bg_hoa_duoc_1_c_van__6389

CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC 1.1 Hóa dược – khứ, tương lai: 1.1.1 Mở đầu: - Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa hố dược: HỐ DƯỢC LÀ NGÀNH KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHỊNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH - HỐ DƯỢC mơn khoa học nghiên cứu tất mặt hợp chất hố học, vật liệu sử dụng phịng ngừa điều trị bệnh - Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát tác dụng), dược học (dược lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng điều trị bệnh) - HOÁ DƯỢC bao trùm ngành có liên quan: Hố học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực, y học, vi sinh vật Các ngành có kết hợp chặt chẽ - Yêu cầu nhà hoá dược: am hiểu ngành khoa học có liên quan đến thuốc CƠNG NGHIỆP DƯỢC CƠNG NGHIỆP HỐ DƯỢC CƠNG NGHIỆP BÀO CHẾ CN SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNH PHẨM KĨ SƯ CN HOÁ DÝỢC Đào tạo trường ĐHKT, ĐH TỔNG HỢP (SP) DƯỢC SĨ Đào tạo trường ĐH Dược Đại học Y Dược - Đối tượng học mơn hố dược: + Y, bác sĩ (dược lý: đau gì?, dược lực: mạnh hay yếu?) + Dược sĩ (hoá dược) + Kỹ sư, cử nhân (hoá dược kỹ thuật tổng hợp) - Người học hố dược phải học: + Học nhóm thuốc tác dụng lên bệnh + Học bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó) + Phải biết phương pháp điều chế (SX nguyên liệu) -1- + Phải biết liều tác dụng thuốc khoảng + Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc cịn cử nhân khơng địi hỏi sâu - Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng tên biệt dược (do công ty nước sản xuất chế phẩm sử dụng) - Các mơn cần học trước: + Hố vơ cơ, hữu (95% hợp chất hữu có thuốc) + Các trình tổng hợp hữu tổng hợp hố dược - Các mơn cần học cho hoá dược: + QTCB TH hữu TH hố dược (1,2,3) + Các hợp chất có hoạt tính sinh học + Hố dược kỹ thuật bào chế + Cơ chế + XĐ cấu trúc + PT hoá lý + Hoá học thuốc - Mục tiêu học tập học phần “ Hoá dược KTTH 1, 2, 3” + Hiểu biết nghiên cứu, sản xuất hợp chất làm thuốc, hiểu biết thuốc + Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học hợp chất việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc + Số phận thuốc thể + Về số loại bệnh chủ yếu hữu với loài người thuốc trị bệnh, phương pháp tổng hợp, điều chế số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng phịng ngừa điều trị bệnh 1.1.2 Đơi nét lịch sử phát triển hóa dược: - Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm - Thế kỷ thứ trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh - Thế kỷ thứ X XI người Ba Tư đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét - Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập morphin, 1820 phân lập quinin - Thế kỷ XVIII dùng địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim - Wohler 1828 tổng hợp cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu - Một loạt thuốc đời: 1.1.3 Tóm tắt tình hình phát triển trạng ngành dược hóa dược Việt Nam Từ thời hượng cổ đến kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng) - Từ ngàn xưa - Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên) - Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc Thế kỷ thứ XIII XIX (có sách ghi lại) - Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cỏ - Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc - Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát thêm 300 vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc -2- Thời Pháp thuộc - Thuốc Tây xâm nhập - Đào tạo dược sĩ Đại học Việt Nam có từ năm 1930 Sau cách mạng tháng tám - Tự lực cánh sinh chính, khơng có thuốc ngoại - Tìm kiếm nhiều thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ đời, xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,… Hồ bình lập lại - Hà Nội, Hải Phịng có 40 hiệu thuốc tư, tồn miền Bắc có khoảng 1000 đại lý thuốc Tây - 1958: hình