uthankinh

CÁC KHỐI U NGUYÊN PHÁT VÀ DI CĂN CỦA HỆ THẦN KINH Stephen M Sagar & Mark A Israel Các khối u nguyên phát ác tính hệ thần kinh trung ương (TKTU) xảy khoảng 16.500 người với tỷ lệ tử vong hàng năm xấp xỉ 13.000 người Hoa Kỳ, khoảng 6/100.000 Tỷ lệ theo lứa tuổi phù hợp với tỷ lệ toàn giới Một tỷ lệ tương đương u lành tính phát tỷ lệ tử vong thấp nhiều Các khối u tế bào đệm chiếm 5060% tổng số khối u não nguyên phát, u màng não chiếm 25%, u bao sợi thần kinh chiếm 10% lại khối u TKTU khác Di não cột sống từ ung thư khác thường gặp nhiều so với ung thư TKTU nguyên phát Có khoảng 15% bệnh nhân chết ung thư (80.000 người năm Hoa Kỳ) có triệu chứng di não, có thêm 5% bệnh nhân có di cột sống Do vậy, di não cột sống đặt vấn đề lớn việc điều trị ung thư hệ toàn thân CÁC KHỐI U NÃO TIẾP XÚC VỚI BỆNH NHÂN Các đặc điểm lâm sàng Các khối u não thường có ba hội chứng: (1) tiến triển bán cấp triệu chứng thần kinh khu trú; (2) động kinh; (3) rối loạn thần kinh không khu trú đau đầu, trí nhớ, thay đổi tính cách thay đổi dáng Các triệu chứng tồn thân khó chịu, giảm cân, chán ăn, hay sốt thường gợi ý tới di nhiều khối u nguyên phát Các triệu chứng thần kinh khu trú tiến triển chèn ép thần kinh chất trắng khối u xâm lấn gây phù xung quanh Ít gặp hơn, khối u não có biểu giống đột quỵ - khởi phát rối loạn thần kinh khu trú Mặc dù biểu chảy máu khối u gây ra, thường khơng có xuất huyết chế chưa rõ Các khối u thường gây xuất huyết bao gồm u thần kinh đệm cấp độ cao (high-grade), u hắc sắc tố di căn, ung thư (choriocarcinoma) Động kinh phá vỡ tuần hồn vỏ não Các khối u xâm lấn chèn ép vỏ não, chí khối u màng não nhỏ, thường kèm theo động kinh so với khối ung thư vỏ não Các rối loạn chức thần kinh không khu trú thường biểu tăng áp lực nội sọ, tràn dịch não, khối u lan tỏa Khối u số vùng não gây rối loạn hành vi, ví dụ khối u thùy trán biểu thay đổi tính cách, trí nhớ, trầm cảm Nhức đầu kích thích chỗ chiếm chỗ cấu trúc nhạy cảm với đau tăng toàn tăng áp lực nội sọ Đau đầu nặng mà không bớt nằm nghiêng gợi ý tổn thương khối choán chỗ Đau đầu tăng áp lực nội sọ thường đau toàn đầu đau cơn, xảy nhiều lần ngày Đau đầu xảy nhanh vài phút, kéo dài khoảng 20-40 phút, hết Đau làm bệnh nhân tỉnh dậy sau ngủ ngon khoảng 60-90 phút Nôn xảy có đau đầu nặng Khi tăng áp lực nội sọ kéo dài đau đầu liên tục cường độ khác Tăng áp lực nội sọ cao gây phù gai thị, thường khơng có biều trẻ sơ sinh người 55 tuổi Thang điểm Karnofsky hữu ích việc đánh giá bệnh nhân có khối u não Điểm >= 70 thể bệnh nhân lại tự chăm sóc được, thang điểm thường dùng để đánh giá chức nhằm điều trị tích cực Hình ảnh thần kinh Chụp cắt lớp chụp cộng hưởng từ thấy có khối chiếm chỗ tăng độ tương phản Khối chiếm chỗ phản ánh thể tích mơ khối u vùng phù nề xung quanh Điển hình khối u não gây phù giãn mạch, với tích lũy nước dư thừa xung quanh chất trắng Tăng độ tương phản biểu hàng rào máu não bị phá vỡ khối u làm rò rỉ chất cản quang U thần kinh đệm cấp độ thấp (low grade) khơng có tăng độ tương phản Chụp cắt lớp xạ Positron (PET) chụp cắt lớp xạ đơn photon (SPECT) có vai trị phụ trợ chẩn đốn hình ảnh khối u não, chủ yếu phân biệt khối u tái phát từ mơ hoại tử, xảy sau chiếu xạ (xem bên dưới) Hình ảnh chức với PET, MRI từ não đồ (magnetoencephalography) có thể sử dụng phẫu thuật phẫu thuật tần số sóng radio để xác định ranh giới giải phẫu khối u với vùng não quan trọng vùng vận động hay ngơn ngữ vỏ não Xét nghiệm chẩn đốn Các khối u não ngun phát điển hình không gây bất thường huyết tốc độ lắng máu tăng kháng nguyên đặc hiệu khối u tăng Trái lại, ung thư di vào hệ thống thần kinh, tùy thuộc vào loại u, mức độ lan rộng u, kèm theo dấu hiệu ác tính tồn thân Chọc dị dịch não tủy nói chung khơng có giá trị chẩn đốn khối u não, ngoại trừ di màng não mỏng; u bạch huyết nguyên phát TKTU, khối u ngoại bì thần kinh nguyên thủy, bao gồm u nguyên bào tủy Tác dụng chọc dò dịch não tủy đánh giá khối u não để loại trừ chẩn đoán phân biệt khác, chẳng hạn bệnh nhiễm trùng bệnh myêlin Hơn nữa, chọc dò dịch não tủy làm tụt kẹt não xảy sớm bệnh nhân có khối chốn chỗ nên thực bệnh nhân mà chẩn đốn hình ảnh thể triệu chứng bể phù hợp Điều trị khối u não ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG Glucocorticoid làm giảm phù xung quanh khối u não cải thiện chức thần kinh; dexamethasone (liều ban đầu 12-20 mg / ngày chia liều uống tiêm tĩnh mạch) sử dụng tương đối giữ muối Bởi độc tính dùng glucocorticoid dài hạn, phải nhanh chóng giảm liều dexamethasone xuống đến thấp mà có tác dụng làm giảm triệu chứng Điều trị động kinh xuất khối u não giống điều trị dạng động kinh cục khác Các thuốc bao gồm phenytoin, carbamazepin, axit valproic có hiệu nhau; leviractam oxcarbazepine sử dụng rộng rãi Dùng thuốc chống động kinh nhằm mục đích phịng ngừa tất bệnh nhân có khối u não lều thường áp dụng khơng có chứng chứng minh U thần kinh đệm u bạch huyết thần kinh trung ương kèm theo nguy cao huyết khối tĩnh mạch sâu nghẽn mạch phổi, khối u tiết yếu tố đông máu vào hệ tuần hoàn Mặc dù xuất huyết khối u thần kinh đệm thường thấy mô bệnh học, bệnh nhân khơng có tăng nguy chảy máu nội sọ điều trị thuốc chống đông Nên dùng heparin liều thấp để dự phòng bệnh nhân u não không cử động chi dưới, bệnh nhân có nguy huyết khối tĩnh mạch sâu CÁC KHỐI U NÃO NGUYÊN PHÁT Nguyên nhân Tiếp xúc với xạ ion hoá yếu tố nguy môi trường ghi nhận gây u thần kinh đệm Một số hội chứng di truyền làm tăng nguy mắc khối u não (Bảng 3741) Gen gây khối u não, bệnh ác tính khác, có hai loại, gen áp chế khối u gen gây ung thư Trong đột biến dòng tế bào mầm gen xảy bệnh nhân có hội chứng có khuynh hướng di truyền, hầu hết khối u não khơng xảy bệnh nhân có hội chứng dễ nhận biết Cũng giống trường hợp loại u khác, đột biến soma ln có mặt mơ não ác tính Nhân gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) xuất khoảng phần ba trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (multiforme glioblastoma – GBM), u tế bào hình độ cấp độ cao Hơn nữa, phân tích di truyền học tế bào thường cho thấy thay đổi điển hình dấu hiệu thay đổi nhiễm sắc thể gen liên quan đến ung thư Trong u tế bào hình (astrocytic tumors), ADN thường bị nhiễm sắc thể 10p, 17p, 13q, U tế bào thần kinh đệm gai (Oligodendrogliomas) thường bị xóa mã 1p 10q, chuyển vị tâm động nhiễm sắc thể nhiễm sắc thể bị chuyển vị Trong u màng não, phần nhiễm sắc thể 22q, chứa gen bệnh u xơ thần kinh, thường bị Bảng 374-1 Các Hội chứng Di truyền kèm theo u não Bả ng 374‐1 Cá c Hộ i chứng Di truyề n kè m theo u nã o Hộ i chứng Gen (Vị  trí ) Sả n phẩ m gen (Cơ chế ) Ung thư hệ  thầ n kinh