bai5

PHẦN NGHIÊN CỨU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ở TRẺ EM Nguyễn Quốc Thành(1), Huỳnh Nghĩa(2) Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP.HCM Phó chủ nhiệm Bộ mơn Huyết học, Đại học Y Dược TP.HCM TÓM TẮT Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) bệnh tương đối gặp trẻ em Hiện nay, chưa có nghiên cứu Việt Nam báo cáo đặc điểm bệnh, phương pháp điều trị dự hậu BCMDT đối tượng Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy trẻ em với Imatinib Bệnh viện Truyền máu & Huyết học TP HCM Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu hồ sơ bệnh án, ghi nhận mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu điều trị Imatinib 37 bệnh nhi chẩn đoán BCMDT nhập viện Bệnh viện Truyền máu & Huyết học TP.HCM khoảng thời gian từ 01/2006 đến 01/2011 Kết quả: Đa số trẻ mắc bệnh 10 tuổi với tỉ lệ nam/nữ tương đương 90% trường hợp chẩn đoán giai đoạn mạn Tất bệnh nhi có lách to phần lớn ghi nhận có tình trạng thiếu máu, tăng bạch cầu tiểu cầu vào thời điểm chẩn đoán 93,8% trường hợp có đáp ứng tốt di truyền tế bào (DTTB), 71,8% trẻ đạt đáp ứng hoàn toàn DTTB sau 36 tháng theo dõi Tỉ lệ chuyển cấp tử vong 13,5% 8,1%, tập trung chủ yếu nhóm khơng điều trị Imatinib Sau thời gian năm theo dõi, tỉ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) 88,5% tỉ lệ sống tồn thể (OS) 90,9% nhóm có điều trị Imatinib Một số biến chứng gặp trình điều trị bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu hạt tiểu cầu, buồn nơn, nơn ói, rash da, co cơ, đau nhức xương, chiếm tỉ lệ không cao thường mức độ nhẹ đến trung bình, nguy gây tử vong cho trẻ Kết luận: BCMDT bệnh gặp trẻ em biểu bệnh rõ ràng dẫn đến việc chẩn đoán xác định tương đối đơn giản Imatinib cho hiệu điều trị cao nên cần sử dụng rộng rãi bệnh nhi BCMDT có NST Ph(+), đặc biệt trẻ khơng có khả điều kiện dị ghép tế bào gốc Từ khóa: Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, trẻ em, Imatinib 35 TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) bệnh ác tính tương đối trẻ em, với tỉ lệ khoảng 2-3% bệnh ung thư máu trẻ em Bệnh đặc trưng diện nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph), gặp 90% trường hợp BCMDT trẻ em người lớn Những đặc điểm sinh học phân tử, biểu lâm sàng BCMDT trẻ em tương tự người lớn Phương pháp chữa khỏi bệnh biết đến cho trẻ bệnh BCMDT dị ghép tế bào gốc tạo máu Khi khơng có người cho phù hợp HLA, việc điều trị với interferon có hay khơng có cytarabin mang lại lui bệnh chữa khỏi bệnh Gần việc điều trị bệnh BCMDT có bước tiến với xuất Imatinib mesylate (IM), xem phương pháp điều trị trúng đích nhờ vào ức chế hoạt động men tyrosine kinase protein BCR-ABL Imatinib thực hiệu việc điều trị BCMDT người lớn, khơng mang lại lui bệnh hồn tồn mặt huyết học mà cịn mang lại lui bệnh mặt di truyền tế bào (DTTB) sinh học phân tử (SHPT) Cho đến nay, chưa có nhiều báo cáo hiệu Imatinib bệnh nhi BCMDT với NST Ph dương Năm 2004, nhóm nghiên cứu COG (Children’s Oncology Group) báo cáo kết thử nghiệm pha I với 10/12 trẻ đạt lui bệnh hoàn toàn [7] Tuy nhiên, có số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ lui bệnh, dự hậu độc tính Imatinib trẻ em Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu báo cáo biểu lâm sàng dịch tễ, việc điều trị dự hậu bệnh lý trẻ em Do vậy, thực nghiên cứu nhằm khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy trẻ em với Imatinib, góp phần mang lại nhìn tồn diện bệnh lý PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu - Tiêu chuẩn chọn: Tuổi ≤ 15 tuổi thời điểm chẩn đoán bệnh, đến khám và/hoặc nhập viện BV TMHH-TPHCM khoảng thời gian từ 01/2006 