thành công nghiệp sản xuất dược phẩm - 1961: thành lập số nhà máy, xí nghiệp: XN Hố dược-Thuỷ tinh, XN dược TW-1,2,3 - 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện Dược liệu thành lập Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc - Các XN dược phẩm phân tán, hình thành XN địa phương, tỉnh có XN - Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh - Đặc thù ngành: phân phối thuốc viện trợ Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990) - Khôi phục XN TW phát triển XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,… - 61 tỉnh thành có XN Bào chế loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại - Các nguyên liệu sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,… + Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…) + Chiết xuất số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine, palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…) + Một số thuốc hữu đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…) Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003 - Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa - Đến năm 2002 toàn quốc có 35.000 quầy bán lẻ có khoảng 4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công ty tư nhân, 28 sở đầu tư nước - Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệu TWI,… - Số hoạt chất nhập 384, SX nguyên liệu nước chưa chiếm đến 5% có berberin, tetrahidropalmatine, số đơng dược,… - Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ 864 hoạt chất) -3- Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định - Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp - 2004 đến nay: SX hố dược chuyển cho Bộ Cơng thương - 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia phát triển Hoá dược Mục tiêu đầu tư Bộ Công Nghiệp: + Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD) + Xây dựng nhà máy hố dược vơ tá dược thơng thường Việt Trì (5 triệu USD) + Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược Hà Nội (20 triệu USD) + Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD) + Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu miền Bắc (10 triệu USD) 1.1.4 Các vấn đề tình hình nghiên cứu hóa dược giới nay: - Cách khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa sau tìm sunfamit, sau kháng sinh nấm tỷ lệ người chết khống chế - Hiện có khoảng 3000 hoạt chất  10.000 biệt dược thực tế chưa đáp ứng cho chữa bệnh Vì tồn 30.000 loại bệnh thuốc trị khoảng 1/3 loại bệnh - Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW, huyết áp (đặc biệt huyết áp thấp), thuốc miễn dịch, da áp lực cho việc điều trị bệnh, gần bệnh SARS 1.1.5 Điều chế thuốc: Hướng sản xuất thuốc: - Hiện 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển - Câu hỏi đặt tương lai điều chế thuốc chữa bệnh phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay dùng phương pháp hoá học?  Đại đa số nhà khoa học lẫn nhà sản xuất cho tương lai, phương pháp hoá học chiếm ưu 1.1.6 Những thách thức điều trị bệnh , chí phí ngày tăng: - Những thành tựu sản xuất thuốc chữa bệnh điều chối cãi - Các tranh cãi chủ yếu tác dụng phụ thuốc đặc biệt sau kiện xảy cách 40 năm biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật uống có thai)  trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt  kinh phí cho nghiên cứu phát triển tăng tỷ lệ chết thuốc thấp so với tai nạn khác - Chi phí NC PT thuốc 150-200 triệu USD Thời gian 4-11 năm  chi phí NC PT tăng - Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng thời gian lưu hành thuốc ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt ngày tăng - Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc khác -4- 1.2 Các yếu tố hóa lý cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học 1.2.1 Liên quan cấu trúc hóa học tác dụng sinh học: Trước hết từ cỏ làm thuốc phân lập hợp chất có hoạt tính tác dụng  