu sớm Toàn tín hiệu thay đổi kiểu hình tế bào tua làm khả nuốt kháng nguyên theo kiểu endocytose pinocytose biểu lộ đầy đủ MHC lớp II, phân tử dính phân tử đồng kích thích Các tế bào tua trưởng thành di chuyển đến hạch vùng lân cận chúng tiết lượng lớn chimiokin DC-CK1 thu hút tế bào lympho T trinh Trong số kháng nguyên nhạy cảm trình diện tế bào tua, người ta thấy có protein môi trường, virus, vi khuẩn, kháng nguyên ghép allograff Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết nhận biết mảnh peptid lạ neo vào phân tử MHC tự thân diện đồng thời tín hiệu đồng kích thích chuyển cho tế bào lympho T tế bào trình diện kháng nguyên Chỉ có tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ đồng thời bề mặt phân tử MHC-peptid kháng nguyên tín hiệu đồng kích thích cần cho nhân dòng tế bào lympho T trinh biệt hoá chúng thành tế bào hiệu Ngay sau pha nhân dòng tế bào lympho T biệt hoá tế bào lympho T thành Th1 Th2 Các tế bào lympho Th1 điều kiện đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: hoạt hoá tế bào đơn nhân / đại thực bào, tế bào NK, tế bào lympho TCD8+ Các tế bào lympho Th2, sau hợp tác với tế bào lympho B đặc hiệu, tạo thuận cho sản xuất Ig đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịch thể Sự tiếp xúc với kháng nguyên diện bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch tiên phát đồng thời tạo trí nhớ miễn dịch Những tế bào trí nhớ miễn dịch giúp cho thể không bị tái nhiễm lần sau typ vi sinh vật Pha hồi phục Pha hồi phục hay pha sửa chữa tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào Trong điều kiện thuận lợi, tác nhân gây bệnh bị loại bỏ bạch cầu hạt trung tính sản phẩm thoái hoá xác tế bào thực bào Các đại thực bào tiết cytokin hoá chất trung gian để tạo pha sẹo hồi phục tổ chức, bao gồm sửa chữa tế bào nội mạc chúng, tế bào có khả sản xuất làm chất (collagen typ I III) hay lớp (collagen typ IV, V laminin) Nếu tổn thương nặng dẫn đến tổn thương tổ chức, tế bào khác tham gia sửa chữa.Các đại thực bào tham gia tân sinh mạch máu, chủ yếu tế bào sợi tế bào xơ non sản xuất protein tổ chức liên kết collagen, fibronectin, laminin cho phép tái tạo lại cấu trúc mô tân sinh mạch kết thúc phản ứng viêm dập tắt IV Phản ứng viêm mạn tính Những biểu khởi đầu giống phản ứng viêm cấp pha shuỷ tổ chức nặng có hậu chức nặng nề Định nghĩa phản ứng viêm mạn tính luôn dễ dàng: tiêu chuẩn thời gian tuần Trong nhiều trường hợp viêm mạn tính lập tức, có pha tân tạo tổ chức liên kết, phá huỷ sửa chữa chế viêm không rõ ràng, số trường hợp tồn tác nhân gây bệnh mà thể không loại bỏ được, phản ứng viêm bị đẩy đến mục đích nhằm trì dung nạp thể Một số trường hợp khác, người ta cho bảo vệ tự thân, chế trung gian tiếp tục khởi động tác nhân gây bệnh loại bỏ Hiện tượng mạch tế bào: tồn suốt trình tiến triển phản ứng viêm cấp Thay đổi mạch máu chức phản ứng viêm cấp không hồi phục (hiện tượng co mạch tăng thẩm thấu mạch) xảy làm tăng thêm thay đổi cấu trúc mạch máu: phì đại tế bào nội mạc sợi trơn, thẩm nhuận bạch cầu hạt vách mạch, làm dày màng tăng sinh mạch Sự biến đổi xảy cực mạnh số mạch có tình trạng hoại tử (viêm mach hoại tử), có gián đoạn sợi elastin, lắng đọng quanh mạch sợi fibrin giả fibrin bạch cầu hạt trung tính Tế bào đơn nhân đại thực bào tham gia trước hết viêm mạn, bạch cầu hạt trung tính phản ứng viêm cấp Đại thực bào nhân lên biệt hoá tuỷ xương, sau di chuyển đến ổ viêm Có nhiều loại đại thực bào với tên gọi khác tế bào giả biểu mô, tế bào đa nhân khổng lồ nhiều đại thực bào liên kết với Các tế bào giả biểu mô thường gặp tổn thương u hạt nhiễm trùng nhiễm mycobacterium sarcoidosis Các tế bào đa nhân khổng lồ có u hạt Các bạch cầu hạt trung tính có vai trò phá huỷ tổ chức, bạch cầu hạt toan gặp mẫn typ I Hiện diện tế bào lympho B T, tương bào: đặc biêt phản ứng viêm mạn với tham gia đáp ứng miễn dịch đăc hiệu Các đại thực bào tế bào lympho xâm nhập ổ viêm Sự tân tạo sớm tổ chức liên kết: dẫn đến thay tổ chức sợi giàu collagen Sự làm phụ thuộc đại thực bào tế bào xơ non, can thiệp thể enzym ly giải vào môi trường ngoại bào tác động protein polysaccharid chất nền, sau sản xuất collagen chất khác thay 6.Pha sửa chữa phá huỷ tổ chức Các tế bào xơ non tế bào nội mô chịu trách nhiệm tăng sinh mạch máu dẫn đến tổ chức sẹo thay tổ chức sợi, chức ban đầu Ví dụ viêm gan mạn tính sửa chữa tổn thương dẫn đến xơ gan Chương ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào dịch thể; diễn tiến phức tạp tiến hoá vi sinh vật tác động hổ tương môi trường vi sinh vật vật chủ Trong số chế quan trọng chế miễn dịch không đặc hiệu với vai trò bổ thể, thực bào, cytokin.v.v nhằm ngăn chặn xâm nhập vi sinh vật phản ứng viêm đáp ứng miễn dịch nhớ.v.v Trong thực tế, người ta sử dụng biện pháp phòng nhiễm khuẩn cách chủng ngừa vắc xin Các vi khuẩn không gây bệnh hệ thống miễn dịch thể vật chủ kiểm soát được; vi khuẩn thoát khỏi kiểm soát gây bệnh Vi khuẩn gây bệnh chia làm hai nhóm dựa vị trí tế bào hay tế bào (vi khuẩn nội bào vi khuẩn ngoại bào) Vi khuẩn phát triển ngoại bào kiểm soát bổ thể, thực bào, kháng thể Vi khuẩn nấm phát triển nội bào bị phá huỷ tác động thực bào thường kích thích cytokin tế bào lympho T hoạt hoá tiết đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Cách phân loại chế đề kháng tuỳ thuộc vào khía cạnh suy giảm miễn dịch: suy giảm tế bào lympho T (suy giảm miễn dịch tế bào) điển hình nhiễm trùng ký sinh vật nội bào; suy giảm tạo globulin miễn dịch, điển hình nhiễm trùng sinh mủ phát triển tế bào Tuy nhiên suy giảm kết hợp miễn dịch dịch thể tế bào I Hệ thống sinh thái vi sinh vật thích nghi vi sinh vật với vật chủ Các vi sinh vật thích nghi môi trường sống cách điều chỉnh biểu lộ hệ gen trình đột biến thay đổi trao đổi vật liệu di truyền DNA nhiễm sắc thể plasmid vi khuẩn Cơ chế chọn lọc phụ thuộc vào môi trường sinh thái vi sinh vật Đối với vi khuẩn sống nước đất, chọn lọc chủ yếu theo chu kỳ sinh học vật chủ, đặc biệt cân quần thể vi sinh vật môi trường, chế đề kháng miễn dịch vật chủ Mặt khác, yếu tố chọn lọc xảy với kháng sinh sử dụng điều trị người động vật (ví dụ đề kháng tụ cầu vàng ) Ngoài ra, có số vi sinh vật vô hại với vật chủ, chúng sống thể vật chủ tồn vị trí đặc biệt vi khuẩn cộng sinh ruột, âm đạo, tai mũi họng; có vai trò chuyển hoá, dinh dưỡng, chống độc tố vi khuẩn gây bệnh, kích thích đáp ứng miễn dịch II Hậu trực tiếp gián tiếp vi sinh vật Trong số vi khuẩn có vi khuẩn xâm nhập vào thể người gây bệnh lý, số khác phát tình cờ tìm thấy kháng thể đặc hiệu huyết (nghiên cứu dịch tễ huyết học) Khi vi khuẩn gây bệnh, triệu chứng lâm sàng diễn tiến bệnh tuỳ thuộc hiệu gây bệnh trực tiếp (độc tố, xâm nhập, nhân lên) đáp ứng miễn dịch vật chủ liên quan chế đề kháng miễn dịch bệnh lý Các triệu chứng sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm đáp ứng miễn dịch Điều trị corticoid làm giảm phản ứng viêm ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo vệ Một số vi khuẩn bám vào thụ bào biểu mô (liên cầu khuẩn nhóm A họn qua trung gian độc tố tiết ngoại độc hầu, uốn ván, tả Sự bảo