NF1  (17q)  U xơ thần kinh loại 1  (Neurofibromatosis Type 1 ‐  Bệnh Von Recklinghausen) ‐  Neurofibromatosis type 1 (von  Recklinghausen's Disease)a Neurofibromin (GTPase kí ch hoạ t  U thần kinh (Neuroma), u thần kinh  protein) thính giác (schwannoma), u mà ng  nã o (meningioma), u thần kinh  đệm thị giác (optic glioma) U xơ thần kinh loại 2  (Neurofibromatosis Type 2) ‐ Neurofibromatosis type 2a NF2  (22q)  Merlin (cytoskeletal protein) Xơ cứng củ ‐ Tuberous  sclerosis TSC1  (9q) TSC2  (16p) Hamartin (chưa rõ  cơ chế ) Tuberin (GTPase kí ch hoạ t protein) U thần kinh thính giác  (Schwannoma), u thầ n kinh đệ m  (glioma), u tế bào màng ống nội tủy  (ependymoma), u mà ng nã o  (meningioma) U tế bào hình sao  (Astrocytoma) Hội chứng Von Hippel ‐ Lindau  VHL  (3p)  ‐‐ von Hippel‐Lindaua pVHL (chấ t điề u hò a đá p ứng  giả m oxy mô tế  bà o) Hộ i chứng Li‐Fraumenia p53  (17p)  TP53 (chấ t điề u chỉ nh chuyể n mã   U tế  bà o đệ m á c tí nh (Malignant  và  chu kỳ  tế  bà o) glioma) U nguyên bà o võ ng mạ c ‐  a Retinoblastoma RB1  (13q)  RB (chấ t điề u chỉ nh chu kỳ  tế  bà o) U nguyên bà o võ ng mạ c  (Retinoblastoma), u nguyên bà o  tuyế n tù ng (pineoblastoma), u tế   bà o đệ m á c tí nh (malignant glioma) Hộ i chứng Turcot APC  (5q) (adenomatous  polyposis coli)  APC (kế t dí nh tế  bà o) U nguyên bào tủy  (Medulloblastoma) , u tế  bà o đệ m  á c tí nh (malignant glioma) Hộ i chứng Gorlin (hộ i chứng  tế  bà o đá y ‐ basal cell nevus  syndrome) PTCH  (9q) (patched)  PTH (chấ t điề u chỉ nh phá t triể n) U nguyên bào tủy  (Medulloblastoma) Menin (đồ ng yế u tố  chuyể n mã ) U tuyế n yên (Pituitary adenoma),u  thầ n kinh thí nh giá c á c tí nh  (malignant schwannoma) Đa u nộ i tiế t tuý p 1 (Hộ i chứng  MEN1  (11q13)  Werner) ‐ Multiple endocrine  neoplasia 1 (Werner  syndrome)a U nguyên bào mạch máu ở võng  mạc, tiể u nã o và  tủ y số ng  (Hemangioblastoma of retina,  cerebellum and spinal cord); u tế  bào ưa crôm (pheochromocytoma) a Có  khả  năng xé t nghiệ m di truyề n Hình biến đổi gen di truyền thay đổi theo trường hợp u thần kinh đệm, u thần kinh đệm khơng biệt hóa mơ học Hơn nữa, u thần kinh đệm có tính di truyền khơng ổn định Di truyền bất thường có xu hướng tích lũy theo thời gian, thay đổi tương ứng với kiểu hình ngày ác tính Có hai đường di truyền dẫn đến phát triển u nguyên bào thần kinh đệm đa hình – GBM (hình 374-1) Đường thứ liên quan đến trình, thường trải qua nhiều năm, từ u tế bào hình cấp độ thấp việc xóa bỏ nhiễm sắc thể 17 bất hoạt gen p53 dẫn đến u thần kinh đệm cấp cao ác tính với biến đổi nhiễm sắc thể kèm theo Đường thứ hai đặc trưng xuất u thần kinh đệm ác tính cộng với nhân gen EGFR gen p53 nguyên vẹn kèm theo di truyền bất thường khác Hình 374-1 Tế  bà o nguyên phá t Tế  bà o nguyên phá t nhân bả n EGFR mấ t dị hợp tử 17p (p53) mấ t dị  hợp tử 10 (PTEN) U tế bào hình sao  (cấp độ II theo WHO)  nhân bả n CDK4 mấ t dị hợp tử 19q mấ t dị hợp tử 9p (INK4a) nhân bả n MDM2 mấ t dị  hợp tử khá c (ví  dụ  DCC…) U tế bào hình sao  (cấp độ III theo WHO)  nhân bả n khá c (ví  dụ  FDGFR) mấ t dị hợp tử 10 (PTEN) mấ t dị hợp tử khá c (ví  dụ  DCC…) nhân bả n khá c (ví  dụ  FDGFR) U ngun bào thần kinh đệm đa  hình mới (De novo GBM) ‐ Cấ p đợ   IV theo WHO U tế bào hình sao thứ phá t  (cấp độ IV theo WHO) Mơ hình bệnh sinh u tế bào hình người U nguyên bào thần kinh đệm đa hình – GBM điển hình khơng có tổn thương báo hiệu trước, gọi U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (De novo GBM) thường kèm theo nhân gen thụ thể tăng trưởng biểu bì (EGFR) U nguyên bào thần kinh đệm đa hình xảy kèm theo biến đổi gen lâu dài sau chẩn đốn u tế bào hình cấp độ thấp gặp Những u gọi U tế bào hình thứ phát Biến đổi thường gặp đột biến gen p53 INK4a Các gen khác liên quan đến phát triển u não nguyên phát bao gồm CDK4, MDM2, DDC, and PDGFR U tế bào hình (astrocytoma) Các khối u có hình đặc trưng mơ học ung thư nguyên phát nội sọ phổ biến (Hình 374-2) Hệ thống phân loại mô học sử dụng rộng rãi hệ thống bốn cấp độ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Cấp độ I thay đổi mô học đặc biệt u tế bào hình xảy chủ yếu trẻ em có tiên lượng tốt sau phẫu thuật cắt bỏ Nó bao gồm u bào lơng trẻ vị thành niên (juvenile pilocytic astrocytoma), u tế bào hình tế bào khổng lồ màng nội tủy – subependymal giant cell astrocytoma (xảy hầu hết bệnh nhân u xơ củ – tuberous sclerosis), u bào vàng đa hình (pleiomorphic xanthoastrocytoma) Đối lập với u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (GBM) cấp độ IV, u tiến triển lâm sàng U tế bào hình (cấp độ II) u tế bào hình biệt hóa (cấp độ III) trung gian biểu lâm sàng mơ học Các đặc tính mơ học cấp độ cao bao gồm tăng sinh tế bào, bất thường nhân tế bào chất, tăng sản nội mô, hoạt động nguyên phân, hoại tử Tăng sản nội mô hoại tử yếu tố tiên đốn có giá trị cao u tiến triển Hình 374-2 U tế bào hình ác tính (u nguyên bào đệm - glioblastoma) Hình ảnh tập trung đậm proton khớp trán đỉnh chụp cộng hưởng từ thùy thái dương biểu khối u thùy thái dương phải không đồng (mũi tên) chèn ép não thất bên não thất ba Những vùng có tín hiệu giảm – hypointense (mũi tên kép) biểu bị chảy máu vơi hóa Dấu hiệu cường độ tín hiệu cộng hưởng từ khơng đồng đặc trưng u nguyên bào đệm (glioblastoma) Định lượng hoạt động nguyên phân tương ứng với tiên lượng bệnh Chỉ số tăng sản xác định nhuộm hóa chất miễn dịch tế bào kháng thể kháng nguyên nhân tế bào tăng sản kháng thể đơn dòng tên Ki-67 cho kết có mặt proteine histone tế bào tăng sản khơng có mặt tế bào không hoạt động Tiên lượng bệnh nhân u não liên quan chặt chẽ với cấp độ mô học khối u Trong nhóm đại diện dân Phần Lan, thời gian sống trung bình 93,5 tháng u tế bào hình cấp độ I II, 12,4 tháng bệnh nhân cấp độ III (u tế bào hình biệt hóa – anaplastic astrocytoma), 5,1 tháng bệnh nhân có khối u cấp độ IV (u nguyên bào thần kinh đệm đa hình – GBM) Mặc dù tỷ lệ sống nói chung thấp so với báo cáo, báo cáo chọn nhóm đại diện dựa kinh nghiệm không bị ảnh hưởng lựa chọn thiên vị Tiên lượng xấu lâm sàng bệnh nhân 65 tuổi có chức dựa theo thang điểm Karnofsky U TẾ BÀO SAO CẤP ĐỘ THẤP U tế bào cấp độ thấp phổ biến trẻ em người lớn U bào lông – Pilocytic astrocytoma, đặt tên theo đặc tính tế bào hình thoi, u não phổ biến trẻ em thường lành tính Nó thường xảy tiểu não có ranh giới rõ với não liền kề Phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn cho phép bệnh nhân sống khỏi bệnh lâu dài Nói chung thời gian sống trung bình u tế bào cấp độ II 5-6 năm Chưa rõ thời điểm tối ưu để phẫu thuật xạ trị Khi mà u tế bào xâm nhập quanh não phẫu thuật cắt