tìm mối liên hệ cấu trúc hoá học tác dụng sinh học  khung có tác dụng nhóm chức có tác dụng  tìm kiếm thuốc có tác dụng hoàn thiện dựa việc thay đổi khung thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hồ tan, mùi vị, giảm độc tính) Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng mang tính tương đối nên chưa thể áp dụng cách chắn Hiện có đưa máy tính vào việc tính tốn, thiết kế thuốc thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm 1.2.2 Liên quan tính chất vật lý hoạt tính sinh học: - Đầu kỷ XX người ta nhận thấy liên quan tính chất vật lý hợp chất với tác dụng sinh học chúng - Tính chất vật lý đóng vai trị quan trọng việc hấp thu, gắn kết, phân bố, thải trừ thuốc - Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới tế bào phản ứng hoá học, liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion, liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hố trị) Liên kết thuận nghịch, cân Các thuốc khác gắn kết vào loại thụ thể khác Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh morphine nhiều nên nồng độ hấp thu giống thụ thể giảm đau cần lượng morphine gấp 40 lần so với nalorphine 1.2.3 Vai trò đẳng cấu điện tử đẳng cấu điện tử sinh học nghiên cứu thuốc: - Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric) giúp ích cho việc nghiên cứu tìm thuốc có tác dụng chất chủ vận (chất có tác dụng chính) tác dụng đối kháng - Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học gì? Là việc thay nguyên tử nhóm nguyên tử chất ban đầu nguyên tử nhóm nguyên tử có cấu hình khơng gian cấu trúc điện tử tương tự nhờ tạo hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự có tác dụng đối kháng với chất đầu - Khái niệm đẳng cấu điện tử Lang muir đưa năm 1919 Thuyết cấu tạo phân tử hình thức tiếp cận với đẳng cấu điện tử Với nhà Hoá dược, đẳng cấu điện tử phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm thuốc - Phương pháp để điều chế chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học tạo hợp chất có nhóm tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có tính chất vật lý, hoá học giống  tác dụng sinh học tương đương 1.3 Khái niệm dược lý học: 1.3.1 Đôi nét dược lý học - Dược lý học: môn khoa học nghiên cứu thuốc tác dụng đến hệ sinh học -5- - Thuốc: chất có tác dụng điều trị, dự phịng, chẩn đoán bệnh dùng cho người động vật - Dược lý học thực nghiệm: động vật - Dược lý học lâm sàng: người * Dược lý học: - Dược lực học: nghiên cứu tác động thuốc thể sống Tác dụng chính, tác dụng phụ - Dược động học: nghiên cứu tác động thể đến thuốc Số phận thuốc thể - Dược lý thời khác: ảnh hưởng nhịp sinh học ngày, năm - Dược lý di truyền: tính cảm thụ cá thể, gia đình chủng tộc tính di truyền - Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá cách có hệ thống độc hại liên quan đến việc dùng thuốc cộng đồng Trong phạm vi chương trình nghiên cứu Dược lực học Dược động học để có khái niệm số phận thuốc thể - Vận chuyển thuốc vào thể - Hấp thu - Phân bố - Chuyển hoá, tác dụng - Thải trừ Nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc điều chế hợp chất làm thuốc, hợp chất có hoạt tính sinh học 1.3.2 Số phận thuốc thể 1.3.2.1 Hấp thu thuốc Thuốc Hấp thu Máu Màng sinh học Tế bào Nơi tác dụng Phân phối yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu 1.3.2.1.1 Cấu tạo đặc trưng màng sinh học - Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấu trúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có anbumin vận chuyển qua màng - Đặc trưng màng: Có khả nhanh chóng thay đổi cấu trúc, phân tử anbumin bơi màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức màng tạo thành rãnh để phân tử có kích thước nhỏ, chất hồ tan, ion qua Thụ thể enzym bám vào 1.3.2.1.2 Tính chất hoá lý phân tử thuốc tác dụng pH tới hấp thu - Sự vận chuyển thuốc qua màng phụ thuộc vào: -6- + Cấu tạo lipit màng + Hệ số phân