vệ tuỳ thuộc v kháng thể đặc hiệu trung hoà độc tố Do ta ứng dụng sản xuất vắc xin với độ khử độc tính kháng (anatoxin) Ngược lại, số vi khuẩn có khả năn nhập phức tạp Vi khuẩn gắn lên bề bào vật chủ hay mô đệm nội bào hoá, n khuếch tán tổ chức nhờ độc tố làm tổn thương tổ chức (Shigella) Các vi kh dụng khả xâm nhập tiết độc tố c (S aureus, C perfringen.v.v.) Sự đẩy lùi vi s đòi hỏi khả tiêu diệt vi khuẩn hệ miễn dịch Tuy nhiên, khó khăn hệ miễn dịch vách vi khuẩn có s lọc, đa dạng: ví dụ tiêm mao lông mao, đường đa (polyoside) nội độc tố vi khuẩn âm vỏ xoắn khuẩn Hình 2.1 Cấu trúc Escherie coli III Cơ chế miễn dịch tự nhiên (không dặc hiệu) Da: Lớp da giúp loại bỏ vi khuẩn tượng bong vảy, dễ pH acid, băng kín da tạo điều kiện ẩm làm tăng số lượng vi khuẩn (bình thường < 1000 vk / cm2 S aureus, S epidermidis, vi khuẩn Gr (-) Những vết cắn côn trùng, bỏng, vết thương da đặt catheter làm vi khuẩn dễ xâm nhập Các nang lông, lỗ tiết, tuyến tiết cung cấp điều kiện cho phát triển vi khuẩn Tuy nhiên, có lysozym peptid kháng khuẩn bảo vệ da Vi khuẩn chí mồ hôi chế loại bỏ vi khuẩn Mụn trứng cá phản ứng viêm tắt nghẽn ống tuyến mồ hôi dẫn đến xâm nhập bạch cầu vi khuẩn nhân lên Niêm mạc: biểu mô niêm mạc có cấu trúc nhiều tầng (niêm mạc miệng, thực quản, đường tiểu, âm đạo) lớp làm dễ tổn thương biểu mô phế quản ruột Lớp nhầy sản xuất tế bào nhầy loại gel tạo nên đa đường trùng phân protein Nó chất bôi trơn mục đích chống tổn thương (dessication) tiếp xúc không khí, chứa chất kháng khuẩn surfactant bề mặt phế quản IgA tiết Sự thay đổi chất nhầy liên tục dẫn đến nhiễm trùng phổi tái diễn bệnh nhầy (mucoviscidose) Suy giảm khả chuyển động chiều lớp nhầy tiêm mao nhiễm vi rút (cúm, hợp bào, sởi, v.v.) hay ô nhiễm không khí (công nghiệp, khói thuốc lá.v.v.) nguồn gốc viêm phế quản Đường dẫn khí thường vô trùng nhờ vào tượng ho liên kết vi khuẩn vào lớp nhầy Các vi khuẩn thoát khỏi chế bảo vệ lớp nhầy tiêm mao thực bào đại thực bào phế nang nhờ vào tượng opsonin hoá chất surfactant thụ thể C1q Tắt nghẽn vòi Eustache dẫn đến viêm tai kèm theo tăng sinh vi khuẩn không Giác mạc bảo vệ hoạt động mí mắt nước mắt liên tục tiết chứa lysozym, lactoferin, peptid kháng khuẩn IgA tiết Hội chứng khô tuyến, sử dụng thuốc atropin, kháng cholinergic hay nhiễm trùng HCV, HIV, HTLV-1 đe doạ nhiễm trùng kết mạc, giác mạc Vùng miệng bảo vệ lớp biểu mô đa tầng dịch tiết Các vi khuẩn cộng sinh staphylococcus mutants…góp phần tạo nên mảng cao Các loại vi khuẩn tham gia vào phá huỷ men dẫn đến hoại tử viêm dẫn đến xỉ Cơ chế gặp hội chứng khô tuyến Hiện tương viêm nha chu phản ứng viêm xảy bạch cầu trung tính thực bào vi khuẩn vùng lợi Ống tiêu hoá bảo vệ môi trường acid pH dày, trường hợp thiếu toan dẫn đến nhiễm trùng đường ruột bệnh cắt dày, thiếu máu Biermer Tuy nhiên vi khuẩn Helicobacter pylori phát triển môi trường acid dày nhờ men urease tạo NH4 kiềm hoá môi trường chung quanh vi khuẩn Ở tá tràng ruột chứa nhiều muối mật (tác dụng chất tẩy) enzym tiêu đạm, vi khuẩn chí ruột có khả cạnh tranh chất dinh dưỡng, tạo chất độc chủ yếu vi khuẩn kỵ khí (97%) Các vi khuẩn cộng sinh đường âm đạo cổ tử cung chịu ảnh hưởng nội tiết tố có khả tạo môi trường acid lớp phim mỏng bảo vệ (vi khuẩn lactobaccillus, vi khuẩn Doderlin) Sự diện lysozym chất tiết có khả cắt peptidoglycan vỏ vi khuẩn lactoferin có khả bắt giữ Fe cần thiết cho vi khuẩn hoạt động chất cạnh tranh với vi khuẩn, dịch tiết có peptid kháng khuẩn khác, ví dụ ruột già chứa chừng 1010 vi khuẩn 1g chất rắn phân, lớp niêm mạc ruột già hoàn toàn vô trùng Vai trò miễn dịch chổ ruột tỏ cần thiết bảo vệ chống lại độc tố vi khuẩn ruột không xâm lấn tạo (vắc xin uống tả) Ví dụ: ỉa chảy du khách độc tố ruột vi khuẩn E coli dễ bị huỷ nhiệt (thermolabile toxin) có loại bền vững với nhiệt (thermostable toxin) Các nguyên nhân khác nhiễm crytosporidium parvum, ký sinh trùng nôị bào tế bào ruột, nhiễm phẩy khuẩn tả gây nên ỉa chảy độc tố có cấu trúc kháng nguyên gần với độc tố E coli Phản ứng viêm chổ toàn thân nhiễm khuẩn Khi vi khuẩn vượt qua hàng rào bảo vệ da niêm mạc vào tổ chức liên kết; tiếp xúc với hệ thống miễn dịch tự nhiên chuyên biệt (bổ thể, hệ thống đông máu, kinin, tiêu fibrin) hệ thống tế bào Các hoạt động kích thích phản ứng viêm (giảm dòng máu, thu hút bạch cầu) nhằm hạn chế ổ nhiễm trùng khởi động kiểu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thiết 3.1 Cấu trúc phân tử tham gia nhận biết tác nhân gây bệnh Tính chất miễn dịch tự nhiên khả nhận biết “ tôi” “không phải tôi” thực nhờ vào cấu trúc đặc hiệu vi khuẩn nhận biết thụ thể vật chủ dạng protein hoà tan dạng màng Nhóm kháng nguyên phổ biến tác nhân nhiễm trùng lipopolysaccharides (LPS) vi khuẩn gram (-) acid techoic vi khuẩn gram (+), peptid fomyl hoá, đường mannan vách nấm Các thụ thể tế bào vật chủ gồm nhiều họ protein khác hoà tan hay diện màng tế bào, tế bào biểu mô nhầy, đại thực bào, tế bào NK Ví dụ họ lectin typ C lectin gắn đường mannose có chức opsonin hoá hoạt hoá bổ thể đường lectin Họ protein giàu leucin CD14, thụ thể LPS đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô Các pentraxin (CRP, amyloide huyết thanh-SAA) hoạt hoá bổ thể thực bào 3.2 Vai trò bổ thể Hoạt hoá bổ thể cho phép khởi động phản ứng viêm peptid hoá hướng động C3a C5a, opsonin hoá vi khuẩn ly giải thành phần chúng Nếu vắng mặt kháng thể, bổ thể hoạt hoá theo đường cổ điển (lipid A LPS), đường lectin hay tự nhiên đường tắt (vòng khuếch đại C3) diện cấu trúc đa đường hoạt hoá bề mặt Mục đích hoạt hoá bổ thể : (1) giải phóng C3a C5a hoá hướng động thực bào; (2) opsonin hoá vách vi khuẩn cho phép gắn với thụ thể CR3 (CD11b/CD18) màng đại thực bào (3) khởi động tạo phức hợp công màng C5b-9 cho phép cố định vách vi khuẩn chuẩn bị ly giải vi khuẩn Chức bị suy giảm trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hay properdin gặp nhiễm trùng Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Một số vi khuẩn có khả thoát khỏi chế hoạt hoá bỏ thể ví dụ lắng đọng C3b vi khuẩn bị che phủ vỏ nang dày (polysaccharide, mucoide, cristallin) gặp Neisseria meningitidis, E coli K1, liên cầu nhóm B nhóm G, Treponema pallidum vài vi khuẩn C3b bám lên vách (H influenza, P aeruginosa) Liên cầu khuẩn có protein M gắn với fibrinogen bảo vệ tương tác CR3, vi khuẩn có coagulase tạo nên lớp fibrin bảo vệ Pseudomonas tiết elastase bất hoạt C3a C5a giảm phản ứng viêm Đối với vi khuẩn miễn dịch tự nhiên tỏ không hiệu thường miễn dịch đặc hiệu có khả khởi động hoạt động thực bào 3.3 Vai trò cytokin protein viêm Các giai đoạn khởi đầu nhiễm khuẩn điển hình sản xuất hàng loạt cytokin tế bào khác Những cytokin viêm tham gia hoạt hoá đại thực bào khởi động phản ứng viêm tạo chổ toàn thân Phản ứng hoạt động đa dạng, phong phú hoạt động dòng thác Đại thực bào hoạt hoá tế bào khác tiết IL-12, TNFa IL-1a b, IL-6 IL-8 IL-8 với chemokin hoá hướng động Sự sản xuất cytokin viêm kèm theo sản xuất cytokin kháng viêm IL-10, TGFb IL-4.v.v.) prostaglandin E2 Sự cân hai nhóm cytokin nhằm định hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thuộc typ (IL-12, IFNg) hay typ (IL-4, IL-10) Sự cân tuỳ thuộc chất tác nhân gây bệnh, đường xâm nhập, đề kháng hay nhạy cảm vật chủ (bản chất di truyền vật chủ) IL-1 có nhiều hoạt tính sinh lý (gây sốt, kích thích trục đồi tuyến thượng thận), chuyển hoá, miễn dịch (đáp ứng miễn dịch đặc hiệu) IL-6 tác động tế bào gan sản xuất protein viêm đặc biệt CRP, orosomucoide, a antitrypsin, a macroglobulin, lectin 3.4 Cơ chế diệt khuẩn tránh né vi khuẩn Sự ly giải bạch cầu trung tính tuỳ thuộc chế phụ thuộc oxy không phụ thuộc oxy Sự ly giải vi khuẩn đại thực bào bạch cầu trung tính đòi hỏi diện đầy đủ tín hiệu biệt hoá hoạt hoá mang đến dấu hiệu vi khuẩn (LPS, peptidoglycan) cytokin Sự ly giải vi khuẩn đại thực bào chậm bạch cầu trung tính cho phép vi khuẩn bộc lộ chế tránh né bị tiêu diệt, để nhân lên tồn tế bào Các vi khuẩn M tuberculosis, M leprae, Salmonella, Brucelle ví dụ điển hình cho nhân lên nội bào Sự khống chế vi khuẩn tuỳ thuộc tế bào lympho T cytokin IV Đáp ứng miễn dich đặc hiệu Các vi khuẩn nấm có số lượng định kháng nguyên (QĐKN) phong phú phân biệt cấu trúc hoá học (protein, glycoprotein, glycolipid, polyosid), cư trú màng ngoài, hay màng có vai trò cấu trúc hay chuyển hoá Các QĐKN trực tiếp gắn với thụ thể BCR sản xuất kháng thể Sau thực bào protein glycoprotein giáng hoá kết hợp với phân tử MHC trình diện cho tế bào T tăng Không thấy tương bào tủy xương quan khác Điều nầy cho thấy có thiếu hụt "vi môi trường" cần thiết cho hình thành tế bào lympho B chế chưa rõ 3.3.3 Lâm sàng Nhờ có IgG mẹ truyền qua nên 6-9 tháng đầu trẻ phát triển bình thường Sau thời gian nầy trẻ hay bị nhiễm trùng (thường nhiễm vi khuẩn ngoại bào, gây sốt phế cầu, liên cầu, Haemophilus, ): viêm tai giữa, viêm phổi, viêm da mủ bị viêm não-màng não Echovirus Trái lại, bệnh nấm, ký sinh trùng, vi rut, vi khuẩn nội bào mức độ cảm nhiễm người bình thường Mặc dù bị nhiễm trùng mạn tính đứa trẻ lớn lên bình thường ngoại trừ số trường hợp nặng 3.3.4 Miễn dịch - Số lượng tế bào lympho T toàn thường tăng tỷ lệ tiểu quần thể tế bào lympho T bình thường phần lớn bệnh nhân - Không có có tế bào lympho B có SIg tủy xương số lượng tế bào lympho tiền B bình thường - Không thấy tương bào nên không phát IgM, IgA, IgD, IgE Nồng độ IgG khoảng 50mg% Khi tiêm kháng nguyên đặc hiệu không gây đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu - Hạch hạnh nhân tế bào lympho B bị teo nhỏ (bình thường có nhiều tế bào B đây, dấu hiệu chẩn đoán quan trọng) 3.3.5 Hướng điều trị Tiêm globulin gamma tinh chế tránh nhiễm trùng sinh mủ 3.4 Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào thực bào bổ thể 3.4.1 Suy giảm miễn dịch tế bào thực bào Suy giảm chức miễn dịch tế bào thực bào phân thành nhóm: - Do thiếu sản xuất bạch cầu (giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền), - Do chức thực bào tế bào thực bào không phản ứng với chất hóa hướng động (hội chứng Chediak-Higashi-Steibrrink), tế bào thực bào không tiêu hóa vi khuẩn sau thực bào không tạo peroxyde, gốc anion superoxyde oxy đơn bội (bệnh u hạt mạn tính trẻ con) Điều trị chủ yếu dựa vào kháng sinh 3.4.2 Suy giảm miễn dịch bổ thể Các bệnh gây thiếu hụt yếu tố bổ thể máu có tính di truyền Điểm đáng lưu ý thiếu hụt C3 thường hay mắc bệnh nhiễm trùng giống trường hợp thiếu hụt kháng thể Ngược lại, thiếu hụt yếu tố từ C5 đến C9 lại hay bị viêm màng não não mô cầu bệnh lậu cầu Thiếu hụt C2 thấy phổ biến (khoảng 1% dân số bị thiếu hụt C2 dị hợp tử) III Suy giảm miễn dịch thứ phát Suy giảm miễn dịch thứ phát suy dinh dưỡng Suy dinh dưỡng thiếu ăn, đặc biệt trường hợp thiếu protein-calo thường kèm với bệnh nhiễm trùng, vấn nạn nước nghèo Những nghiên cứu khả đáp ứng miễn dịch trẻ bị suy dinh dưỡng protein -calo, giai đoạn cuối cho thấy suy giảm đáp ứng miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào Cụ thể: da mỏng, dễ nứt (do dễ nhiễm vi sinh vật da), độ acid dịch vị giảm (dễ nhiễm phẩy khuẩn tả), nồng độ IgA tiết dịch tiết giảm, nồng độ IgG, IgM, IgE huyết bình thường đáp ứng tạo kháng thể đặc hiệu với vaccin giảm, bổ thể toàn phần giảm, khả tạo interferon giảm, chức tế bào thực bào giảm, giảm tỷ lệ lympho T giảm phản ứng da kiểu tuberculin Thiểu dưỡng vitamin nguyên tố vi lượng gặp gây thiểu miễn dịch Đáng ý trường hợp thiếu vitamin A, thiếu acid folic, sắt kẽm (thiếu kẽm thường kèm theo thiểu sản tuyến ức trẻ con) Suy dưỡng tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng ngược lại, nhiễm trùng lại dẫn đến hậu biếng ăn, hấp thu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn điều hòa lượng dẫn đến suy kiệt Đôi phân biệt đâu nguyên nhân đâu hậu Suy giảm miễn dịch thứ phát thuốc 2.1 Các steroid Gồm glucocorticoid dẫn xuất no,ï có tác dụng ức chế miễn dịch Cơ chế tác dụng đa dạng chủ yếu tác dụng lên đại thực bào làm giảm số lượng lẫn khả thực bào tế bào nầy Các corticoid ức chế trực tiếp tế bào lympho, phong bế trùnh tổng hợp IL-2 chất có tác dụng tăng cường hoạt động lên tế bào NK tế bào lympho Tc Corticoid làm giảm bạch cầu hạt toan, làm tăng bạch cầu hạt trung tính, giảm hạt tế bào bạch cầu hạt kiềm làm giảm bổ thể máu 2.2 Các thuốc khác 2.2.1 Các thuốc chống chuyển hóa Thuốc chống chuyển hóa 6-mercaptopurin, dẫn xuất thường dùng azathioprin (Imurel) Cơ chế tác dụng ức chế enzym xúc tác chuyển đổi axit inosinic thành axit adenylic tiền thân guanin adenin nên có tác dụng ức chế phân bào Azathioprin tác dụng chủ yếu tế bào lympho T tác dụng lên tế bào gốc tạo máu Methotrexat thuốc chống chuyển hóa có tác dụng phong bế tổng hợp acid folic cách ức chế dihydro-folat reductase xúc tác việc chuyển axit dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, phong bế sinh tổng hợp DNA sinh sản tế bào 2.2.2 Các chất alkyl hóa Các chất alkyl hóa gắn với guanin DNA tạo nên bắt chéo chuỗi gây thoái hóa chúng, tế bào phân chia bị ngừng thời kỳ tiền phân bào Chất alkyl hóa có tác dụng mạnh tế bào lympho B nhiều Chất thường dùng cyclophosphamid (Endoxan) có độc tính cao, định điều trị ung thư chlorambucil (Chloraminophen) độc tác dụng Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch để điều trị ghép ung thư làm cho bệnh nhân dễ mắc bệnh nhiễm trùng, chí số vi sinh vật vốn độc lực gây Trong điều trị chống viêm có tượng lạm dụng steroid tổng hợp thuốc chống viêm khác mà tác dụng gây suy giảm miễn dịch điều đáng quan ngại Suy giảm miễn dịch thứ phát nguyên nhân khác 3.1 Bệnh ác tính Các bệnh ác tính đặc biệt bệnh ác tính tổ chức lympho dẫn đến suy giảm miễn dịch thứ phát Ngoài ra, bệnh ác tính thường điều trị thuốc chống chuyển hóa (hoặc chất tạo nhóm alkyl) dùng biện pháp chiếu tia (cục toàn thân) để tiêu diệt tế bào ung thư lại nguyên nhân làm cho chứng suy giảm miễn dịch bệnh nhân bị bệnh ác tính thêm nặng 3.2 Nhiễm xạ Các xạ ion hóa có tác dụng hủy hoại tế bào sống, đặc biệt tế bào giai đoạn biệt hóa Do đó, tế bào miễn dịch nhạy cảm với xạ ion hóa Mức độ nhạy cảm tiểu quần thể tế bào lympho khác nhau, ví dụ tế bào lympho T ức chế nhạy cảm với xạ ion hóa tế bào lympho T hỗ trợ Biểu suy giảm