bỏ hồn tồn khơng thể Hơn nữa, u có tính di truyền khơng ổn định, tích lũy đột biến theo thời gian, làm u tiến triển mạnh Đối với bệnh nhân có triệu chứng chốn chỗ động kinh khó kiểm sốt, phẫu thuật cắt bỏ làm giảm triệu chứng Đối với bệnh nhân triệu chứng triệu chứng, nên làm sinh thiết chẩn đốn, phẫu thuật được, nên cắt bỏ khối u Cho dù xạ trị sau phẫu thuật hay thời điểm u tiến triển nói chun khơng ảnh hưởng đến thời gian sống, xạ trị làm chậm tiến triển khối u Khơng xác định vai trị hóa trị liệu điều trị u tế bào cấp độ thấp U TẾ BÀO SAO CẤP ĐỘ CAO Phần lớn các u tế bào phát người lớn cấp độ cao, lều, khơng có ranh giới xác định rõ ràng mơ bình thường mơ ác tính Các tế bào khối u di chuyển khỏi u xâm nhập vào não liền kề, thường theo đường chất trắng Các chẩn đốn hình ảnh khơng phạm vi đầy đủ khối u Hầu khối u cuối tử vong Thời gian sống trung bình bệnh nhân u tế bào cấp độ III năm khối u cấp độ IV năm Thời gian sống lâu bệnh nhân trẻ tuổi, tình trạng bệnh tốt, phẫu thuật cắt bỏ rộng Giai đoạn cuối u tế bào sao, đặc biệt khối u hố sau, di theo dịch não tủy (CSF) đến cột sống Rất di thần kinh trung ương U tế bào điều trị Gluco corticoid, phẫu thuật, xạ trị hóa trị Dexamethason thường dùng thời điểm chẩn đoán tiếp tục dùng suốt thời gian xạ trị Sau xạ trị kết thúc, giảm liều dexamethasone đến thấp Vì u tế bào xâm nhập vào não bình thường vùng lân cận, phẫu thuật cắt bỏ tồn khơng thể Tuy vậy, nghiên cứu hồi cứu cho thấy phạm vi cắt bỏ khối u tương quan với thời gian sống bệnh nhân trẻ Vì vậy, khối u tiếp cận thường phẫu thuật triệt để Phẫu thuật định để lấy mơ làm chẩn đốn tế bào để kiểm sốt choán chỗ Xạ trị sau phẫu thuật kéo dài thời gian sống cải thiện chất lượng sống Nếu điều trị đơn dexamethasone sau phẫu thuật, thời gian sống trung bình bệnh nhân u nguyên bào đệm (glioblastoma) 65 tuổi 7-9 tháng Với xạ trị, thời gian sống kéo dài tới 11-13 tháng Đối với khối u tế bào đệm nguyên phát, xạ trị dùng khối u choán chỗ, xác định tăng độ tương phản chụp cắt lớp (CT) chụp cộng hưởng từ (MRI), cộng thêm 2cm rìa ranh giới Tổng liều xạ trị 5000-7000 cGy chia 25-35 liều nhau, điều trị ngày tuần Vai trò phẫu thuật xạ trị định vị ba chiều (stereotaxic radiosurgery) liệu pháp chiếu xạ áp sát gắn phóng xạ (interstitial brachytherapy) điều trị u thần kinh đệm không chắn Phẫu thuật xạ trị định vị ba chiều dùng liều xạ cao tập trung bắn vào vùng mô định vị xác liều điều trị Phẫu thuật xạ trị định vị ba chiều hủy diệt khối u vùng chiếu xạ Một hạn chế phẫu thuật xạ trị định vị ba chiều sử dụng để điều trị khối u tương đối nhỏ, có đường kính tối đa 4cm Liệu pháp chiếu xạ áp sát gắn phóng xạ, gắn chất phóng xạ vào khối u, nói chung dùng để điều trị khối u tái phát gây độc hoại tử mơ não lân cận Hóa trị có hiệu hạn chế thường sử dụng liệu pháp bổ xung sau phẫu thuật xạ trị Temozolomide, tác nhân alkyl dùng đường uống, thay Nitrosurea, gồm carmustine (BCNU) lomustine (CCNU), thuốc hóa trị sử dụng rộng rãi u thần kinh đệm cấp độ cao Nói chung, temozolomide dung nạp tốt so với nitrosourea, đặc biệt gây mệt mỏi gây độc cho phổi hơn, có lợi dùng đường uống Hơn nữa, thử nghiệm ngẫu nhiên dùng temozolomide điều trị bổ xung cho xạ trị u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (GBM) cho kết tốt so với xạ trị đơn Các bệnh nhân kết hợp xạ trị temozolomide có thời gian sống trung bình dài 2,5 tháng so với bệnh nhân xạ trị đơn Thời gian sống dường bị hạn chế nhóm bệnh nhân bị methyl hóa bất hoạt khởi động gen MGMT mã hóa O6-methylguanine-DNA methyltransferase Một phương pháp hóa trị u thần kinh đệm cấp độ cao khác có kết thời gian sống thử nghiệm phẫu thuật cấy polyme vào chỗ u cắt bỏ để giải phóng BCNU chỗ vào vùng não xung quanh Hiệu phương pháp tương tự có lẽ hiệu so với dùng temozolomide, không gây độc hóa trị tồn thân Các thử nghiệm hóa trị u não nhằm vượt qua hàng rào máu não cách tiêm thuốc hóa trị vào khối u tiêm vào động mạch sau làm gián đoạn hàng rào máu não Các liệu pháp nhắm vào phân tử (molecularly targeted therapies) thử nghiệm bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (GBM) Đặc biệt mà đột biến biểu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) phổ biến u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (GBM), chất đối kháng ức chế đường truyền tín hiệu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đánh giá bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (GBM) thử nghiệm lâm sàng Tăng sinh thần kinh đệm toàn não (Gliomatosis cerebri) dạng u tế bào gặp, tế bào ác tính xâm nhập lan tỏa não khơng có khối u khu trú Nó biểu hội chứng rối loạn thần kinh trung ương nhiều ổ rối loạn chung bao gồm trí nhớ, thay đổi tính cách động kinh Chẩn đốn hình ảnh thường khơng đặc hiệu, cần sinh thiết để chẩn đốn Tăng sinh thần kinh đệm toàn não điều trị xạ trị toàn não temozolomide; bệnh nhân lựa chọn, xạ trị toàn trục não tủy U tế bào thần kinh đệm gai (Oligodendrogliomas) U tế bào thần kinh đệm gai (Oligodendrogliomas), chiếm 15% tổng số u thần kinh đệm người lớn, tiến triển lành tính đáp ứng tốt với điều trị độc tế bào so với u tế bào hình (astrocytomas) Thời gian sống trung bình 7-8 năm u tế bào thần kinh đệm gai cấp độ II, có số lượng đáng kể bệnh nhân sống lâu (> 10 năm) Đối với u tế bào thần kinh đệm gai cấp độ III u tế bào thần kinh đệm gai biệt hóa (anaplastic oligodendroglioma), thời gian sống trung bình khoảng năm U tế bào thần kinh đệm gai hầu hết vị trí lều, người lớn, khoảng 30% có vùng vơi hóa (Hình 374-3) U tế bào thần kinh đệm gai (Oligodendrogliomas) A Chụp cắt lớp khơng cản quang cho thấy khối vơi hóa thùy thái dương trái (mũi tên) kèm theo hiệu ứng khối u nhẹ có phù nề B Hình ảnh chụp cộng hưởng từ T2 thể khối không đồng kèm theo dấu hiệu giảm tín hiệu – hypointense (các mũi tên đen) bao bọc vùng tín hiệu tăng đậm (các mũi tên trắng), phù hợp với khối u thùy thái dương phải vơi hóa Khối u xâm lấn vào vùng thùy thái dương bên trái chèn ép não Theo quy luật, u tế bào thần kinh đệm gai thâm nhiễm u tế bào hình sao, phẫu thuật cắt bỏ triệt để Các đặc điểm mô học phân bào, hoại tử bất thường nhân thường xuất giai đoạn tiến triển lâm sàng Nếu đặc điểm trội, khối u gọi u tế bào thần kinh đệm gai biệt hóa (anaplastic oligodendroglioma) Một số u thần kinh đệm chứa tế bào hỗn hợp có đặc điểm u tế bào hình u tế bào thần kinh đệm gai Nếu đặc điểm mơ học trội, u gọi u thần kinh đệm hỗn hợp (mixed glioma oligoastrocytoma) Càng nhiều đặc điểm tế bào thần kinh đệm gai giai đoạn lâm sàng lành tính Cần chẩn đốn phẫu thuật sinh thiết định vị ba chiều (stereotaxic biopsy) Rất nhiều u tế bào thần kinh đệm gai đáp