bố lipit-nước - Mức độ ion hoá ảnh hưởng đến hệ số phân bố lipit-nước Mức độ ion hoá biểu thị số phân ly Kd Mối liên hệ Kd pH Henderson – Hasselbach tính sau: + Với trường hợp axit: axit ko phan ly pKd = pH + log + Với trường hợp bazơ: axit ion hoa bazo ion hoa pKd = pH + log bazo ko phan ly Trong pKd = -log Kd; Kd số phân ly 1.3.2.1.3 Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học a Khuyếch tán thụ động: Thuốc khuyếch tán qua màng nhờ chênh lệch nồng độ, thuốc chuyển từ nồng độ cao đến nồng độ thấp qua màng lipit, từ bên vào bên b Lọc - Độ chênh lệch áp suất hai phía màng sinh học tạo q trình lọc Áp lực để lọc huyết áp - Đường kính lỗ xốp khoảng 7A0, với đường kính phân tử có trọng lượng 100 đơn vị qua khe hở mà không qua màng tế bào - Kết lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, vào điện hoá thẩm thấu qua màng c Vận chuyển tích cực - Vận chuyển xảy không dựa vào chênh lệch nồng độ mà cần tới lượng Hình thức vận chuyển hình thành việc vận chuyển chất nội sinh (các phân tử đường, axit amin, nucleic tiền chất) đặc hiệu cho loại vận chuyển loại chất - Chỉ chất thuốc có cấu trúc giống hợp chất nội sinh tham gia vào q trình vận chuyển tích cực - Thành phần vận chuyển loại chất mang – có lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên màng sang bên màng, sau lại nhả thuốc quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ - Đặc trưng vận chuyển tích cực gắn kết chọn lọc thơng qua chất mang, vận chuyển chiều, có tính bão hồ, có tính cạnh tranh ức chế (có cấu trúc gần giống tranh chấp với nhau) - Năng lượng cho trình vận chuyển ATP cung cấp d Khuyếch tán thuận lợi - Đặc tính đặc trưng khuyếch tán thuận lợi gần giống q trình vận chuyển tích cực (thơng qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà), -7- khác vận chuyển theo hướng gradient nồng độ khơng có nhu cầu lượng - Chất mang anbumin Hiệu suất vận chuyển lớn khuyếch tán thụ động e Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hố cao (các amoni bậc 4) có hệ số phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dày nhỏ, không vận chuyển theo chế a,b,c,d kể Các phân tử tạo phức-cặp ion với chất nhầy kênh dinh dưỡng Nhờ mà vận chuyển qua màng khuyếch tán thụ động 1.3.2.2 Các vị trí hấp thu thuốc Thuốc đưa vào thể qua nhiều vị trí hấp thu khác Sau vị trí chủ yếu: 1.3.2.2.1 Hấp thu qua khoang miệng: khoang miệng PH  Các hợp chất bazơ yếu chưa kịp phân ly - Uống - Niêm mạc lưỡi ( đặt lưỡi, dung dịch) nitroglyxerin, polinitrat điều trị giãn mạch vành) 1.3.2.2.2 Hấp thu thuốc từ dày: Mạng lưới cung cấp máu dồi bề mặt dày điều kiện thuận lợi cho hấp thu thuốc Dịch vị dày có độ pH từ 1-2 - thuốc có tính bazơ cao ( pKa 4-11) khó hấp thụ qua dày hệ số phân bố lipoit- nước giảm - Độ co bóp dày ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ thuốc ( lúc đói co bóp lớn nhất) - Các thuốc có tính axit hấp thụ tốt qua dàydo thuốc bị ion hóa, hệ số phân bố lipoit- nước cao 1.3.2.2.3 Hấp thu thuốc qua ruột: - Thuốc hấp thu qua ruột non lẫn ruột già Niêm mạc ruột non có bề mặt lớn, niêm mạc tua tủa nhung mao Tổng diện tích nhung mao lớn ( 40m2) - Hệ thống ruột có pH =5-6, mơi trường thích hợp cho thuốc có tính kiềm Ruột non hấp thu tốt nhiều so với ruộ già - Trực tràng nơi hấp thu thuốc tốt ruột già nơi sử dụng để đặt thuốc đạn, thuốc có mùi vị khó uống trường hợp không uống ( hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản) đặt trực tràng tốt nhất, tẻ em người già - Đặt trực tràng, thuốc qua gan, thuốc di chuyển nhanh từ hậu môn vào tực tràng, tan thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng 1.3.2.2.4 Hấp thu thuốc qua phổi: - Phổi có bề mặt lớn (50-100m2) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, nơi thuận lợi cho hấp thu thuốc - Các thuốc dạng khí, dạng xịt áp dụng hấp thu qua phổi - Hệ số phân bổ máu- khơng khí chi phối