đến 01/2011, chẩn đoán xác định bệnh BCMDT (dựa lâm sàng, huyết-tủy đồ xét nghiệm DTTB và/hoặc SHPT) - Tiêu chuẩn loại trừ: Không thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh có tiêu chuẩn sau: hồ sơ bệnh án không đầy đủ rõ ràng, bỏ điều trị tái khám khơng hẹn, có tiền bệnh lý bẩm sinh bệnh mạn tính 2.3 Các đặc điểm cần nghiên cứu - Đặc điểm dịch tễ: Tuổi, giới, nơi sinh sống, tiền căn, lý nhập viện - Đặc điểm chung bệnh + Biểu lâm sàng cận lâm sàng lúc chẩn đoán + Sự diện NST Ph, tỉ lệ tế bào có NST Ph (+) + Định lượng số BCR - ABL + Xác định giai đoạn bệnh - Đáp ứng điều trị + Tỉ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng DTTB & đáp ứng SHPT + Thời gian đạt đáp ứng điều trị, thời gian sống PFS & OS + Tỉ lệ chuyển cấp, tỉ lệ tử vong - Độc tính thuốc: dựa theo bảng phân độ độc tính biến chứng điều trị Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Version 2.0) [6] - Mức độ thiếu máu, suy giảm bạch cầu, bạch cầu hạt tiểu cầu - Mức độ tổn thương gan, thận - Tỉ lệ bệnh nhi bị tác dụng phụ thuốc KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu - Tổng số BN: 37, có 19 nam 18 nữ Tỉ lệ nữ/nam 1/1,05 - Tuổi trung bình dân số nghiên cứu 11,11 ± 3,9 tuổi Đa số trẻ mắc bệnh ≥ 10 tuổi, chiếm tỉ lệ 72,9% PHẦN NGHIÊN CỨU 3.2 Biểu lâm sàng lúc chẩn đoán 3.2.1 Lý nhập viện Tỉ lệ % Xanh xao Sốt Căng bụng Đau nhức khớp Xuất huyết Cương dương vật Sụt cân Không triệu chứng Biểu đồ Các lý nhập viện thường gặp Lí nhập viện thường gặp xanh xao, chiếm 27% Các biểu sốt, căng bụng thường gặp với tỉ lệ ngang (24,3%) Những triệu chứng khác ghi nhận với tỉ lệ không cao Có 2,7% trường hợp trẻ phát bệnh cách tình cờ qua xét nghiệm kiểm tra sức khỏe định kì 3.2.2 Biểu lâm sàng Tỉ lệ % Không triệu chứng Xuất huyết Hạch to Đau nhức xương Sụt cân Chán ăn Căng bụng Sốt Gan to Mệt mỏi Xanh xao Lách to Biểu đồ Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 37 TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, - Biểu lách to gặp tất trẻ, chủ yếu độ 3-4, chiếm 83,8% - Gan to, mệt mỏi, xanh xao, triệu chứng thường gặp 3.3 Biểu cận lâm sàng lúc chẩn đoán Bảng Đặc điểm sinh học thời điểm chẩn đoán Đặc điểm Trung vị Khoảng Nồng độ Hb (g/dL) 7,9 4,5 – 11,8 Số lượng BC (x 109/L) 234 58 – 511 523 151 – 1728 Số lượng TC (x 10 /L) Đặc điểm Tỉ lệ % Nồng độ Hb (g/dL) ≤8 >8 56,7 43,3 < 100 100 - 400 > 400 8,1 81,1 10,8 150 – 449 450 – 1000 > 1000 37,8 45,9 16,3 ≤ 5% > 5% 83,7 16,2 ≤ 5% > 5% 81,1 18,9 Số lượng BC (x 109/L) Số lượng TC (x 109/L) Lượng tế bào non máu ngoại vi Lượng tế bào non tủy xương - Số lượng bạch cầu, tiểu cầu cao hơn, nồng độ hemoglobin thấp so với giá trị bình thường máu - Đa số trẻ thiếu máu với nồng độ hemoglobin ≤ g/dL chiếm tỉ lệ 50% - 91,9% bệnh nhi có số lượng BC lúc nhập viện > 100 x 109/L - Số lượng TC tăng cao chiếm 62,2% trường hợp bệnh - Tỉ lệ bệnh nhân có lượng tế bào non máu ngoại vi tủy xương ≤ 5% chiếm đa số (> 80%) 3.4 Đáp ứng điều trị 3.4.1 Đặc điểm chung - Dân số nghiên cứu bao gồm 37 bệnh nhi chẩn đốn BCMDT, có có 33 trường 38 hợp giai đoạn mạn thời điểm chẩn đoán bệnh, chiếm tỉ lệ 89,1% Khơng có trường hợp chẩn đốn giai đoạn chuyển cấp bệnh - Tất bệnh nhi bắt đầu điều trị với hydroxyurea từ thời điểm chẩn đoán bệnh đưa vào chương trình sử dụng Glivec, với thời gian điều trị trung vị tháng (khoảng từ đến 42 tháng) - Thời gian từ lúc chẩn đoán đến điều trị Imatinib 6,5 tháng (khoảng từ đến 36 tháng) - 32 trẻ tiến hành điều trị với Imatinib với thời gian điều trị trung vị 20 tháng (khoảng từ đến 63 tháng), đó: 30 trường hợp cịn tiếp tục điều trị với Imatinib, bệnh nhi ngưng thuốc bệnh chuyển sang