ứng tốt với phẫu thuật cắt bỏ triệt để Ngoài ra, u tế bào thần kinh đệm gai đáp ứng tốt với hóa trị liệu kết hợp toàn thân với procarbazine, lomustine, vincristine (PCV), với temozolomide, định temozolomide không Cục Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn, sử dụng rộng rãi PCV U tế bào thần kinh đệm gai có xóa mã nhiễm sắc thể 1p ln ln đáp ứng với hóa trị, có khoảng 25% u tế bào thần kinh đệm gai khơng có xóa mã nhiễm sắc thể 1p có đáp ứng với hóa trị Việc xóa mã đồng thời 1p 19q chuyển đoạn tâm động nhiễm sắc thể 19, dự đốn đáp ứng hóa trị lâu dài (trung bình >30 tháng) thời gian sống lâu Có vẻ chuyển đoạn nhiễm sắc thể định nên thể bệnh u tế bào thần kinh đệm gai biệt hóa (anaplastic oligodendroglioma) có giai đoạn tự nhiên trầm trọng hơn, đáp ứng hóa trị dấu hiệu khác kiểu hình thuận lợi U tế bào màng ống nội tủy (Ependymomas) Ở người lớn, loại mô học thường gặp u tế bào màng ống nội tủy dạng nhú nhày, thường phát sinh từ dây ống tủy sống xuất vùng thắt lưng – Thuật ngữ nhú-nhày dùng để xếp hình nhú tế bào ung thư, chúng sản xuất chất nhày U tế bào màng ống nội tủy người lớn xảy não vị trí cao tủy sống Trên chụp cắt lớp (CT) cộng hưởng từ (MRI), u tế bào màng ống nội tủy thể điển hình biểu khối lan tỏa ranh giới tương đối rõ với mô thần kinh liền kế cận Sau cắt bỏ toàn bộ, tiên lượng bệnh tốt, với tỷ lệ >80% sống khỏe mạnh thêm năm U tế bào màng ống nội tủy khơng cắt bỏ tồn điều trị xạ phẫu định vị ba chiều (stereotaxic radiosurgery) với đợt xạ trị chiếu tia từ bên U nguyên bào tủy (Medulloblastomas) U ngoại bì thần kinh nguyên thủy (Primitive Neuroectodermal Tumors - PNET) Những khối u tế bào ác tính cho phát sinh từ tế bào thần kinh nguyên thủy (precursor cells) U nguyên bào tủy xuất hố sau, với u tế bào hình (astrocytomas) u não ác tính thường gặp trẻ em PNET thuật ngữ dùng cho khối u phân biệt mặt mô học với u nguyên bào tủy xảy người lớn xảy vị trí lều trẻ em Ở người lớn, >50% diện hố sau Các khối u thường lan theo đường dịch não tủy (cerebralspinal fluid -CSF) Nên phẫu thuật cắt bỏ triệt để có thể, để lại khối u, tiên lượng tốt Ở người lớn, sau phẫu thuật cắt bỏ PNET, nên chiếu xạ toàn trục não tủy, tập trung liều cao vị trí u ngun phát Nếu khối u khơng có biểu lan rộng tiên lượng tốt Điều trị tích cực kéo dài thời gian sống, nửa số bệnh nhân tái phát vòng năm Trong hóa trị sử dụng rộng rãi điều trị U nguyên bào tủy U ngoại bì thần kinh nguyên thủy trẻ em, chưa xác định vai trị điều trị người lớn U lymphô hệ thần kinh trung ương (CNS Lymphoma) U LYMPHÔ HỆ THẦN KINH NGUYÊN PHÁT (PRIMARY CNS LYMPHOMA) U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát thể điển hình tế bào B ác tính cấp độ cao diện trục não tủy mà chứng u lymphơ hệ thống Các u thường xảy bệnh nhân suy giảm miễn dịch (immunocompromised), đặc biệt bệnh nhân ghép tạng bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát luôn kèm theo nhiễm vi-rút Epstein-Barr tế bào khối u Trên bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch, nghiên cứu hình ảnh thần kinh cho thấy tổn thương tăng cường khối lượng (enhancing mass lesion) Có thể dùng sinh thiết định vị ba chiều (stereotaxic needle biopsy) để chẩn đoán Phẫu thuật cắt bỏ khơng có lợi trừ phải làm để giảm áp lực đe dọa tính mạng Tổn thương màng não mềm xuất khoảng 15% bệnh nhân thời gian đầu 50% xuất thời gian bệnh Hơn nữa, tới 15% bệnh nhân bệnh lan tới mắt Vì thế, khám mắt đèn có khe (slit lamp), định, cần chọc hút tiền phịng sinh thiết dịch kính để xác định cổng chiếu xạ U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát tiên lượng xấu so với u lymphô có cấu trúc mơ học tương tự xảy ngồi hệ thần kinh trung uơng Nhiều bệnh nhân đáp ứng lâm sàng quang tuyến nhanh Glucocorticoid, nhiên, tái phát sau vài tuần Hóa trị điều trị Một liều rituximab truớc hóa trị độc tế bào chừng cịn tồn khối đậm thiếu hàng rào máu não Hóa trị liều cao methotrexate, đa hóa trị liệu, thường dùng vincristine procarbazine kèm theo, dường có hiệu 10 dùng methotrexate Ở bệnh nhân 60 tuổi tiếp tục điều trị xạ trị toàn não (whole-brain radiation therapy - WBRT) Ở bệnh nhân 60 tuổi trì hỗn xạ trị toàn não lâu tốt dùng giảm liều nguy trí nhớ, rối loạn dáng đi, tiểu són biểu muộn nhiễm độc xạ Điều trị củng cố điển hình thường dùng cytarabine liều cao Hóa trị liệu đường động mạch có kèm theo khơng kèm theo phá vỡ hàng rào máu não điều trị thay Có thể thêm hóa trị liệu khoang ngồi màng cứng với methotrexate có tổn thương màng não mềm, chưa có chứng cho thấy có thêm lợi ích sử dụng methotrexate liều cao Mặc dù điều trị tích cực, 90% bệnh nhân có tái phát bệnh thần kinh trung ương Tỷ lệ sống trung bình bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị methotrexate liều cao năm Trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch, U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát thường biểu tập trung hình trịn phân tán hình ảnh chụp cắt lớp cộng hưởng từ (Hình 374-4) Do đó, khơng thể dùng hình ảnh để phân biệt U lymphơ hệ thần kinh trung ương nguyên phát hay di ung thư hay nhiễm khuẩn, đặc biệt bệnh nhiễm ký sinh trùng toxoplasmosis Cách xử lý trường hợp tiến thoái lưỡng nam bệnh nhân có tình trạng thần kinh ổn định cho dùng kháng sinh điều trị toxoplasmosis vòng 2-3 tuần, sau làm chẩn đốn hình ảnh lại Nếu hình ảnh có cải thiện rõ ràng, điều trị kháng sinh tiếp tục Nếu không, làm sinh thiết não định vị ba chiều, có nhiều rủi ro đáng kể bệnh nhân suy giảm miễn dịch bệnh nhân miễn dịch tốt Ngồi ra, tình trạng lâm sàng cho phép chọc tủy sống an toàn, xét nghiệm dịch não tủy thấy có ADN vi rút Epstein-Barr dịch não tủy cộng với chẩn đốn hình ảnh có dấu hiệu u lymphơ cho phép chẩn đốn U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát Ở người nhận tạng ghép, việc đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch cải thiện kết điều trị Tỷ lệ sống U lymphô hệ thần kinh trung ương nguyên phát có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) thấp, nói chung đến tháng; tình trạng truớc điều trị, mức độ ức chế miễn dịch, mức độ phát tán hệ thần kinh trung ương chẩn đoán tất ảnh hưởng đến kết điều trị Hình 374-4 11 U lymphô hệ thần kinh trung ương (CNS Lymphoma) A Hình ảnh tập trung đậm proton chụp cộng hưởng từ thùy thái dương biểu nhân có tín hiệu yếu (mũi tên nhỏ) bao quanh vịng phù nề có tín hiệu cao (các mũi tên lớn hơn) B Chụp cản quang hướng trục cộng hưởng từ T1 biểu vòng đậm bao quang vịng phù nề khơng cản quang Trên bệnh nhân AIDS này, tổn thương đơn độc phù hợp với u lym-phô (lymphoma) bệnh nhiễm ký sinh trùng toxoplasmosis Nghiêng bệnh nhiễm ký sinh trùng toxoplasmosis