miễn dịch thứ phát nhiễm xạ phụ thuộc vào mức độ nhiễm xạ thời gian nhiễm xạ Nếu nhẹ thấy biểu giảm khả tạo kháng thể sau tiêm vắc cin, trường hợp nặng có biểu vừa giảm khả tạo kháng thể vừa có tượng xuất tự kháng thể Cơ chế xuất tự kháng thể tia xạ gây hủy hoại tổ chức giải phóng thành phần tế bào vào máu kích thích tượng sinh tự kháng thể Mặt khác, tế bào lympho T ức chế nhạy cảm với tia xạ nên sớm bị hủy hoại làm cho chế điều hòa miễn dịch bị rối loạn Khi mức độ nhiễm xạ nặng gây suy giảm miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào, hướng điều trị dùng thuốc kích thích miễn dịch ghép tủy 3.3 Thai nghén Hiện người ta chưa hiểu biết đầy đủ trạng thái miễn dịch thai phụ Nhưng thấy thời gian mang thai, người mẹ thường có số biểu suy giảm miễn dịch, đặc biệt suy giảm miễn dịch tế bào Trong vùng sốt rét lưu hành, có thai người mẹ dễ bị sốt rét trước họ có đáp ứng miễn dịch chống sốt rét Viêm gan virus viêm màng não Pneumococcus bệnh nguy hiểm thai kỳ Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS: Acquired immuno-deficiency syndrome) 4.1 Đáp ứng miễn dịch nhiễm HIV 4.1.1 Đáp ứng miễn dịch dịch thể Người nhiễm HIV thường có kháng thể chống gp 120 gp 41 máu với hiệu giá cao Điều nầy cho thấy phân tử gấy mẫn cảm mạnh glycoprotein vỏ vi rut Ngoài xuất số kháng thể khác kháng thể chống p17, p24, Sự xuất kháng thể máu sở cho test chẩn đoán nhiễm HIV phương pháp huyết học 4.1.2 Đáp ứng miễn dịch tế bào Ta biết lympho Th có lớp Th1 Th2 Dòng Th1 sản sinh IFN-g IL-2 tác động làm tăng đáp ứng miễn dịch tế bào Dòng Th2 sản sinh IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 tác động đến tăng trưởng tế bào lympho B tức làm tăng đáp ứng miễn dịch dịch thể Hai dòng tế bào nầy tương tác điều hòa lẫn nhau: IFNg làm giảm hoạt động Th2, ngược lại IL-10 lại làm giảm hoạt động Th1 Ở bệnh nhân HIV+ tiến triển thành AIDS có giảm tế bào lympho T IL-2, tế bào lympho B lại tăng hoạt động Th2 chiếm ưu Th1 Ở bệnh nhân HIV+ bệnh không chuyển nặng Th1 mạnh Th2 Lý giải Mario Clerici số tác giả khác chấp nhận đề chủ trương dùng vắc xin chống HIV liều thấp để kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào 4.2 Suy giảm miễn dịch nhiễm HIV Tác động HIV lên hệ thống miễn dịch phần lớn tính đặc biệt gp120 vi rut phân tử CD4 CKR-5 có bề mặt tế bào lympho Th Sự nhiễm nầy dẫn đến dung giải tế bào Th có CD4+ bất hoạt chúng mặt chức Dù việc giảm sút hoạt động tế bào Th rốt làm giảm sút hoạt động đáp ứng miễn dịch 4.2.1 Giảm số lượng tế bào TCD4+ tác dụng trực tiếp Có chế gây ly giải trực tiếp tế bào nầy: - Do trình sinh sản vi rut bên tế bào T làm tăng tính thấm màng vi rut đâm chồi và/hay glycoprotein vỏ ken vào màng bào tương Kết làm cho ion nước vào bên tế bào gây ly giải tế bào thẩm tích - Khi tế bào bị nhiễm, lượng lớn DNA vi rut nằm lại bào tương mà không tích hợp vào gen tế bào gây độc cho tế bào Ngay lượng lớn mảnh tái chép mRNA vi rut bên tế bào gây rối loạn chức bình thường tế bào - Các sản phẩm gen env gp120 gắn vào phân tử CD4 hình thành bên bào tương liên kết nầy gây nguy hiểm cho tế bào Đại thực bào có sức đề kháng mạnh với HIV có phân tử CD4 nên bị nhiễm tế bào CD4 Tuy nhiên, đại thực bào bị nhiễm qua chế thực bào qua thụ thể Fc đại thực bào mang vi rut mà không bị giết nên chúng trở thành ổ chứa vi rut suốt trình mang bệnh Thực vậy, số lượng đại thực bào có HIV vượt xa số lượng tế bào lympho TCD4+ bị nhiễm mô bệnh nhân, kể phôi, mô não mô lympho 4.2.2 Giảm số lượng tế bào lympho TCD4+ tác dụng gián tiếp Ít có chế gián tiếp đưa để giải thích cho sút giảm số lượng tế bào lympho T chúng chưa bị nhiễm vi rut: - HIV ức chế trưởng thành tế bào lympho TCD4+ cách ức chế tiết cytokin cần thiết cho trình nầy Ví dụ IL-2 - Những tế bào bị nhiễm HIV có biểu lộ gp 120 bề mặt kết hợp hòa đồng với tế bào lympho T lành khác hình thành hợp bào có đời sôïng ngắn - Do chế tự miễn: + Gp120 hòa tan từ tế bào bị nhiễm gắn với CD4 tế bào lành bệnh nhân lại có kháng thể kháng gp 120 nên dẫn đến tượng hủy diệt tế bào lành theo chế ADCC kết hợp bổ thể + Xuất phản ứng chéo protein vi rut protein tế bào Ví dụ: phân tử gp 41 vỏ vi rut có phần tương đồng với vùng b1 phân tử MHCII tế bào T, có phản ứng chéo kháng thể kháng gp 41 với phân tử MHCII Cũng tương tự vậy, gp 120 có vùng tương tự với IL-2 kháng thể kháng gp 120 phản ứng chéo với IL-2 (IL-2 yếu tố sinh trưởng tối cần tế bào lympho T) + Khi gp120 gắn vào tế bào lympho T chưa bị nhiễm qua CD4 làm cho tế bào dễ bị công tế bào lympho T gây độc (Tc) Chức tế bào TCD4+ người bệnh dù chưa bị nhiễm HIV có biểu rối loạn chức Ví dụ giảm biểu lộ thụ thể với IL-2, thân tế bào tiết IL-2 nên tác dụng tự kích thích gặp kháng nguyên suy giảm Hậu có tác động tiêu cực đến tế bào khác tế bào NK, tế bào lympho B hay tế bào Tc, 4.2.3 Rối loạn chức miễn dịch chung Hiện tượng kết hợp gp120 với tế bào lympho TCD4+ hệ nêu gây rối loạn chức miễn dịch khác sau: - Đối với tế bào lympho T: Sau CD4 gắn với gp 120 không chức tương tác với phân tử MHC trình trình diện kháng nguyên Cũng tượng kết hợp nầy làm giảm biểu lộ phân tử khác bề mặt CD3 hay thân CD4 - Đối với tế bào lympho B: Thường thấy có tượng hoạt hóa đa clon dòng tế bào B Cơ chế HIV hay gp 120 nhiễm vi rut Epstein-Barr (EBV) không kiểm soát Biểu rối loạn gia tăng số lượng đáng kể Ig máu đáp ứng miễn dịch dịch thể kháng nguyên xâm nhập giảm, tình trạng nầy thiếu vắng hỗ trợ tế bào lympho Th - Đối với đại thực bào: Rối loạn biểu với giảm hóa hướng động, giảm sản xuất IL-1, giảm sản xuất gốc tự để tiêu diệt vi khuẩn, giảm khả trình diện kháng nguyên Cơ chế giảm biểu lộ phân tử MHCII tương tự thấy tế bào TCD4+ Chức tế bào NK bệnh nhân bị AIDS bị suy giảm giảm cytokin khích thích IL-2 4.2.4 Tổn thương thần kinh trung ương Não phận hay bị xâm phạm nhiễm HIV Có đến 66% bệnh nhân AIDS bị sa sút trí tuệ gọi bệnh não AIDS, biểu đặc trưng trí nhớ, rối loạn tâm thần-thần kinh không đặc hiệu Giả thiết đại thực bào não bị nhiễm tiết cytokin gây độc cho tế bào thần kinh cản trở dẫn truyền thần kinh Cũng nhiễm trực tiếp tế bào nội mô mạch não tế bào thần kinh Tóm lại, suy giảm miễn dịch trạng thái bệnh lý miễn dịch hay gặp người ta tưởng Suy giảm miễn dịch bẩm sinh bệnh hiếm, phần lớn có đột biến gen mã cho phân tử chủ yếu hệ thống miễn dịch Suy giảm miễn dịch mắc phải vấn đề lớn cho nước phát triển cần phải trông cậy vào tăng trưởng kinh tế kèm theo cải thiện môi trường sống mong đối phó Các nước tiên tiến có người bị suy giảm miễn dịch suy dinh dưỡng tầng lớp nghèo khổ, suy giảm miễn dịch áp dụng biện pháp điều trị chiếu tia xạ, dùng thuốc ức chế miễn dịch rộng rãi môi trường ô nhiễm Chương 11 MIỄN DỊCH UNG THƯ Các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng từ năm kỷ 20 liên quan kiểm soát hệ thống miễn dịch phát triển tổ chức ung thư thông qua phản ứng miễn dịch không đặc hiệu đặc hiệu kháng nguyên khối u Dựa vào giả thuyết kiểm soát miễn dịch Burnet Thomas, hệ thống miễn dịch liên tục theo dõi kiểm soát, nhằm nhận biết phá hủy tế bào bất thường Giả thuyết không hoàn toàn thuyết phục đơn