tới hấp thu thuốc qua phổi -8- - Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động khuyếch tán thuận lợi, tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào 1.3.2.2.5 Hấp thu thuốc qua da: - Bề mặt da thích hợp cho việc hấp thu thuóc lớp sừng da có hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn xâm nhập chất lạ vào thể - Các tế bào biểu bì da chứa nước lipoit thấp niêm mạc dẫn đến xâm nhập qua da bị giảm - Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn hấp thu qua da tốt, đặc biệt lớp da phủ lớp chống hay bay dẫn đến lượng nước chứa lớp sừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thân dầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường - Thời gian lại gần chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên băng, băng dán) Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn 1.3.2.2.6 Hấp thu thuốc đường tiêu hóa: - Hình thức phổ biến tiêm bắp, tiêm da Đảm bảo cho việc hấp thu thuốc nhanh hình thức tiêm vào nhanh Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốc có tính kiềm cao gây hoại mơ - Tiêm ven: thuốc thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, liều Các hình thức đưa thuốc vào thể ( bảng 1.7) Bảng 1.7 khả đưa thuốc vào thể Vị trí đưa thuốc vào Phương thức đưa thuốc Các dạng thuốc thích hợp vào Niêm mạc hệ thống Uống Dung dịch, hỗn hợp, viên tiêu hóa nhộng Ngậm Viên Đặt lưỡi Viên Đặt trực tràng Viên đặt Các loại niêm mạc Mũi Xịt, thuốc giọt, bột hít khác Cuống phổi, niêm mạc Xịt, thuốc giọt, bột hít khí quản Màng mắt Dung dịch, nhỏ giọt, thuốc mỡ Âm đạo Thuốc đau, bi tròn, dung dịch Đường tiểu tiện Dung dịch Da Mặt da Thuốc mỡ bôi, băng dán, hỗn hợp lắc Ngồi hệ thống tiêu Qua da hóa Dưới da ( thuốc tiêm) Vào bắp -9- Cấy ghép da Tĩnh mạch Tiêm vào ( intrathecal) Trong màng bụng Vào màng phổi Vào màng khớp Vào tủy xương Vào màng tim Dưới da ven Dung dịch tiệt trùng phù hợp Viên cấy ghép, vi tinh thể 1.3.2.3 Các quy luật phân phối thuốc: Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc thể: - Về phía thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH - Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan nước- dầu, tính axit hay bazơ, độ ion hóa, lực thuốc- receptor 1.3.2.3.1 Kết hợp thuốc với protein huyết tương: Thuốc vào máu thành hai dạng kết hợp tự - Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh ( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn ( phân tử nhỏ, tan nước, glucozơ) - Ý nghĩa gắn thuốc vào protein huyết tương + Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng + Tổng kho dự trữ thuốc, sau nhả dần + Hai thuốc có lực gắn kết nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăng tác dụng, ý lúc kết hợp thuốc + Liều thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều cơng ( cao), sau liều trì 1.3.2.3.2 Thụ thể ( receptor): - Thuốc gắn đặc hiệu vào chỗ ( receptor) phát huy hoạt tính (chất chủ vận) để kìm hãm hoạt tính thuốc khác (chất đối kháng) - Phân biệt khái niệm receptor thụ thể acceptor (chất chấp nhận) - Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị - Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, chất gắn vào nhiều receptor adrenalin có tác dụng   nhau, histamin lên receptor H1, H2 - Có hai loại tạo phức với receptor + Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực) + Chất đối kháng (antagonist) 1.3.2.3.3 Hàng rào thần kinh trung ương: - Não dịch não tủy (DNT) bảo vệ hệ hàng rào Nhưng hàng rào ngăn cản không cho nhiều thuốc thấm vào não -10- - Não dịch quanh não hệ có khoang: huyết tương, dịch não tủy, não; ngăn cách ba hàng rào + Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não + Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy + Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não 1.3.2.3.4 Phân phối qua rau thai: Rau thai rau máu- đệm Nhưng mao đệm nhúng tong hồ máu, nhung