có nhiều tổn thương C Trên bệnh nhân khác có viêm màng não bệnh bạch cầu (lymphomatous meningitis), chụp cản quang hướng trục cộng hưởng từ sau T1 não biểu nhiều vùng cản quang bất thường quanh não thất màng não thất (các mũi tên) U lym-phơ có xu hướng lan màng não thất vùng tiếp xúc dịch não tủy nhu mơ não U LYMPHƠ HỆ THẦN KINH THỨ PHÁT (SECONDARY CNS LYMPHOMA) U lymphô hệ thần kinh trung ương thứ phát biểu bệnh hệ thống luôn xảy người lớn u lymphô tế bào B tiến triển hay bệnh bạch cầu tế bào B có tham gia khối u xương, tủy xương, tinh hoàn, xoang sọ Màng não mềm vị trí di thần kinh trung ương phổ biến U lymphơ màng não mềm thường chẩn đốn chụp cắt lớp có cản quang chụp cộng hưởng từ với gadolinium não tủy sống xét nghiệm dịch não tủy Điều trị bao gồm điều trị tồn thân, hóa trị liệu khoang ngồi màng cứng, xạ trị thần kinh trung ương Thuờng làm giảm bệnh màng não mềm có hiệu quả, tiên lượng chung dựa giai đoạn u lymphơ Di u lymphơ não điều trị xạ trị hóa trị tồn thân U màng não (Meningiomas) U màng não có nguồn gốc từ trung phơi bì, từ tế bào phát triển đến nút nhện Những khối u thường lành tính gắn vào màng cứng (Dura) Chúng xâm nhập vào hộp sọ thường xuyên xâm nhập não U màng não thường xảy dọc theo xoang tĩnh mạch đứng dọc giữa, nếp não, góc tiểu não-cầu não, dọc theo lưng ty sống Thường xảy phụ nữ nhịều nam giới, tỷ lệ cao tuổi trung niên 12 U màng não vơ tình phát chụp cắt lớp hay cộng hưởng từ, biểu động kinh cục bộ, suy giảm thần kinh tiến triển chậm triệu chứng tăng áp lực nội sọ (ICP) Hình ảnh quang tuyến khối đậm màng cứng trục cản quang đồng dấu hiệu chẩn đoán bản, phải xem xét có phải di màng cứng hay khơng (Hình 374-5) U màng não có dấu hiệu “đuôi màng cứng” (dural tail), vạch cản quang màng cứng nằm dọc theo khối u chính, nhiên, dấu hiệu có gặp u màng cứng khác Hình 374-5 U màng não (Meningiomas) Hình ảnh chụp cộng hưởng từ cản quang khớp trán đỉnh sau T1 biểu khối cản quang trục xuất phát từ liềm não (mũi tên) Có dấu hiệu “đi màng cứng” (dural tail) cản quang đậm vị trí dọc theo vách bán cầu Chữa khỏi u màng não phẫu thuật cắt bỏ tồn u màng não lành tính Nếu cắt bỏ tồn khơng có kết xạ trị chiếu tia từ bên xạ phẫu định vị ba chiều (stereotaxic radiosurgery) làm giảm tỷ lệ tái phát xuống 10% Đối với u màng não khơng thể phẫu thuật xạ phẫu lựa chọn điều trị U màng não khơng có triệu chứng tình cờ phát người già theo dõi cách an toàn quang tuyến; khối u phát triển với tỷ lệ vài milimét đường kính năm có triệu chứng U màng não xâm lấn não có chứng ác tính mơ học chẳng hạn có đa dạng nhân (nuclear pleomorphism) bất thường tế bào Chỉ số gián phân cao yếu tố tiên đoán u tiến triển U tế bào quanh mao mạch (hemangiopericytoma), không thực u màng não, khối u màng não tiến triển đặc biệt U màng não với đặc tính tiến triển u tế bào quanh mao mạch thường tái phát, chí cắt bỏ tồn sau khám toàn diện nên xạ trị sau phẫu thuật Hóa trị tỏ khơng có hiệu U bao sợi thần kinh (Schwannomas) 13 Các khối u gọi u thần kinh (neuromas, neurinomas neurolemmomas) Nó bắt nguồn từ tế bào Schwann rễ thần kinh, hầu hết gặp thần kinh sọ não số (U thần kinh tiền đình – vestibular schwannoma, cịn gọi u thần kinh thính giác – acoustic schwannoma acoustic neuroma) Dây thần kinh sọ não số gặp phổ biến thứ hai; nhiên, u bao sợi thần kinh phát triển từ dây thần kinh sọ tủy sống trừ dây thần kinh thị giác khứu giác, dây thần kinh mà có bao myelin từ tế bào thần kinh đệm gai (oligodendroglia) tế bào Schwann U xơ thần kinh (Neurofibromatosis - NF) loại (xem bên dưới) dẫn đến u thần kinh thính giác U bao sợi thần kinh rể thần kinh tủy sống xảy bệnh nhân U xơ thần kinh loại U xơ thần kinh loại U bao sợi thần kinh sọ não số điển hình bắt nguồn từ nhánh dây thần kinh tiền đình Trên chụp cộng hưởng từ, chúng khối ung thư cản quang đậm đồng (Hình 374-6) U thần kinh tiền đình làm rộng ống tai trong, đặc điểm chẩn đốn hình ảnh để phân biệt với khối u góc tiểu não – cầu não Bởi hệ tiền đình thích nghi dần với tổn thương dây thần sinh sọ não số 8, bệnh nhân u thần kinh tiền đình điển hình có biểu thính lực bên chóng mặt triệu chứng tiền đình khác Mất thính lực bên khơng rõ nguyên nhân nên đo thính lực chụp cộng hưởng từ U thần kinh tiền đình phát triển chèn ép tiểu não, cầu não dây thần kinh mặt U bao sợi thần kinh lành tính mặt mơ học lâm sàng trường hợp ngoại lệ Hình 374-6 U thần kinh tiền đình (vestibular schwannoma) A Chụp cộng hưởng từ hướng trục không cản quang góc tiểu não-cầu não biểu khối ngồi trục xâm lấn vào ống tai bị giãn rộng, thay cầu não (mũi tên) B Chụp cản quang sau T1 biểu tập cường độ trung đậm u thần kinh tiền đình (mũi tên trắng) Cản quang bất thường dây thần kinh số (mũi tên đen) biểu u bao sợi thần kinh khác bệnh nhân có u xơ thần kinh loại (Neurofibromatosis Type 2) Nên phẫu thuật cắt bỏ u bao sợi thần kinh Khi khối u nhỏ, bảo tồn thính lực tai liên quan Trong trường hợp khối u lớn, bệnh nhân thường bị điếc; nhiên, phẫu thuật định để giảm chèn ép thêm cấu trúc hố sau Xạ phẫu định vị ba chiều 14 (stereotaxic radiosurgery) điều trị u bao sợi thần kinh hiệu tỷ lệ biến chứng tương đương với phẫu thuật Các u não lành tính khác Các khối u dạng biểu bì (Epidermoid tumors) khối u nang với tế bào biểu bì tăng sinh ngoại vi nhiều tế bào trưởng thành hướng trung tâm nang Những tế bào trưởng thành bong vào dịch nang Các khối u dạng biểu bì cho phát sinh từ phơi biểu bì cịn lại sọ Khối u xuất ngồi trục gần đường giữa, hố sọ giữa, vùng tuyến yên góc tiểu não – cầu não Các tổn thương có ranh giới rõ dễ dàng phẫu thuật cắt bỏ hồn tồn Khơng cần thiết xạ trị sau phẫu thuật Các u nang dạng bì (Dermoid cysts) cho phát sinh từ phơi cịn lại mơ bì cịn kẹt lại hệ thần kinh trung ương giai đoạn đóng ống thần kinh Vị trí thường gặp đường lều góc tiểu não – cầu não Về mơ học, u gồm nhiều thành phần da bao gồm phần da, nang lông, tuyến mồ hôi; thường bị vơi hóa Điều trị phẫu thuật cắt bỏ Các u sọ hầu (Craniopharyngiomas) cho phát sinh từ túi Rathke cịn sót lại, tổ chức trung phơi bì thùy trước tuyến yên phân chia tạo U sọ hầu điển hình gặp hố yên Do vị trí nên biểu triệu chứng chậm phát triển trẻ em rối loạn nội tiết người lớn, giảm thị lực hai nhóm Về mơ học, u sọ hầu giống với u dạng biểu bì; thường dạng nang, 80% nguời lớn có vơi hóa Điều trị phẫu thuật cắt bỏ; phẫu thuật không cắt bỏ hồn tồn làm them xạ trị tia bên ngồi sau phẫu thuật xạ phẫu định vị ba chiều Các u nang dạng nhầy (Colloid cysts) u lành tính khơng rõ nguồn gốc tế bào xuất não thất ba làm tắc nghẽn dịch não tủy Các khối u não nguyên phát lành tính khác bao gồm u tế bào thần kinh (neurocytomas), u