giản khái quát chung, mở khuynh hướng điều trị miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu I Oncogen, gen ức chế ung thư tác nhân gây ung thư Sự tăng sinh khối u chất tăng sinh dòng tế bào, tế bào tân sinh nguồn gốc khác (dị gen) kiểu gen kiểu hình Những bất thường gen dẫn đến tăng sinh vô hạn, ngừng biệt hoá, khả ức chế tiếp xúc, có khả xâm lấn khả di đến tổ chức đặc biệt Oncogen tế bào gen mà sản phẩm chúng kiểm soát tín hiệu hoạt hoá tăng sinh tế bào: thụ thể yếu tố sinh trưởng, protein dẫn truyền tín hiệu (PTK, serin/threonin kinase, protein G), protein liên quan chế đề kháng oxy hoá (bcl-2) hay yếu tố phiên mã (transcription factor, c -myc) Những oncogen bị hoạt hoá đột biến dẫn đến chế đề khángsinh lý Sự đột biến gen họ Ras, thấy số ung thư người, dẫn đến ngăn cản protein p21ras liên quan tín hiệu dẫn truyền tế bào Hoạt động oncogen chuyển vị nhiễm sắc thể (NST) kèm theo thay đổi gen tế bào Ví dụ: chuyển vị t(14,18) kèm oncogen bcl-2 NST 14 vùng V-J gen IGH dẫn đến biểu lộ bcl-2 vắng mặt tự tiêu (apoptose) tế bào B trung tâm mầm, gặp u lympho Burkitt Sự chuyển vị t (9,22) ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính dẫn đến kết hợp gen abl gen bcr Các anti oncogen hay gen ức chế sinh ung thư gen phát từ phân tích đột biến chúng dạng ung thư quen thuộc (retinoblastoma, u Wilms) Chúng mã hoá protein nâng đỡ tế bào, điều khiển chu kỳ tế bào, tái sữa chữa DNA trực tiếp hay qua trung gian yếu tố mã Các gen thay đổi u phát triển tự nhiên người Đặc biệt protein p53, có gen bị đột biến 50% trường hợp ung thư người, p53 biểu tế bào bình thường lại nhiều tế bào bị stress nhạy cảm cho thay đổi cấu trúc DNA (stress oxy hoá, tia xạ, hoá chất sinh ung thư) Sự tăng p53 làm ức chế chu kỳ tế bào pha G1 cho phép tham gia chế sữa sai DNA trước bước vào giai đoạn phân chia, trình sữa chữa DNA thất bại p53 chuẩn bị cho tế bào vào tượng tự tiêu (apoptose) Một đột biến p53 dẫn đến tích luỹ protein bất hoạt không thuận lợi cho chế sữa chữa DNA cho phép tồn tế bào hư hỏng, dễ trở thành tế bào ác tính Sự chuyển dạng ác tính tế bào thực qua nhiều giai đoạn tuỳ thuộc vào hoạt hoá oncogen bất hoạt gen ức chế sinh ung thư Cơ chế áp dụng cho mô hình thực nghiệm ung thư virus Các protein chuyển dạng E1a E1b adenovirus, protein E6 E7 papillomavirus HPV-16 HPV-18 kết hợp với p53 Rb ngăn cản chức protein Bảng 11.1 Các oncogen Vị trí protein Tên gọi Chức sinh học Cơ chế hoạt động Liên quan ung thư Ngoài tế bào Sis chuổi beta PDGF, phối tử màng kích thích tế bào sinh trưởng U sarcome Xuyên màng Erb-E2 Tyrosin kinase kích thích tế bào sinh trưởng U xương, u dày.v.v Màng Src Ras gsp Tyrosin kinase Protein G đơn phân Đơn vị phụ đột biến cuả protein G Tín hiêụ tăng sinh Tín hiêụ tăng sinh Tín hiêụ phân bào Chưa rõ Ung thư tuỵ U tuyến yên Baò tương abl raf Tyrosin kinase Serin/threonin Tín hiêụ tăng sinh Tín hiêụ tăng sinh Ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính Ty lạp thể bcl-2 chống oxy hoá ức chế apoptose U lympho Nhân c-myc Yếu tố mã Tín hiêụ tăng sinh U lympho, ung thư cuống phổi, ung thư cổ tử cung Bảng 11.2 Các anti-oncogen Vị trí protein Tên gọi Chức sinh học U di truyền U phát triển tự nhiên Nhân RB Tín hiêụ mã U hắc võng mạc U cuống phổi, bang quang… Nhân/bào tương P53 Tín hiêụ mã HC Li -Fraumeni Đa số u Nhân WT-1 Tín hiêụ mã U Wilms U Wilms Màng tế bào PTP Tyrosin phosphatase Ung thư phổi tế bào nhỏ II Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống ung thư Thực nghiệm Tính sinh miễn dịch cuả khối u chứng minh phản ứng thải ghép ghép chuột đồng gen Phản ứng thải ghép chậm không xảy ngươì nhận bị suy giảm miễn dịch, tuyến ức hay sinh Khả thải ghép truyền sang chuột bình thường tế bào T Sự miễn dịch cần thiết tế bào TCD4 tế bào TCD8 Khả sinh miễn dịch khối u thay đổi: khối u gây tia cực tím virus tính sinh miễn dịch mạnh, khối u bị thải chuột đồng gen, nhiên khối u sinh hóa chất methylcholanthren chấp nhận chuột đồng gen Kháng nguyên trách nhiệm việc thải ghép khối u đồng gen Nhờ vào phương pháp dòng hoá tế bào ung thư tế bào lympho T người ta chứng minh vai trò tế bào Tc đặc hiệu với tế bào khối u ghép Người ta dòng hoá tế bào ung thư ghép (tum+) đột biến in vitro dòng tế bào khác (tum-), tiêm vào cho chuột khác đồng gen Từ hạch lympho người ta phát tế bàoTc ly giải tế bào (tum-) không xảy dòng tế bào tum+ tế bào ly giải hai loại tế bào tum (+) tum (-) Tách DNA chủng tum(-) lập ngân hàng gen chuyển vào tế bào tum(+) Sau đánh giá khả ly giải tế bào Tc tế bào chuột nghiệm Người ta xác định gen kiên quan thoái hoá khối u (đột biến điểm tế bào có khả trình diện kháng nguyên ung thư với MHC lớp I) hay loại bỏ vị trí đường hoá ngăn cản nhận diện TCR Kháng nguyên ung thư đặc hiệu ung thư người Các dòng tế bào từ số khối u người nhân lên vô in vitro giữ nguyên đặc trưng kiểu hình (kháng nguyên) tế bào khối u Thực phản ứng trộn lẫn tế bào lympho tế bào khối u thân nuôi cấy Những tế bào lympho tăng sinh điều kiện thưòng TCD4 Trong số trường hợp có tăng sinh tế bào TCD8, hoạt hoá mạnh mẻ tế bào ung thư kèm tiết cytokine TNF alpha Boon cs kỹ thuật phát họ kháng nguyên MAGE (melanoma associated genes) Từ máu bệnh nhân bị u sắc tố MZ2, người ta tách dòng tế bào lympho TCD8 đặc hiệu với khối u MZ2-E Người ta phát tế bào khác khối u, đề kháng với ly giải tế bào Tc (tum+), tế bào đề kháng cosmide có mang DNAc tế bào nhạy cảm ly giải Có kháng nguyên nhạy cảm với ly giải cho thấy có biểu lộ kháng nguyên nhận biết tế bào Tc Lắp ghép (sequencages) chuổi DNAc nhiễm cho phép xác định gen MAGE-1, giống gen bình thường, có NST X Sản phẩm gen không biểu lộ bề mặt tế bào tổ chức bình thường (ngoài tinh hoàn), bộc lộ >40% khối u hắc tố số ung thư vú ung thư phổi Các dòng tế bào Tc MZ2-E độc tế bào biểu lộ MAGE-1 kèm theo MHC lớp I Những nghiên cứu cho phép nghiên cứu rộng khối u khác ung thư vú, buồng trứng, tuỵ tạng peptid papillomavirus (protein E6, E7) liên quan loạn sản ung thư cổ tử cung Trong số kháng nguyên ung thư, kể tên dạng đột biến oncogen (p21 ras) hay ức chế khối u (p53) Những khối u virus Nhiều khối u thực nghiệm số ung thư người yếu tố sinh ung thư virus RNA DNA Virus EB yếu tố hỗ trợ cho u lympho Burkitt ung thư vòm họng Phần lớn ung thư gan xảy sau nhiễm HBV mạn tính HCV Ung thư cổ tử cung số loại HPV (HPV 16 HPV 18) Một số HPV khác liên quan ung thư da đặc biệt người suy giảm miễn dịch Các retrovirus HTLV-1 liên quan bệnh lý ác tính bạch cầu người trưởng thành tế bào T.v.v Sản xuất tế bào lympho hiệu ứng Tc Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đòi hỏi hoạt hoá tế bào ThCD4+ tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ peptid ung thư kèm theo phân tử MHC lớp II Hoạt hoá tế bào TCD4+ đòi hỏi đồng tín hiệu gây phân tử xuyên màng cytokin Đối với hoạt hoá tế bào TCD8+ đòi hỏi vai trò kháng nguyên kèm theo phức hợp MHC lớp I hoạt hoá nhiều cytokin khác IL-2, -4,-12 Kháng thể dịch thể Kháng thể chống kháng nguyên ung thư tìm thấy người mang khối u, In vitro có hoạt hoá bổ thể hay tế bào hiệu ứng (ADCC) Vai trò chống ung thư