mao bao bọc hợp bào, lớp hợp bào với trung mô nhung mao đệm nội bào mao mạch rốn ngăn cách máu mẹ (chứa hồ máu) với máu thai (chứa mao mạch rốn) Hàng rào rau thai ba lớp trên, bề dày thay đổi từ 0,025mm- 0,002mm tong suốt thời kỳ có thai Bề mặt hấp thu rau  50m2 - Lưu lượng máu tuần hoàn cao 500ml/phút - Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, thuốc dễ ion hóa ưu nước ( axit mạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, chất có phân tử lượng < 500 dễ vượt qua rau thai - Có nhiều thuốc cấm dùng cho người mẹ có thai - Có số thuốc cần dùng thận trọng có thai 1.3.2.3.5 Di chuyển vào mỡ: Có thuốc di chuyển vào mỡ Vai trò mỡ là: - Kết thúc tác dụng thuốc - Kéo dài tác dụng thuốc - Dự phòng ngộ độc thuốc (làm nơi thu hút thuốc, giảm nồng độ nơi khác) 1.3.2.3.6 Tích lũy thuốc: Sau phân bố, thuốc bị tích tụ lại chỗ đặc biệt (vì liên kết bền với thụ thể liên kết cộng hóa trị) thuốc ức chế  , thuốc diệt côn trùng loại photpho hữu cơ, thuốc asen, chì gắn vào hợp chất chứa nhóm SH 1.3.2.4 Chuyển hóa thuốc - Có thuốc uống vào thể thải nguyên vẹn saccharin, số kháng sinh aminoglycozit - Có thuốc vào bị trung hòa dịch vị NaHCO3 - Nhiều thuốc sau hấp thụ phải chuyển hóa thải trừ Các chất chuyển hóa thường có tính phân cực cao, tan lipit chất mẹ, dễ thải Do thuốc chuyển hóa thường tác dụng, độc tính - Có số thuốc phải qua chuyển hóa có tác dụng, có độc tính (ví dụ vitamin D3 chưa có hoạt tính, 1,25-dihidroxi-calcipherol có hoạt tính) - Các chất chuyển hóa chất chuyển hóa có tác dụng chất mẹ, ví dụ cloral hidrat tricloetanol (thuốc ngủ), phenylbutazonoxyphenylbutazon (chống viêm) - Các quan giữ vai trò quan trọng chuyển hóa: + Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi -11- + Các loại enzim đóng vai trị chuyển hóa thuốc: esterase, oxidase, hidroxylase 1.3.2.4.1 Những phản ứng giáng hóa: Bao gồm phản ứng oxi hóa, khử hóa thủy phân (gọi chung phản ứng pha I) a/ Phản ứng oxi hóa: oxi hóa thuốc qua enzim lưới nội bào không hạt tế bào gan Các yếu tố có hoạt tính enzim oxi hóa thuốc gọi microsom 1.3.2.4 Chuyển hóa thuốc: - Chuyển hóa thuốc gì? Vì thuốc phải chuyển hóa? - Những nhân tố vị trí có vai trị chuyển hóa thuốc? - Kết q tình chuyển hóa thuốc? Một số chất phải chuyển hóa có tác dụng Chất ban đầu chưa có Chất chuyển hóa có hoạt Tác dụng hoạt tính tính  - methyl- DOPA  - methyl- noradrenaline Chữa cao huyết áp Chống Parkinson DOPA Dopamine Chống ung thư Cyclophosphamide Aldophosphamide Làm tăng hấp thu canci Vitamin D3 1,25 (OH)2 calciferol ruột Gây hoại tử gan Carbon tetraclorina CCl3, Cl Diệt côn trùng Parathion Paraoxon Một số chất chuyển hóa chất chuyển hóa có tác dụng: Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa cịn Tác dụng có tác dụng Imipramine Demethylimipramine Chống tầm cảm Phenylbutazone Oxyphenylbutazone Chống viêm Cloral hidrat Triclorethanol Thuốc ngủ Bảng 1.8 Các loại phản ứng giáng hóa pha I phản ứng oxi hóa (phụ thuộc P-450) - Oxi hóa nhân thơm - Oxi hóa mạch thẳng - Tạo epoxit - N-, O-, S- deankyl hóa - Oxi hóa – khử amin - S-, O- oxi hóa - Dechalogen hóa - Oxi hóa ancol Oxi hóa có xúc tác enzim khác - Ancol dehidrogenase - Xantinoxidase - Aromatase - Andehidoxidase - Aminoxidase Phản ứng khử - Khử azo - Khử nitro -12- - Khử epoxit - Khử hợp chất dị vòng Thủy phân - Thủy phân este - Thủy phân amit - Thủy phân azit Hidrat hóa 6.