màng nội tủy (subependymomas), u bào vàng đa hình (pleomorphic xanthoastrocytomas) Phẫu thuật cắt bỏ khối u điều trị ban đầu chữa khỏi CÁC HỘI CHỨNG THẦN KINH DA Nhóm gồm rối loạn di truyền, gọi phakomatoses (bẩm sinh), gây nên loạt phát triển bất thường da kèm theo tăng nguy u hệ thần kinh trung ương (Bảng 374-1) Các rối loạn di truyền theo tính trội với mức độ thâm nhập thay đổi U xơ thần kinh loại (Neurofibromatosis Type - Bệnh Von Recklinghausen) U xơ thần kinh loại đặc trưng u xơ thần kinh da, tổn thương da gọi đốm màu cà phê sữa (café au lait spots), đốm sắc tố vùng da không tiếp xúc trực tiếp với ánh mặt trời nách, u mô thừa (hamartomas) mống mắt gọi nốt Lisch (Lisch nodules), khớp giả xương chày U xơ thần kinh u xơ thần kinh ngoại vi lành tính cấu tạo tế bào Schwann tăng sản nguyên bào sợi Biểu nhiều khối u mềm da sờ thấy Thường khơng có triệu chứng; nhiên, u phát triển khơng gian kín, ví dụ lỗ gian đốt sống, gây triệu chứng chèn ép thần kinh rễ thần kinh Hẹp cống não với não úng thủy, vẹo cột sống, chiều cao thấp, tăng huyết áp, động kinh chậm phát triển tinh thần xảy Bệnh nhân u xơ thần kinh loại có nguy cao mắc u thần kinh trung ương, bao gồm u thần kinh dạng đám rối (plexiform neurofibromas), u thần kinh đệm đường thị giác (optic 15 pathway gliomas), u tế bào màng ống nội tủy (ependymomas), u màng não (Meningiomas), u tế bào hình (astrocytoma), u tế bào ưa crơm (pheochromocytomas) U xơ thần kinh thối hóa ác tính thứ phát trở thành ung thư (sarcoma) Biến đổi gen u xơ thần kinh loại nhiễm sắc thể số 17 gây bệnh Von Recklinghausen Gen u xơ thần kinh loại loại gen áp chế khối u; giải mã loại proteine, neurofibromin, điều khiển tín hiệu tải nạp thông qua đường ras GTpase U xơ thần kinh loại (Neurofibromatosis Type 2) U xơ thần kinh loại đặc trưng phát triển u thần kinh thính giác hai bên (Billateral vestibular schwannomas) 90% người di truyền gen Bệnh nhân u xơ thần kinh loại có khuynh hướng mắc u màng não (meningiomas), u thần kinh đệm (gliomas), u bao sợi thần kinh (schwannomas) thần kinh tủy sống thần kinh sọ não Hơn nữa, bệnh nhân u xơ thần kinh loại mắc đục thủy tinh thể, mờ thủy tinh thể bao sau tuổi niên Hiếm xảy đốm màu cà phê sữa triệu chứng u xơ thần kinh ngoại vi Ở bệnh nhân u xơ thần kinh loại 2, u thần kinh thính giác thường kèm theo điếc tiến triển bên ngồi ba muơi tuổi Thơng thường chụp cộng hưởng từ phát u thần kinh thính giác hai bên vào thời điểm (Hình 374-6) Điều trị phẫu thuật khối u tiềm ẩn bảo tồn thính giác nhiều tốt Triệu chứng đột biến gen u xơ thần kinh loại nhiễm sắc thể 22q Gen u xơ thần kinh loại giải mã loại proteine, neurofibromin 2, hay schwannomin, merlin, đồng đẳng với nhóm proteine khung tế bào bao gồm moesin, ezrin, radixin Xơ cứng củ (Tuberous Sclerosis – Bệnh Bourneville) Xơ cứng củ đặc trưng tổn thương da, động kinh, chậm phát triển tâm thần Các tổn thương da bao gồm u tuyến bã (u xơ mạch mặt), dát giảm sắc tố màu tro hình (quan sát tốt chiếu tia cực tím đèn Wood), mảng da nhám (da dày màu vàng da vùng thắt lưng bớt bạc màu Chẩn đốn đặc hiệu chẩn đốn hình ảnh có diện nốt màng não thất, thấy vơi hóa Bệnh nhân xơ cứng củ có nguy cao mắc u tế bào màng ống nội tủy (ependymomas) u tế bào hình trẻ em (childhood astrocytoma), 90% u tế bào hình khổng lồ màng não thất (subependymal giant cell astrocytoma) Các u lành tính phát triển võng mạc dọc bờ não thất bên U làm tắc nghẽn lỗ gian não thất (lỗ Monro) gây tràn dịch não U tim (rhabdomyomas of myocardium) u mạch (angiomyomas) thận, gan, thượng thận, tụy xảy Điều trị theo triệu chứng Điều trị chủ yếu thuốc chống co giật động kinh, nối thông tràn dịch não chiến lược giáo dục hành vi chậm phát triển tâm thần Các trường hợp nặng thường chết trước 30 tuổi Trong xơ cứng củ, đột biến gen TSC-1 vị trí 9q gen TSC-2 16p Những gen giải mã tuberin, loại protein điều khiển hoạt động GTPase protein truyền tin tế bào khác Hội chứng Von Hippel - Lindau Hội chứng bao gồm u nguyên bào mạch máu võng mạc, tiểu não, tủy sống, phát triển chậm thành u nang U tế bào thận (hypernephroma), ung thư tế bào thận (renal cell 16 carcinoma), u tế bào ưa crôm (pheochromocytomas), nang lành tính thận, tụy, tinh hồn, gan xảy Erythropoietin u nguyên bào mạch máu tạo gây chứng tăng hồng cầu Đột biến gen Von Hippel – Lindau (VHL) nhiễm sắc thể 3p, gen áp chế khối u, gây nên bệnh Gen VHL giải mã loại protein đa chức năng, bao gồm điều khiển tín hiệu tải nạp đáp ứng với thiếu dưỡng khí tế bào CÁC KHỐI U DI CĂN TỚI NÃO Cơ chế di não Di não phát sinh lây lan theo đuờng máu Sự phân bố di não theo giải phẫu nói chung song song theo dịng máu não, có xu hướng tập trung vùng giao chất trắng chất xám vùng ranh giới phân bố động mạch não não sau Phổi nguồn gốc di thuờng gặp nhất; ung thư phổi nguyên phát ung thư di phổi di tới não Ung thư vú (đặc biệt ung thư tuyến – ductal carcinoma) có xu hướng di tới tiểu não thùy sau tuyến yên Các ung thư thường gặp khác xuất phát từ ung thư tiêu hóa u hắc sắc tố ác tính (u melanin) (Bảng 374-2) Một số ung thư gặp khác có xu hướng di não khối u tế bào mầm ung thư tuyến giáp Trái lại, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư buồng trứng, bệnh Hodgkin di tới não Bảng 374-2 Bả ng 374‐2  Tỷ  lệ  di căn nã o từ cá c u nguyên phá t thường gặp Vị  trí  u nguyên phá t Phổ i  Vú U hắc sắc tố  da Đường tiêu hó a Đường tiế t niệ u sinh dụ c Khá c Tỷ  lệ  di căn nã o (%) Tỷ  lệ  di căn mà ng nã o (%) Tỷ  lệ  chè n é p tủ y số ng (%) 40 19 10 7 17 24 41 12 13 18 24 18 30 10 Tiến triển di từ ung thư mắc Khi chụp cộng hưởng từ (MRI) di não điển hình thể tổn thương gần giống hình cầu có ranh giới rõ, có tín hiệu giảm (hypointense) đồng tín hiệu (isointense) ảnh T1 sáng ảnh T2 Tổn thương bật rõ với gadolini, gadolini tràn qua mạch máu khối u thiếu hàng rào máu não (Hình 374-7) Di nhỏ thường đậm đồng Di lớn thường biểu điển hình vịng trịn đậm xung quanh khối mô hoại tử không đậm khối u phát triển nhanh khả cung cấp máu Một lượng phù nề bao quanh khối di Cũng thấy sản phẩm máu, phản ánh xuất huyết bất thường mạch máu khối u Hình 374-7 17 Di não A Chụp cộng hưởng từ hướng trục T2 não thất bên cho thấy hai khối đồng tỷ trọng, màng não thất, gần vỏ (mũi tên) B Chụp cộng hưởng từ cản quang sau T1 mức tương tự A cho thấy hai khối u thấy chụp T2 thấy khối u thứ ba thùy trán bên trái (mũi tên) X quang di não không đặc hiệu Chẩn đốn phân biệt vịng tổn thương bao gồm áp-xe não, hoại tử xạ, bệnh toxoplasmosis,u hạt (granulomas), lao, bệnh sacoit (sarcoidosis), tổn thương hủy hoại myeline (demyelinating lesions), u não nguyên phát, u lym-phô thần kinh trung