miễn dịch dịch thể lâm sàng không rõ Trong số trường hợp thực nghiệm cho thấy có gây liệu phong bế tế bào ngăn cản phá huỷ tế bào u tế baò Tc III Tránh né hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Nhiều giả thiết giải thích khối u tồn hệ thống miễn dịch vật chủ Vai trò kích thước khối u: khối u có kích thước nhỏ không đủ sinh miễn dịch kích thước lớn lại bảo vệ sản xuất số chất ức chế đáp ứng miễn TGF beta Một số khối u biểu lộ gen đề kháng tượng tự tiêu apoptose (ví dụ bcl-2) U lympho Burkitt nhóm III biểu lộ phân tử Fas/apo-1 đề kháng ly giải kháng thể anti –Fas Sự đáp ứng miễn dịch khởi đầu khối u có hiệu quả, khối u tránh né cách đột biến Một số khối u khác giảm mạnh biêủ lộ phân tử MHC Sự biểu lộ phân tử dính tế bào tế bào khối u CD80 (B7) không đủ hay hoàn toàn hẳn không cho phép hoạt hoá tế bào Tc Một số tế bào khối u khác biểu lộ tự nhiên hay sau sử dung hoá chất điều trị (doxoubicin) phân tử CD95L khởi động tự tiêu tế bào tế bào lympho TCD95+ thẩm nhuận vào khối u IV Miễn dịch tự nhiên chống khối u Sự tồn đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống khối u dựa số giả thiết Tần suất xuất khối u tự nhiên không cao chuột cắt tuyến ức (nu/nu) so với chuột bình thường Hoạt hoá đại thực bào tác nhân khác có nguồn gốc từ vi khuẩn (LPS, peptidoglycan.v.v.) dẫn đến giảm khối u mô hình thực nghiệm khối u ghép Có ba loại tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch tự nhiên: Tế bào NK (natural killer cells) nhạy cảm ly giải tế bào u có biểu lộ yếu hay không phân tử MHC Tế bào LAK (có nuôi cấy tế bào lympho máu): nhạy cảm ly giải tế bào có nguồn gốc từ khối u Đại thực bào hoạt hoá in vitro IFN gamma LPS vi khuẩn, nhạy cảm ly giải tế bào ung thư TNF alpha ĐTB sản xuất phá huỷ nhiều dòng tế bào u chế apotose Bạch cầu toan: hoạt hoá IL-5 hoá chất trung gian khác có khả độc với tổ chức bình thường, ký sinh trùng, tế bào ung thư V Liệu pháp miễn dịch phòng chống ung thư Phản ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên u ứng dụng để ngăn chặn khối có nguồn gốc virus Vắc xin chống virus viêm gan B có lẽ vắc xin ngăn ngừa ung thư Chiến lược mở rộng với EBV, HCV, HPV-16 HTLV-1 Những thử nghiệm vắc xin u sắc tố tiến hành với kháng nguyên khối u Một số trường hợp có thoái hồi khối u bệnh nhân sử dụng kháng nguyên MAGE-1, -3, MART-1 hay adenovirus, poxvirus chim, hay vắc xin tái tổ hợp bộc lộ gen MART-1 gp100 Ngoài ra, người ta tiến hành sử dụng tế bào tua tự thân tiếp xúc peptid kháng nguyên tổng hợp hay gây nhiễm chuổi DNAc đặc hiệu Liệu pháp miễn dịch sử dung kháng thể đơn dòng có khả tìm kiếm kháng nguyên ung thư Các kháng thể làm thay đổi (gắn chất xạ, hoá chất độc.v.v.) Các kháng thể vec tơ dẫn đường cho hoá chất tiêu diệt tế bào ung thư Các kháng thể đơn dòng ngăn cản dẫn truyền tín hiệu sinh học, tăng sinh, hay gây apotose Ví dụ kháng thể đơn dòng (Acm) Rituximab dẫn truyền tín hiệu apotose tế bào lympho B ác tính Acm Trastuzumab (Herceptin) chóng lại thụ thể EFG hoạt động số ung thư vú buồng trưng Sự tồn làm để Acm xâm nhập dễ dàng vào tế bào ung thư khối u; gắn không đặc hiệu với thụ thể Fc hay lectin, điều biến kháng nguyên Bảng 11.3 Cơ chế lẫn tránh tế bào ung thư Cơ chế liên quan vật chủ môi trường Thiếu hụt tính kháng nguyên khối u Đề kháng khối u · Thiếu hụt miễn dịch (thuốc, tia xạ, virus) · Thiếu hụt bộc lộ kháng nguyên u hay MHC · Vắng mặt phân tử dính (Tc NK) · Bất thường di truyền hay mắc phải oncogen (RB, p53, WT-1…) · Chất ức chế sinh ung thư (TGF beta, IL-10, PGE2) · Đột biến peptid đích Tc (tum+) · Điều biến kháng nguyên Bất thường sữa chữa DNA · · Tiếp xúc chất sinh ung thư hoá hay vật lý (tia cực tím hay tia xạ) Bộc lộ kháng nguyên khả hoạt hoá Tc · · Cơ chế đề kháng apoptose stress oxy hoá (bcl-2) Dung nạp MD kháng nguyên ung thư · Biểu lộ CD95L (Fas ligand) dẫn đến apoptose tế bào T hoạt hoá tiếp xúc tế bào khối u · · Thiếu hụt nhận biết kháng nguyên u (MHC, TCR) Liệu pháp MD không đặc hiệu kháng nguyên sử dụng sản phẩm vi khuẩn Thực nghiệm cho thấy BCG, muramyl–dipeptide, Corynaebacterium parvum nhiều chất khác vi khuẩn hoạt hoá đại thực bào tế bào NK, tăng đề kháng khối u, nay, sử dụng BCG điều trị ung thư bàng quang Bảng 11.4 Kháng thể đơn dòng (Acm) điều trị ung thư Ngăn chặn yếu tố sinh trưởng hay tồn tại: Anti IL-6 Anti thụ thể : CD25 (bệnh Bc dòng lympho T) Anti – HER-2 (herceptin, Trastuzumab) Độc tế bào trực tiếp phụ thuộc bổ thể hay ADCC (NK, Mo, Eo) Campath Tạo tín hiệu apotose CD20 (Rituximab) Kháng thể hai chức (CD60, CD3+ kháng nguyên u): hoạt hoá Tc hay NK Kháng thể vận chuyển hoá chất hay tia xạ.v.v Chất đòng vị phóng xạ: Yttrium 90, astatine 221 Phân tử độc : intercalant độc chất thực vật (ricine) hay vi khuẩn (bạch hầu, Pseudomo Cơ chế phối hợp: giảm di ung thư trực tràng ruột già Acm 17 -1A Một vài phân tử dẫn xuất vitamin A (acide retinoic) nhạy cảm thiết lập biệt hoá tế bào bạch cầu ác tính bị ngăn chặn trưởng thành Ngoài ra, ghép tế bào nguồn gốc tạo máu (CD34+Thy1+) tự thân chiết từ máu hay tuỷ xương bệnh nhân trước điều trị Vắc xin chống ung thư gan: Tạo tế bào lai cách trộn lẫn tế bào dòng BERH-2 (tế bào ung thư gan hoá chất chuột Wistar) với tế bào B hoạt hoá in vitro Tiêm tế bào lai ức chế phát triển khối u dẫn đến thoái hoá khối u Các tế bào lympho TCD4 TCD8 cần thiết cho đáp ứng MD đặc hiệu, riêng TCD8+ giúp phá huỷ tế bào ung thư gan Tế bào lai BERH-2 bộc lộ mạnh phân tử dính tế bào, phân tử B7 (CD80) dẫn đến truyền tín hiệu hoạt hoá tế bào Tc peptid đặc hiệu BERH-2 Chương 12 MIỄN DỊCH GHÉP I Giới thiệu ghép Ghép mô hay quan can thiệp sinh học nhân tạo, cách điều trị cho trường hợp chức mô hay quan (ghép giác mạc, ghép da, ghép thận v.v.) Năm 1960 ghép thận thành công, kéo dài đời sống nhiều người suy thận mãn tính Sự phát triển ghép phụ thuộc vào kỹ thuật mổ, hồi sức mô ghép, vấn đề kháng nguyên MHC, điều trị ức chế miễn dịch.v.v Tại Pháp có 1.800 ca ghép thận/1 năm, 500 ca ghép tim, 800 ca ghép gan, 600 ca ghép tuỷ xương dị gen 2.000 ca tế bào gốc tạo máu (CSH) tự thân kéo dài đời sống từ 10-20 năm Phân biệt mô ghép quan ghép thận, tim, gan, tuỵ có can thiệp mạch máu (transplantation) Phân biệt mô ghép can thiệp mạch máu ghép da, ghép giác mạc, ghép tuỷ xương (graff) II Bệnh cảnh lâm sàng Người cho Mô ghép (thận, tuỷ xương v.v.) từ cha mẹ, người thân trực hệ từ chết não Quan tâm nhóm máu ABO, Rhesus, HLA-A, HLA-B HLA-DR Tình trạng bệnh lý kèm theo: VVGB, VVGC, HIV, HTLV (anti CMV, anti EBV), virus dại, ung thư Người nhận Đọ chéo (cross - match ) tế bào lympho: Người nhận Người cho Huyết thỏ Tế bào B T Huyết Huyết (C’) Đánh giá tiền mẫn cảm: KTanti HLA + Tế bào lymho người ghép (của người có thai, truyền máu, ghép nhiều lần ) Điều kiện mô ghép: bảo quản 4oC dung dịch sinh lý (phổi vài giờ, tim gan 4-5 giờ, giảm biểu lộ kháng nguyên mô ghép cách dùng kháng thể đơn dòng hay hoá chất độc tế bào (in vitro) Tế bào gốc tạo máu (CSH) tách theo tỷ trọng, máy phân tích tế bào.v.v Những thành tựu ghép Ghép thận: kéo dài đời sống năm 95%, năm: 60%, 10 năm: 50% Ghép tim: kéo dài đời sống năm 65% Ghép gan: kéo dài đời sống năm 80% Ghép phổi: kéo dài đời sống năm 30% III Miễn dịch ghép 1.Thực nghiệm chứng minh luật ghép Gen biểu lộ kháng nguyên MHC có tính đồng trội Những sản phẩm gen kháng nguyên đích chủ yếu đáp ứng miễn dịch thể nhận dẫn đến thải ghép Chuột A chuột B chuột không chủng Tiến hành thực nghiệm ghép da có kết sau: Những mô ghép tự thân chuột A chuột B không xảy thải ghép, ghép mô chuột A cho chuột B ngược lại xảy thải ghép cấp không phục hồi Những mảnh da chuột A B ghép cho chuột hệ (AxB)F1 mảnh ghép sống, ghép da chuột (AxB)F1 cho chuột A B tượng thải ghép lại xảy biểu lộ kháng nguyên MHC haplotype a b chuột lai đồng trội Hiện tượng thải ghép không xảy chuột cắt tuyến ức Kháng nguyên ghép trình diện kháng nguyên dị gen Cơ thể bình thường nhận mô ghép dị gen có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép Việc chống lại hay chấp nhận mô ghép định protein gen nằm phức hợp gen hoà hợp mô chủ yếu mã hoá gọi kháng nguyên ghép hay kháng nguyên hoà hợp mô Ở người, kháng nguyên hoà hợp mô chủ yếu gọi hệ thống HLA (và chuột nhắt H-2) Các gen kiểm soát hệ thống HLA định vị nhiễm sắc thể gen H-2 nằm nhiễm sắc thể số 17 Các kháng nguyên hệ thống HLA chia thành lớp: lớp I lớp II HLA lớp I: kháng nguyên lớp I gồm chuỗi peptid a b2- microglobulin, có mặt hầu hết tế bào có nhân Ở người gồm HLA-A, -B, -C, -E (ở chuột nhắt H-2K, H-2D, H-2L) Các kháng nguyên lớp I hoạt động đơn vị nhận dạng, định tính đặc hiệu việc công tế bào lympho Tđộc tế bào (Tc) Sự cần thiết giống mặt di truyền kháng nguyên lớp I tế bào lympho Tc tế bào đích giới hạn hợp tác tế bào miễn dịch HLA lớp II: kháng nguyên lớp II gồm chuỗi peptid a b, mã hoá gen nằm vùng D hệ thống gen HLA Các kháng nguyên lớp II có mặt tế bào đapï ứng miễn dịch tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào lympho B tế bào lympho T hoạt hoá, tế bào nội mạc, tế bào biểu mô tuyến ức Có nhiều chứng cho thấy yếu tố kích thích gây hoạt hoá đáp ứng vật chủ thải bỏ mô ghép kháng nguyên lớp II có thân mô ghép bạch cầu lẫn mô ghép Phản ứng hay xảy ghép tuỷ xương từ thể bình thường cho người nhân có chức miễn dịch suy giảm, truyền máu toàn vào thể suy giảm miễn dịch Ngoài ra, kháng nguyên lớp II kích thích tăng sinh tế bào lympho khác gen loài (phản ứng nuôi cấy tế bào lympho hỗn hợp dương tính) giơí hạn trình tương tác tế bào trình diện kháng nguyên với tế bào lympho T với tế bào lympho B Cơ chế thải bỏ mô ghép Phản ứng thải bỏ mô ghép gây hệ thống miễn dịch người nhận Có thể xảy sớm hay muộn tuỳ thuộc vào: Mức độ không phù hợp HLA người cho người nhận Cơ thể người nhận có kháng thể kháng HLA người cho trước không ? (tiền mẫn cảm) Mức độ phản ứng miễn dịch thể người nhận 3.1 Đặc điểm tế bào nội mạc: có protein dính : (1) nhóm selectin có khả bám dính bạch cầu làm cho chúng di chuyển chậm lại, làm tăng thời gian tiếp xúc bạch cầu người nhận tế bào nội mạc quan ghép; (2): nhóm protein dính thuộc họ Ig ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 LFA-1 gắn với LFA-1 VLA-4 bạch cầu làm tăng cường bền vững bạch cầu tế bào nội mạc Kết tế bào vật chủ dính vào tế bào nội mạc mô ghép cách bền vững Ngoài ra, cytokin IL-8, IL-1, IL-2, TNF-a làm giãn mạch tăng tính thấm giúp tế bào miễn dịch dễ di chuyển qua thành mạch Tế bào nội mạc có khả trình diện kháng nguyên tế bào tua, đại thực bào với tế bào lympho Tcủa người nhận chúng có MHC lớp II 3.2 Hoạt hoá tế bào lympho T: thể nhận kháng nguyên mô ghép bao gồm hai chế nhận biết trực tiếp gián tiếp Sự nhận biết trực tiếp với tham gia tế bào trình diện kháng nguyên diện mô ghép (tế bào tua tổ chức, tế bào nội mạc, tế bào biểu mô kích thích IFN -g) Các tế bào lympho T thể nhận nhận diện phức hợp peptid kháng nguyên - MHC mô ghép Sự nhận biết gián tiếp với tham gia tế bào trình diện kháng nguyên thể nhận Những mảnh peptid gắn với MHC lớp II từ protein hoà tan từ protein tế bào giải phóng ly giải Tất protein protein tác nhân nhiễm trùng có mảnh ghép (cytomegalovirus) tương tác với thụ thể tế bào lympho T (TCR) thể nhận Sự nhận biết gián tiếp quan trọng thải ghép bán cấp mãn tính Nếu thể cho nhận khác MHC lớp II nhận biết phản ứng tế bào lympho chéo trường hợp vắng mặt tiền mẫn cảm 3.3 Tổn thương mô ghép : tổn thương chủ yếu tổn thương mạch máu, vai trò tế bào nội mạc, chúng vừa tế bào miễn dịch lẫn tế bào đích chế thải ghép Có chế tham gia vào tổn thương mô ghép: vai trò cytokin, tế bào lympho Tc kháng thể dị gen 3.3.1 Tế bào lympho TCD4+ (phản ứng dị gen): tế bào kích thích phúc hợp MHC lớp II- peptid kháng nguyên trình diện tế bào nội mạc mạch máu mô ghép tế bào tua (tế bào Langerhans) tế bào TCD8+ hoạt hoá kháng nguyên HLA lớp I sản xuất cytokin (IL-2, IFN-g, TNF-a) kích thích sản xuất IL-1, TNF, IL-6, IL-8 bộc lộ HLA- II tế bào nội mạc, tăng thấm mạch máu kích thích thẩm nhuận tế bào đơn nhân sau tế bào nội mạc Tỷ TNF-a, IL-6, CRP b2 microglobulin tăng huyết cytokin đwocj sản xuất chủ yếu tế bào CD4+ Th1 TCD8+ kiểm soát dương tính IL-12 Các tế bào CD4+ Th2 sản xuấ IL-4 IL-10 lại làm giảm tổng hợp IL-1, IL-6 TNF-a 3.3.2 Tế bào lympho Tc: phá huỷ tế bào mảnh ghép nhận biết phức hợp kháng nguyên - HLA lớp I (đôi lớp II) dẫn đến tượng apotose Thêm vào phản ứng không đặc hiệu khác tế bào NK, LAK, tế bào thực bào, tế bào toan kích thích cytokin tham gia ly giải tế bào ghép 3.3.3 Kháng thể dị gen: liên kết kháng nguyên mảnh ghép trình diện tế bào nội mạc phản ứng hoạt hoá bổ thể kích thích phản ứng dạng Arthus (thải ghép bán cấp) với tập trung tiểu cầu bạch cầu hạt trung tính Nếu nồng độ thấp kháng thể, với tế bào T tạo nên tổn thương mạch máu mô ghép (thải ghép mãn tính) Điều hoà Người ta chứng minh truyền máu nhiều lần trước ghép thận kéo dài thời gian sống Cơ chế chưỗhàn toàn rõ Vai trò tếbào T ức chế kháng idiotype có vai trò, nhiên hiệu truyền máu không hoàn toàn rõ ràng với phát triển thuốc ức chế miễn dịch Mặt khác truyền máu có nguy mang lại nhiễm trùng kháng thể kháng HLA V Thải ghép 5.1 Phân loại mức độ 5.1.1 Phản ứng thải ghép tối cấp: xảy từ vài phút vài ngày sau ghép Phản ứng xảy thể có sẳn kháng thể chống lại mô ghép (do thể người nhận có truyền máu nhiều lần, sinh đẻ nhiều lần, ghép lần trước, nhóm máu A B cho nhóm máu O Cơ quan ghép bị loại bỏ nhanh đến chưa có mạch máu tân tạo Cơ chế: tế bào đích phản ứng thải ghép tế bào nội mạc mạch máu mô ghép bị kháng thể chống lại kháng nguyên tế bào nội mạc bổ thể phá huỷ Tế bào nội mạc bị tổn thương gây tắc mạch lan rộng mô ghép Do điều trị cần loại bỏ kháng thể bổ thể máu người nhận Phòng ngừa phải phong bế kết hợp tế bào Tc người nhận tế bào ghép phong bế MHC tế bào ghép trước ghép 5.1.2 Phản ứng thải cấp: xảy vào cuối tuần thứ ghép Tổn thương chủ yếu tế bào nội mạc mao mạch chế dịch thể tế bào Bệnh nhân sốt, mệt mỏi, HA tăng, tiểu ít, giảm Na nước tiểu, tăng creatinin (ghép thận), giảm insulin, peptid C tuỵ Cơ chế thẩm nhuận mô ghép tế bào đơn nhân quanh mao mạch, phù teo biểu mô ống thận, cầu thận bình thường trường hợp ghép thận Siêu âm cho thấy phù nề mô ghép sinh thiết