Đồng phân hóa 7.Các phản ứng liên hợp - Đóng vịng - Mở vịng - N- cacboxyl hóa - Dime hóa - Chuyển tải amit - Decacboxyl hóa 1.3.2.4.1 Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I) 1.3.2.4.1.1 Phản ứng oxi hóa thơng qua enzim lưới nội bảo ( microsoma oxidations) Hình thức chuyển hóa sinh học thuốc phổ biến oxi hóa, cịn chuyển hóa khử hóa có ý nghĩa - Enzim microsoma enzim oxi hóa nhiều chức ( mixed function oxidase) - Monooxigluose - Điều kiện để oxi hóa phải có O2 NADPH ( nicotinadenindinucleotit-phosphat) - Microsoma-hidroxylase Các loại phản ứng oxi hóa thơng qua enzim microsoma: a Hidroxyl hóa nhân thơm: CH3 CH3 NHCOCH2NH(CH3)2 NHCOCH2NH(CH3)2 CH3 CH3 OH lidocaine m-hidroxi-lidocaine acetanilide paracetamol b Hidroxyl hóa mạch thẳng O HN O C2H5 O HN C2H5 HN CH(CH3)CH(OH)CH3 O CH(CH3)(CH2)2CH3 HN O O Pentabarbital -13- c Tạo epoxi O Benzpirenepoxi Benzpiren d N-deankyl hóa CH3 O O H N N + HCHO N Cl N Cl nordiazepame diazepame e O-deankyl hóa CH3 CH3 N N + HCHO H3OC O OH HO O morphine codeine phenaxetin paracetamol + CH3CHO f S-deankyl hóa -14- OH SCH3 SH N N N N + HCHO N H N N H N S-metyltiopurin nor-S-metyltiopurin g Oxi-dezamin hóa CH2CH(CH3)NH2 CH2COCH3 amphetamine + NH3 phenylaxeton h N-oxit hóa N N H3C O H3 C 3-metyl-piridin-N-oxi i S-oxit hóa O S S N N (CH2)3N(CH3)2 Cl (CH2)3N(CH3)2 Chlorpromazine-S-oxid Chlorpromazine j Dehalogen hóa F3C CH Br F3CCH2-OH F3C-COOH Cl axit triflo axetic halothan k Oxi hóa etanol CH3CH2OH CH3CHO 1.3.2.4.1.2 Các phản ứng oxi hóa khơng phải qua lưới nội bào (N0 microsoma oxidations) Các loại oxi hóa không thông qua lưới nội bào gồm loại enzim sau: a Dehidro hóa ancol enzim ancol-dehidrogenase -15- CH3CHO CH3CH2OH NADH + H NAD b Oxi hóa andehit enzim andehit-oxidase H2O CH3COOH CH3CHO NADH + H NAD c Oxi hóa amin aminoxidase (monoaminoxidase, diaminoxidase) O2 + H2O HO CH2CH2NH2 HO CH2CHO + NH3 + H2O2 d Thơm hóa CO S CoA CO O2 H2O FAD FADH2 S CoA 1.3.2.4.1.3 giáng hóa sở khử hóa: Các loại giáng hóa tên sở khử hóa: a Khử hóa azo enzim aroreductase NH2 NO2 NH2 NH2 N N SO2NH2 H2N N N SO2NH2 + H2N sulfanilamide (co hoat tinh) prontosil NH2 triaminobenzen b Khử hóa nitro enzim nitroreductase O2N CHOH CH (CH2)OH H2N CHOH NH - COCHCl2 NH - COCHCl2 c Khử hóa xeton xetoreductase COCH3 axetophenon CH(OH)CH3 1-phenyletanol 1.3.2.4.1.4 Giáng hóa phản ứng thủy phân -16- CH (CH2)OH Các loại enzim thủy phân: a Thủy phân este enzim esterase H2N COO(CH2)2N(C2H5)2 +H2O COOH + HO(CH2)2N(C2H5)2 H2N procaine axit p-aminobanzoic b Thủy phân amit enzim amidase H2N CONH(CH2)2N(C2H5)2 H2O H2N COOH + H2N(CH 2)2N(C2H5)2 axit p-aminobanzoic procainamide c Thủy phân hidrazit H2O N CONHNH2 N isonicotin hidrazide COOH + H2N - NH2 axit isonicotinic 1.3.2.4.2 Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II Bảng 1.9 phản ứng chuyển hóa thuốc pha II Phản ứng Tạo glucuronid Sunfo hóa Metyl hóa Acyl hóa Aminoaxit-hợp Glutation-hợp Axit béo- hợp Ngưng tụ Enzim UDP glucuronid transferase Sunfo tranferase Metyl tranferase Acyl tranferase Glutation –S- tranferase Nhóm phản ứng -OH,-COOH,-NH2,-SH -OH,-NH2,-SO2NH2 -OH,-NH2 -OH,-NH2,-SO2NH2 -COOH Epoxit -OH Các nhóm chức khác 1.3.2.4.2.1 Với axit axetic: NH2 SO2NHR + CH3COOH 1.3.2.4.2.2 Với axit sunfuric: C 6H5OH + H2SO4 C 6H5OSO3H 1.3.2.4.2.3 Với axit mercapturic: -17- H3COCHN SO2NHR CH3 C6H5CH2Cl OCHN CH3 OCHN CH - COOH + HS CH - COOH H2C C6H5H2CS (N-acetyl-cystein) H2C acid benzyl mercapturic 1.3.2.4.2.4 Với glycocol (glycin): COOH C6H4 CONHCH2COOH + H2NCH2COOH C6H4 OH OH acid salicyluric Acid salicylic 1.3.2.4.2.5 Metyl hóa: COMT HO CH(OH)CH2NH2 HO HO CH(OH)CH2NH2 H3CO Nor-metanephrine Nor-adrenaline 1.3.2.4.2.6 Với axit glucuronic: Nhiều thuốc liên hợp “axit glucuronic hoạt hóa” glucuronid nhờ xúc tác UDP- glucuronyl-transferase (UDP: uridin-diphosphat) Dạng glucuronyl vừa tạo thành có tính axit, ion hóa pH sinh lý, tan nước, thải nhanh qua nước tiểu qua mật Như vậy, phản ứng glycuro- hợp rõ ràng trình giải độc thuốc COOH O COOH COOH O O COOC6H5 eter glucuronic este glucuronic NHC6H5 DX N-glucuronid 1.3.2.5 Thải trừ thuốc khỏi thể Thuốc chấm dứt tác dụng bị thải trừ khỏi thể Thuốc vào thể bên cạnh tác dụng chữa bệnh cịn bị chuyển hóa hoạt tính, phần khác tích trừ lại số phận thể (trong mỡ, xương, gan, -18- phổi…) phần thải nguyên vẹn Như thuốc tác dụng ba