ương nguyên phát, đột quỵ, chảy máu chấn thương Chụp cắt lớp có cản quang nhạy cảm chụp cộng hưởng từ để phát di não Không định xét nghiệm tế bào dịch não tủy tế bào di nhu mô não rơi vào dịch não tủy Di não không rõ ung thư nguyên phát Tới phần ba tổng số bệnh nhân bệnh viện đa khoa bị di não mà khơng phát ung thư trước Những bệnh nhân thường biểu co giật suy giảm thần kinh tiến triển Chẩn đoán hình ảnh não điển hình biểu nhiều tổn thương trịn đậm Ở người khơng bị suy giảm miễn dịch, khơng có nguy áp-xe não, đặc điểm quang tuyến di não Chẩn đốn tiến hành việc tìm kiếm khối u nguyên phát Xét nghiệm máu bao gồm kháng nguyên ung thư phổi chức gan Nên thăm khám da tìm u hắc sắc tố u tuyến giáp Thường phát ung thư phổi (đặc biệt ung thư phổi tế bào nhỏ) u hắc sắc tố 30% bệnh nhân khơng tìm khối u nguyên phát, sau đánh giá tích cực Nên chụp cắt lớp (CT) ngực, bụng, khung chậu Nếu tất âm tính nên tiếp tục chiếu chụp, bao gồm chụp xương, chụp phóng xạ khác, chụp nhũ ảnh, chụp cản quang đường tiêu hóa dưới, đơi có hiệu Chẩn đốn mơ cần thiết Nếu tìm thấy khối u nguyên phát dể tiếp cận để làm sinh thiết so với tổn thương não Nếu phát tổn thương não vị trí phẫu thuật, khơng tìm thấy khối u não ngun phát, khối u ngun phát vị trí khó sinh thiết, nên sinh thiết cắt bỏ di não 18 Điều trị khối u di tới não Khi ung thư di đến não chữa khỏi Do đó, điều trị nhằm phịng ngừa tàn tật giảm đau đớn, kéo dài sống Các nghiên cứu tập trung vào khả sống cuối thời điểm u nguyên phát chưa trả lời câu hỏi chất lượng sống Tuy nhiên, thuốc glucocorticoids, thuốc chống co giật, xạ trị liệu phẫu thuật rộng rãi thừa nhận điều trị bệnh nhân CÁC BIỆN PHÁP TỔNG HỢP Glucocorticoids thường cải thiện triệu chứng di não Hiệu nhanh vòng 24 giờ, trì hiệu tiếp tục sử dụng, tích lũy độc tính Vì vậy, tiến hành điều trị với liệu pháp cho phép ngừng điều trị glucocorticoid Một phần ba số bệnh nhân bị di não bị co giật nhiều cơn, thuốc chống co giật thường sử dụng để phòng co giật CÁC BIỆN PHÁP ĐẶC HIỆU Xạ trị Xạ trị phương pháp điều trị di não Ngồi việc di nhìn thấy chẩn đốn hình ảnh, lắng đọng vi mơ tồn não tế bào khối u nên thường sử dụng xạ trị não tồn (Whole-Brain Radiotherapy - WBRT) Lợi ích xạ trị não toàn nghiên cứu báo cáo không rõ liều đáp ứng sử dụng Thường liều sử dụng 30-37.5 Gy 10-15 phân liều; dùng liều bổ xung (“liều nhắc lại”) chiếu tập trung vào u di đơn độc di lớn Xạ phẫu định vị ba chiều (stereotaxic radiosurgery) có hiệu bệnh nhân có di từ bốn u trở xuống chụp cộng hưởng từ Phối hợp xạ trị não toàn xạ phẫu định vị ba chiều làm giảm tái phát u não không kéo dài thời gian sống Phẫu thuật Tới 40% tổng số bệnh nhân di não phát u chụp cắt lớp Phẫu thuật cắt bỏ khối u di vị trí tiếp cận phương pháp tạm thời Nếu kiểm sốt bệnh tồn thân, cắt bỏ hoàn toàn tổn thương não tăng thời gian sống giảm thiểu tàn tật Phẫu thuật có kết tốt xạ trị não tồn sau phẫu thuật Hóa trị Di não số ung thư định, gồm ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tế bào gốc, thường đáp ứng với hóa trị tồn thân Mặc dù u di thường khơng đáp ứng tốt u nguyen phát, số trường hợp đáp ứng tốt với hóa trị tồn thân hóc-mơn trị liệu Ở bệnh nhân khơng có triệu chứng thần kinh, ban đầu hóa trị toàn thân từ hai đến bốn chu kỳ nhằm giảm khối u đám ứng với xạ trị tốt Thậm chí, hóa trị làm lui bệnh hồn tồn nên tiến hành xạ trị não tồn Các liệu pháp gen trị liệu, miễn dịch trị liệu, hóa trị nội mạch, hóa trị sau phá vỡ thẩm thấu hàng rào máu não thẩm định DI CĂN MÀNG NÃO Di màng não tủy mềm, gọi viêm màng não ung thư (carcinomatous meningitis, meningeal carcinomatosis), số trường hợp viêm màng não bệnh bạch cầu 19 (leukemic meningitis or lymphomatous meningitis) Bằng chứng lâm sàng cho thấy 8% bệnh nhân có u đặc di căn; mổ tử thi tỷ lệ lên tới 19% Trong số u rắn ung thư tuyến vú, phổi, đường tiêu hóa, u hắc sắc tố thường nguyên nhân gây di (Bảng 374-2) Một phần tư bệnh nhân ung thư tồn thân kiểm sốt kéo dài thời gian sống chất lượng sống bệnh nhân kiểm soát tốt Ung thư thường di màng não qua đường máu Một cách khác nữa, tế bào xâm lấn khoang nhện trực tiếp từ bề mặt nhu mơ não di Một số ung thư, ví dụ ung thư biểu mô gai (squamous cell carcinoma) da vài lym-phơ khơng Hodgkin (nonHodgkin's lymphomas) có xu hướng phát triển dọc theo thần kinh ngoại biên tới màng não theo đường Đặc điểm lâm sàng Các dấu hiệu triệu chứng hệ thần kinh di màng não biểu nhiều mức độ khác nhau, thường gặp biểu toàn thân ác tính Triệu chứng não thường gặp Đặc trưng triệu chứng thần kinh sọ rễ thần kinh tủy sống bị chèn ép gốc rễ thần kinh Có thể gặp não úng thủy dịch não tủy bị tắc nghẽn Các triệu chứng thần kinh khu trú phản ánh tồn đồng thời di não Chẩn đốn hình ảnh xét nghiệm Di màng não chẩn đốn xét nghiệm có tế bào ác tính dịch não tủy, biểu lắng đọng u dạng nốt tăng lan tỏa màng não chụp cộng hưởng từ (Hình 374-8), sinh thiết màng não Dịch não tủy thường biểu tăng lym-phô bào, tăng nồng độ protein, nồng độ đường bình thường giảm Xét nghiệm tế bào dịch não tủy dương tính có chứng rõ rệt tế bào khối u vào khoang nhện Kết xét nghiệm dịch não tủy có ý nghĩa lấy nhiều dịch não tủy làm xét nghiệm tới ba lần Chỉ định chụp cộng hưởng từ toàn trục não tủy trường hợp nghi ngờ di màng não; tổn thương màng não dạng nốt, thấy não úng thủy trường hợp tắc nghẽn dịch não tủy Hình 374-8 Viêm màng não ung thư (carcinomatous meningitis) Chụp cộng hường từ cắt dọc sau cản quang vùng ngực biểu đậm cản quang lan tỏa màng mềm dọc theo bề mặt tủy sống (mũi tên), điển hình lây lan ung thư theo dịch não tủy 20 Điều trị di màng não Mặc dù tiên lượng bệnh nhân di màng não xấu, khoảng 20% bệnh nhân điều trị tích cực có đáp ứng tháng Liệu pháp tiêm hóa chất vào khoang nội tủy (intrathecal therapy) làm tập trung hóa trị vào khối u màng não giảm thiểu nhiễm độc toàn thân Methotrexate dùng tiêm nội tủy an tồn có hiệu chống lại di màng não từ khối u rắn bao gồm ung thư bạch huyết (u lym-phơ - lymphoma); cytarabine thiotepa hóa chất thay Liposomal cytarabine dùng tuần lần kéo dài tác dụng gây độc tế bào cytarabine dịch não tủy ; trái lại thuốc khác dùng tuần lần lần tuần Tiêm nội tủy cách chọc ống sống thắt lưng cấy ống Ommaya, ống nối với não thất từ ống cấy da đầu Nếu có nghi ngờ đường dịch não tủy hở, tiến hành nghiên cứu dịng phóng xạ hạt nhân qua ống Lắng đọng u thể nốt lớn màng não dọc theo rễ thần kinh đáp ứng với hóa trị khếch tán hạn chế Do nên chiếu xạ tia bên ngồi (external beam radiation), có hiệu hóa trị toàn thân Não úng thủy điều trị dẫn lưu não thất – ổ bụng (ventriculoperitoneal shunt), có nguy tế bào ung thư lan xuống màng bụng