có thẩm nhuận tế bào đơn nhân (tế bào lympho hoạt hoá, bạch cầu trung tính, bạch cầu toan.v.v), tăng bộc lộ MHC lớp II DR tế bào nội mạc biểu mô, tăng TNFavà IFNg Hiện tượng chứng tham gia kháng nguyên HLA lớp II việc kích thích gây thải mô ghép Các kháng thể thể nhận sinh để chống lại kháng nguyên mô ghép tác động vào MHC lớp I II làm suy mô ghép Hình ảnh sinh thiết cho thấy tắc nghẽn mao mạch, lắng đọng fibrin, hoại tử ống thận Các thuốc ức chế miễn dịch tác dụng xảy phản ứng 5.1.3 Thải ghép mạn tính: muộn (vài tháng) kết hợp giảm dần chức mô ghép, có xơ hoá tổ chức kèm tổn thương quanh mạch tổ chức kẻ Những tổn thương mạch máu tế bào bám nội mạc, tăng sinh nội mạc, thay đổi lớp áo với dạng hoại tử sợi, lớp đàn hồi tổn thương, tăng sinh tế bào cơ, hình ảnh chết siêu âm Trong trường hợp ghép thận, biểu phản ứng thải mãn protein niệu HA cao Xét nghiệm mô học cho thấy tăng sinh nội mạc mạch máu làm hẹp mao mạch nhỏ Cơ chế tổn thương nhỏ nội mạc tái diến làm tăng sinh thứ phát lớp tắc dần lòng mạch với ngưng tập tiểu cầu sợi fibrin Trong đám ngưng tập có bổ thể lẫn kháng thể Điều trị thuốc ứuc chế miễn dịch có hiệu Ở có tham gia miễn dịch dịch thể lẫn tế bào, kể tế bào K thông qua tượng ADCC 5.2 Biện pháp hạn chế ngăn cản thải ghép 5.2.1 Đọ chéo: mục đích tìm mô ghép phù hợp tối đa với người nhận Cụ thể đọ kháng nguyên ABO HLA Tránh trường hợp người cho mô ghép có kháng nguyên tương ứng kháng thể có sẳn người nhận mô ghép + HLA: có nghiên cứu cho thấy chia thành nhóm phù hợp kháng nguyên lớp I sau: Kết tốt nếu: Phù hợp kháng nguyên HLA - A kháng nguyên HLA - B Phù hợp kháng nguyên HLA - A kháng nguyên HLA - B Kết nếu: Phù hợp kháng nguyên HLA - A kháng nguyên HLA - B Phù hợp kháng nguyên HLA - A Kém nếu: Phù hợp kháng nguyên HLA - A Phù hợp kháng nguyên HLA - B Như phù hợp HLA-B quan trọng cho thành công mô ghép Sự phù hợp locus DR có thuận lợi cả, sau locus B locus A Do tồn hàng nghìn kiểu hình HLA cần thiết có hợp tác nhiều nước để có danh sách bệnh nhân cần ghép (đã biết HLA), có mô ghép cần thiết đọ chéo tốt Sự đọ chéo tuân theo nguyên tắc sau: Cha, Mẹ cho tạng với phù hợp HLA O1 haplotype Anh Em ruột phù hợp 50% haplotype, 25% phù hợp hoàn toàn haplotype 25% không phù hợp (cần xét nghiệm cẩn thận) 5.2.2 Định type mô: sử dụng huyết phụ nữ sinh đẻ nhiều lần truyền máu nhiều lần để nhận dạng kháng nguyên ghép ngưòi Nguyên tắc: kháng nguyên có mặt tế bào lympho kết hợp với kháng huyết thnah tế bào lympho bị giết thêm bổ thể vào Xác định tỷ lệ tế bào bị giết cách thêm chất màu xanh Evans Tế bào bị chết nhuộm xanh 5.2.3 Phát tình trạng tiền mẫn cảm: thể có sẳn kháng thể chống kháng nguyên ghép dẫn đến phản ứng thải ghép tối cấp Người ta phát kháng thể cách cho huyết thnah thể nhận phản ứng với tế bào lympho thể cho dự tuyển (cross-match) Các thí nghiệm cần tiến hành nhiệt độ 37oC, 22oC, 4oC Nếu thí nghiệm (+) mạnh 37oC chống định ghép quan từ thể cho Nếu kháng thể hoạt động nhiệt độ thấp (4oC) chống lại kháng nguyên tế bào lympho B không nguy hiểm cho mô ghép 5.3 Phản ứng mô ghép chống vật chủ Mô ghép chống vật chủ (graft versus host reaction) xảy tế bào lympho T mô ghép nhận biết kháng nguyên người nhận Hình thái bệnh lý xảy thể nhận suy giảm miễn dịch tế bào miễn dịch có mô ghép nhạy cảm với kháng nguyên HLA lớp II thể người nhận sinh đáp ứng chống lại thể người nhận 5.3.1 Biện pháp hạn chế: Hạn chế mô ghép tự thân (autograff) ghép tuỷ điều trị bệnh bạch cầu ác tính, u lympho, u tuỷ kết hợp cytokin tạo máu (GM-CSF G-CSF.v.v.) Loại bỏ tế bào ung thư Sử dụng tia xạ điều trị hoá chất liều cao kết hợp huyết anti lympho (GAL) trước ghép Bệnh nhân điều trị điều kiện vô trùng 5.3.2 Lâm sàng GVH cấp tính: Giai đoạn xuất sốt, ban đỏ xuất hiện, biểu viêm gan ứ mật, chảy Điều trị corticoid Giai đoạn điều trị OKT3, GAL, cyclophosphamide Giai đoạn 4: nguy tử vong GVH mãn tính (25% bệnh nhân ghép tuỷ xương): phản ứng tự miễn xảy hoạt hoá tế bào lympho B T Trường hợp có da gan tổn thương thường diễn tiến nhẹ có tiên lượng tốt Nhưng phần lớn GVH mãn tính diễn nặng Cuối dẫn đến hội chứng giống xơ cứng bì, kèm bệnh phổi tắc nghẽn cứng khớp, suy mòn tiến triển MỤC LỤC Chương 1: Lâm sàng sinh học phản ứng viêm Chương 2: Đáp ứng miễn dịch chống nhiễm khuẩn Chương 3: Quá mẫn Chương 4: Dị ứng thuốc Chương 5: Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn Chương 6: Bệnh tự miễn Chương 7: Viêm khớp dạng thấp Chương 8: Bệnh lupus ban đỏ hệ thống Chương 9: Bệnh xơ cứng bì Chương 10: Suy giảm miễn dịch Chương 11: Miễn dịch ung thư Chương 12: Miễn dịch ghép 10 18 26 33 40 51 55 65 70 77 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Vũ Triệu An Homberg RL (1997) Miễn dịch học Nhà Xuất Y học Huỳnh Đình Chiến (1995) Miễn dịch lâm sàng Nhà Xuất Thuận Hoá Trần Thị Minh Diễm (2005) “Nghiên cứu kháng thể antids-DNA anti-ENA chẩn đoán huyết học bệnh lupus ban đỏ bệnh xơ cứng bì” Tạp chí Y học Thực hành Số năm Phạm Mạnh Hùng, Đặng Đức Trạch (1974) Miễn dịch học Nhà Xuất Amsterdam Phạm Đăng Khoa, T Suyoshi, Sugiyama, Takashi yokochi (2003) Tính đa hình thái IL-2 promoteur thụ thể TNF-II bệnh nhân lupút ban đỏ, Tạp chí Y học quân sự: 323-326 Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2003) Miễn dịch học Trường đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học Nguyễn Ngọc Minh (2007) Hội chứng kháng Phospholipd, Bài giảng Huyết học –Truyền máu sau đại học Tr 607- 622 Phạm Hoàng Phiệt (2004) Bài giảng Miễn dịch học Nhà Xuất Y học: 95-105 Tiếng Anh Bevra Hannahs Hahn Systemic lupus erythematosus Harrison’s principles of Internal Medicine McGraw-Hill; vol 2 Bradley J, McCluskey (1997) Clinical immunology Oxford university Briolay J, Gioud M, Monier JC, Rodde JL, Cohen J (1989) Antinucleolar antigenes in autoimmune diseases J Rheum, 14 suppl 13: 70-77 Bruce C Gilliland Systemic sclerosis (scleroderma) Harrison’s principles of Internal Medicine NXB McGraw-Hill; vol Busch H, Busch RK, Black A, chan Pk, Chatterjee A, Durban E (1987) Novel nucleolar antigenes in autoimmune disease Charles A Janeway, Jr; Paul Travers; Mark Walpor; Mark J Shlomchik (2001) Immunology Garland-Churchil Livingstone Combe B, Rucheton M, graafland H, (1989) Clinical significance of anti-RNP and anti Sm autoantibodies as determined by immunoblotting and Immunoprecipitation in sera from patients with connective tissue diseases Clin Exp Immunol 75: 18-24 Costa O, Monier JC (1986) Antihistone antibodies detected by micro ELISA and immunoblotting in mice with lupus like syndrome Clin Exp Immunol, 40: 276-282 Corporaal S, Bijl M, Kallenberg CG (2002) Familial occurrence of autoimmune diseases and autoantibodies in a caucasian population of patients with systemic lupus erythematosus Clin-Rheumatol 2002 May, 21(2): 108-113 10 E Richard Stiehm, MD Hans D Ochs, MD Jerry A Winkelstein, MD Immunologic Disorders in Infants & Children th Edition 11 Immunopathologie et réactions inflamatoires Batteux, (2003) 12 Medical Knowledge selt-assessment program AAAAI (2005) Viện Hàn Lâm Hoa Kỳ Hen dị ứng Miễn dịch học