hình thức: thải ra, phân bố lại, chuyển hóa Các quan quan trọng thải trừ thuốc lá: thận, mật, hệ thống tiêu hóa, phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa 1.3.2.5.1 Thải trừ thuốc qua thận: Phần lớn thuốc tan nước trừ thải qua thận Sau uống 5-15 phút thuốc có mặt nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ cao nước tiểu, khoảng 80% lượng thuốc thải 24 Thải thuốc qua thận theo ba chế: - Lọc qua mao mạch cầu thận - Thải qua tế bào biểu mô ống thận (theo vận chuyển tích cực) Có hai loại hệ thống vận chuyển tích cực tức hai loại carrier ống lượn gần hệ vận chuyển anion hữu (các axit) hệ vận chuyển cation hữu (các bazơ) - Tái hấp thu qua tế bào biểu mô ống thận + pH nước tiểu có liên quan đến hấp thu thải thuốc + Thiểu thận ngăn cản thải từ, làm tăng độc tính thuốc 1.3.2.5.2 Thải trừ thuốc qua máy tiêu hóa - Tiết qua nước bọt ( ngày người tiết trung bình lít nước bọt) - Tiết vào dày (một số thuốc có tính bazơ) - Tiết qua mật (các thuốc axit cacboxylic M= 300-400) - Thải trừ qua ruột, chu kỳ “gan- ruột” Đặc biệt phản ứng chuyển hóa ruột giáng hóa 1.3.2.5.3 Thải trừ thuốc qua mật Hàng ngày có khoảng lít dịch mật tiết vào ruột, tá tràng Do đậm đặc dịch mật mà gây nên áp suất thẩm thấu, tác dụng hút thẩm thấu làm tăng nhanh dịng chuyển động hợp chất khác (trong có thuốc) Ngược lại với hướng chuyển động hoạt tính tái hấp thu loại ion Na+, K+, Cl-, xảy ống dẫn mật 1.3.2.5.4 Thải trừ thuốc qua phổi: - Các chất khí, chất dễ bay (thuốc mê) rượu thải ngồi qua phổi - Một số thuốc, dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn, tiêm bắp…) vào phổi tác động hơ hấp Các thuốc thải trừ qua phổi 1.3.2.5.5 Thải trừ thuốc qua tuyến dịch thể - qua tuyến mồ hôi tiết - qua tuyến nước bọt - qua tuyến sữa (chính mà gây ngộ độc cho trẻ mẹ cho bú uống thuốc) 1.3.3 Các cách tác dụng thuốc 1.3.3.1 Các kiểu tác dụng -19- - Thuốc tác dụng chỗ: đưa vào đâu tác dụng (thuốc tê, thuốc sắt, khuẩn bôi), thuốc bọc niêm mạc (nhôm hidroxyt) - Thuốc tác dụng tồn thân: đưa vào theo máu chảy, lan vào tồn thể, trực tiếp gián tiếp 1.3.3.1.2 Tác dụng phụ - Tác dụng tác dụng chữa bệnh - Tác dụng phụ tác dụng khác với tác dụng chính, tác dụng ngồi mong muốn Ví dụ: aspirin tác dụng chữa thấp khớp, tác dụng phụ gây tổn thương niêm mặc dày Trong điều trị cố gắng tìm cách giữ tác dụng giảm tác dụng phụ (ví dụ sử dụng thuốc đặt hậu mơn thuốc có tác dụng phụ kích ứng niêm mạc, có mùi vị khó chịu) 1.3.3.1.3 Tác dụng hồi phục không hồi phục - Tác dụng hồi phục: ví dụ thuốc gây tê (procaine) ức chế dây thần kinh cảm giác thời, homatropine làm giãn đồng tử vài giờ, sau thể trở lại trạng thái bình thường - Tác dụng khơng phục hồi: ví dụ Tetracyclin tạo phức Chelat bền với Ca2+ xương, trẻ em  trì lâu trở lại trạng thái cũ 1.3.3.1.4 Tác dụng chọn lọc Thuốc tác dụng tới nhiều quan khác gọi chọn lọc tác dụng xuất đặc hiệu sớm với quan ( ví dụ codeine ức chế đặc biệt hành não) 1.3.3.1.5 Tác dụng đối kháng - Đối kháng có cạnh tranh Chất chủ vận (agonist) chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nơi receptor Ví dụ: chất chủ vận- chất đối kháng: Axteylcholine-piperazine (receptor N giun) Histamine-phenergane (receptor H1) Histamine-cimetidine (receptor H2) - Đối kháng không cạnh tranh chất đối kháng tác động lên receptor vị trí khác với chất chủ vận, chất đối kháng làm cho receptor biến dạng, qua receptor giảm lực với chất chủ vận nên có tăng liều chất chủ vận khơng đạt hiệu lực tối đa (Ví dụ kháng hicctamin receptor H1) - Đối kháng chức phận (functional antagonism) Hai chất đề chủ vận, receptor khác hẳn tác dụng đối kháng lại biểu ten quan Ví dụ Histamine (tên receptor H1) làm co tơn khí quản (chất chủ vận kích thích), adrenaline (trên receptor  ) làm co tía, gây giãn đồng tử ( chủ vận tăng nhịp tim, co thắt động mạch) - Đối kháng hóa học (chemical antagonism) -20-