CHÈN ÉP TỦY SỐNG ÁC TÍNH Chèn ép tủy sống từ khối u rắn di u di cột sống phát triển vào khoang màng cứng Các ung thư nguyên phát thường di xương ung thư phổi, vú, tuyến tiền liệt Đau lưng triệu chứng gặp 90% bệnh nhân Điển hình đau âm ỉ, kèm theo yếu chỗ Có đau rễ thần kinh gốc thần kinh bị chèn ép Cột sống ngực thường gặp Yếu, cảm giác, rối loạn thần kinh thực vật (autonomic dysfunction) (tiểu gấp, tiểu không tự chủ, ỉa đùn, bất lực nam giới) dấu hiệu chèn ép tủy sống Khi dấu hiệu chèn ép tủy sống xuất hiện, có xu hướng tiến triển nhanh Vì vậy, điều phải nhận điều trị biến chứng ác tính nghiêm trọng nhanh chóng để phịng ngừa triệu chứng suy giảm thần kinh không hồi phục DI CĂN TỚI HỆ THỐNG THẦN KINH NGOẠI BIÊN Ung thư chèn ép xâm lấn thần kinh ngoại biên Chèn ép đám rối thần kinh cách tay gặp chèn ép trực tiếp khối u Pancoast (ung thư đỉnh phổi), ung thư lym-phô, di hạch bạch huyết chỗ phát triển ung thư vú phổi Đám rối thần kinh thắt lưng-cùng bị khối u sau màng bụng chèn ép xâm lấn chẳng hạn ung thư tiền liệt tuyến ung thư buồng trứng ung thư lym-phơ Di sọ não chèn ép nhánh dây thần kinh sọ não chui vào sọ não, ung thư di tuyến yên xâm lấn xoang hang Bao bó thần kinh thường bảo vệ xâm lấn khối u rắn thần kinh ngoại biên, số ung thư xâm lấn lan dọc theo thần kinh ngoại biên U hắc sắc tố da lan dọc theo dây thần kinh sinh ba lan rộng sọ U lym-phơ khơng Hodgkin hướng thần kinh gây viêm đa rễ thần kinh (polyradiculopathy) gây hội chứng giống bệnh dây thần kinh nhiều nơi (mononeuropathy multiplex) Chiếu xạ tia bên tập trung giảm đau, phịng ngừa chức thần kinh ngoại biên khơng hồi phục, phục hồi chức 21 Ở bệnh nhân ung thư đám rối cánh tay thắt lưng cùng, khó phân biệt ung thư xâm lấn với tổn thương chiếu xạ Chiếu xạ liều cao có chứng rung cục nghĩ đến tổn thương chiếu xạ, đau nghĩ tới khối u Chụp X quang có kết khơng chắn đơi cần phẫu thuật thăm dị CÁC BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ Nhiễm độc xạ Hệ thống thần kinh bị tổn thương xạ trị liệu Về mặt mơ học, mlin, thối hóa mạch máu nhỏ, cuối nhồi máu não hoại tử não Tổn thương xạ não cấp tính xảy sau điều trị Hiếm thấy dùng chiếu xạ tia bên ngồi (external beam radiation) xảy sau xạ phẫu định vị ba chiều (stereotaxic radiosurgery) Các biểu bao gồm đau đầu, ngủ, làm triệu chứng thần kinh trước trầm trọng thêm Tổn thương xạ sớm xảy vòng tháng điều trị Nó kèm theo dấu hiệu tăng chất trắng T2 chụp cộng hưởng từ Ở trẻ em, hội chứng buồn ngủ (somnolence syndrome) thể bệnh thường gặp tổn thương xạ giai đoạn sớm buồn ngủ thất điều xuất sau xạ trị não toàn - WBRT Bức xạ đốt sống cổ gây tượng Lhermitte, cảm giác điện giật cổ gục Các triệu chứng tổn thương xạ sớm cấp tính thường đáp ứng với điều trị glucocorticoid, kiểm sốt được, thường hết mà không để lại triệu chứng thần kinh Các tổn thương không làm tăng nguy tổn thương xạ muộn Tổn thương xạ muộn gây tổn thương vĩnh viễn hệ thần kinh Nó xảy sau tháng (nói chung từ 8-24 tháng) sau điều trị kết thúc; có trường hợp muộn sau 15 năm điều trị Sau chiếu xạ não khu trú, hoại tử xạ xảy khu vực chiếu xạ, tạo nên khối cản quang đậm (thường hình trịn) với dấu hiệu chất trắng bất thường xung quanh (Hình 374-9) Chụp cộng hưởng từ chụp cắt lớp thường không phân biệt hoại tử xạ từ khối u tái phát, chụp PET (Positron Emission Tomography - chụp cắt lớp phát xạ Positron) chụp SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography – chụp cắt lớp phát xạ Photon đơn) biểu tăng chuyển hóa glucose điển hình tổ chức khối u giảm chuyển hóa mơ hoại tử Ghi hình phổ cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Spectroscopy - MRS) biếu mật độ lactate cao với mật độ choline tương đối thấp khu vực hoại tử Thường cần sinh thiết để chẩn đốn xác Các thần kinh ngoại vi, bao gồm đám rối thần kinh cánh tay đám rối thần kinh thắt lưng – cùng, có tổn thương xạ muộn Hình 374-9 22 Tổn thương xạ A Tổn thương xạ muộn năm sau xạ trị não toàn (5500 cGy) Chụp cộng hưởng từ T2 mức thùy thái dương cho thấy dấu hiệu đậm bất thường chất trắng quanh não thất (mũi tên) B C Hoại tử xạ tập trung năm sau xạ trị (7000 cGy) ung thư mũi-hầu Chụp cộng hưởng từ hướng trục (B) cho thấy khối thùy trán bên phải xung quanh có phù giãn mạch Các dấu hiệu thay đổi bất thường có bên trái Chụp cộng hưởng từ cản quang sau T1 (C) cho thấy khối không đồng hồi đai bên phải (right cingulate gyrus) Nếu không điều trị, hoại tử xạ thần kinh trung ương hoạt động tổn thương hàng loạt mở rộng Các triệu chứng tự đáp ứng với điều trị glucocorticoid Hoại tử xạ tiến triển tốt điều trị phẫu thuật cắt bỏ bệnh nhân sống tháng điểm số Karnofsky lớn 70 Có báo cáo chưa kiểm chứng cho thuốc chống đông máu heparin warfarin có hiệu Sau xạ trị não tồn (WBRT), sa sút trí tuệ tiến triển xảy ra, kèm theo lết (gait apraxia) tiểu không tự chủ Tổn thương xạ động mạch lớn làm tăng phát triển xơ vữa động mạch, nguy đột quỵ tăng sau vài năm xạ trị 23 Rối loạn chức nội tiết xảy sau suy giảm chức tuyến yên vùng đồi tuyến n phơi nhiễm với xạ trị Hóc-mơn tăng trưởng tuyến n hóc-mơn nhạy cảm xạ trị; hóc-mơn kích thích tuyến giáp (TSH) nhạy cảm nhất; ACTH, prolactin, gonadotropins (hóc-mơn hướng dục) nhạy cảm trung bình Phát triển khối u thứ hai nguy xạ trị liệu thường xảy sau nhiều năm phơi nhiễm xạ Tùy thuộc vào lĩnh vực chiếu xạ, nguy u tế bào đệm (gliomas), u màng não (meningiomas), ung thư mô liên kết (sarcomas), ung thư tuyến giáp tăng lên Nhiễm độc hóa trị Các phác đồ hóa trị sử dụng điều trị u não nguyên phát nói chung chứa tác nhân alkyl hóa (alkylating agents), temozolomide nitrosoureas, dung nạp tương đối tốt Hiếm thuốc sử dụng điều trị ung thư hệ thần kinh trung ương làm xuất trạng thái biến đổi tâm thần (lẫn, trầm cảm), thất điều, co giật Hóa trị để điều trị ung thư ác tính tồn thân thường gây nhiễm độc hệ thống thần kinh thường gây nhiễm độc hệ thống thần kinh ngoại vi hệ thống thần kinh trung ương Cisplatin thường gây ù tai điếc tần số cao hai tai, đặc biệt bệnh nhân trẻ Ở liều tích lũy >450 mg/m2, cisplatin gây bệnh thối hóa thần kinh sợi lớn đối xứng (large-fiber axonal neuropathy) hầu hết thần kinh cảm giác; paclitaxel (Taxol) tương tự Fluorouracil cytarabine liều cao gây rối loạn chức tiểu não, hết sau ngưng điều trị Vincristine, thường dùng để điều trị u lym-phơ, gây tắc ruột cấp thường kèm theo bệnh thần kinh vận động cảm giác đầu chi đối xứng tiến triển có liệt bàn chân dị cảm Dịch từ nguyên Primary and Metastatic Tumors of the Nervous System, Stephen M Sagar & Mark A Israel, Harrison’s Principle of Internal Medicine, 17th Edition healthconsul@gmail.com www.dulichchuabenh.vn 03.10.10 24