giai đoạn tiến triển chuyển cấp PHẦN NGHIÊN CỨU - Trong trình theo dõi điều trị, có trường hợp bệnh tiến triển chuyển cấp, chuyển cấp dòng tủy, ca lại chuyển cấp dịng lympho - Có trường hợp tử vong, đó, ca chuyển cấp (1 dịng tủy, dịng lympho) khơng điều trị đặc hiệu, ca cịn lại tử vong q trình hóa trị liệu công theo phác đồ FRALLE 2000 Bảng Tương quan việc có khơng có điều trị Imatinb với tỉ lệ chuyển cấp tỉ lệ tử vong Điều trị Imatinib Tương quan p Có Khơng Chuyển cấp 6,2% 60% < 0,05 Tử vong 3,1% 40% < 0,05 Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có khơng có điều trị Imatinib với tỉ lệ chuyển cấp tỉ lệ tử vong Bảng Tương quan thời gian bắt đầu điều trị Imatinib với tỉ lệ tử vong tỉ lệ chuyển cấp Thời gian từ lúc chẩn đoán đến dùng Imatinib ≤ 12 tháng (n = 25) ≥ 24 tháng (n = 3) - Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm điều trị Imatinib trước sau chẩn đoán 24 tháng với tỉ lệ tử vong tỉ lệ chuyển cấp bệnh 3.4.2 Đáp ứng huyết học - Điều trị với hydroxyurea 70,2% bệnh nhi nghiên cứu đạt Tỉ lệ tử vong Tỉ lệ chuyển cấp Giá trị p Giá trị p > 0,05 > 0,05 < 0,05 < 0,05 đáp ứng huyết học hoàn toàn với thời gian điều trị trung bình 3,7 ± 2,4 tháng - Điều trị với Imatinib + Các bệnh nhi điều trị với liều 260 μg/ m /ngày + Thời gian điều trị trung vị 20 tháng (khoảng từ đến 63 tháng) Bảng Đáp ứng huyết học với Imatinib Giai đoạn bệnh Hiệu điều trị Đáp ứng huyết học hoàn toàn Mạn Tiến triển Tỉ lệ % 100 (9/9 ca) 100 (3/3 ca) Thời gian điều trị (tháng) 1,6 ± 1,0 1,6 ± 1,1 Tỉ lệ % Trở giai đoạn mạn x Thời gian điều trị (tháng) 100 (3/3 ca) 4,0 ± 1,7 39 TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, - bệnh nhi không đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn điều trị hydroxyurea cho đáp ứng huyết học hoàn toàn điều trị với Imatinib, với thời gian điều trị trung vị tháng (1 - tháng) - trường hợp bệnh giai đoạn tiến triển có tham gia điều trị với Imatinib quay trở lại giai đoạn mạn bệnh sau ± 1,7 tháng 3.4.3 Đáp ứng di truyền tế bào (DTTB) với Imatinib - Trong tổng số 32 bệnh nhi điều trị với Imatinib có 30 trẻ đạt đáp ứng tốt DTTB, chiếm 93,8% trường hợp Trong đó, 71,8% trường hợp đạt đáp ứng hoàn - Thời gian trung vị để đạt đáp ứng tốt DTTB 4,5 tháng - Thời gian trung vị để đạt đáp ứng hoàn toàn DTTB 12 tháng Bảng Tỉ lệ đáp ứng DTTB theo thời gian Thời gian (tháng) Đáp ứng tốt DTTB (%) Đáp ứng hoàn toàn DTTB (%) 12 18 24 36 46,8 9,3 68,7 28,1 84,3 34,3 84,3 59,3 87,5 62,5 90,6 68,9 93,8 71,8 - Tỉ lệ đáp ứng DTTB tăng dần theo thời gian - Sau 36 tháng theo dõi điều trị, 93,8% bệnh nhi đạt đáp ứng tốt DTTB, 71,8% đạt đáp ứng hồn tồn, nghĩa NST Ph (-) - Trong trường hợp khơng đạt đáp ứng DTTB, có ca chưa đủ thời gian theo dõi, ca lại chuyển cấp sau điều trị tháng với Imatinib - Chưa ghi nhận tình trạng đáp ứng bệnh nhi đạt đáp ứng tốt DTTB 3.4.4 Đáp ứng sinh học phân tử (SHPT) với Imatinib - Có 20 bệnh nhi theo dõi điều trị đánh giá đáp ứng SHPT Tất trẻ có đáp ứng SHPT, với tỉ lệ đáp ứng SHPT hoàn toàn 56,3% - Thời gian trung vị để có đáp ứng SHPT tháng - Thời gian trung vị để đạt đáp ứng SHPT hoàn toàn 12 tháng Bảng Tỉ lệ đáp ứng SHPT theo thời gian Thời gian (tháng) 12 18 24 Có đáp ứng SHPT (%) 43,8 53,1 59,3 62,5 Đáp ứng hoàn toàn SHPT (%) 12,5 37,5 43,7 56,3 - Tỉ lệ đáp ứng SHPT tăng dần theo thời gian - Sau 24 tháng theo dõi điều trị, 62,5% bệnh nhi đáp ứng SHPT, 56,3% đạt đáp ứng hoàn toàn, nghĩa BCR/ABL (-) 40 - Chưa ghi nhận trường hợp đáp ứng SHPT 3.4.5 Những yếu tố tiên lượng cho đáp ứng DTTB SHPT PHẦN NGHIÊN CỨU Bảng Mối tương quan yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị SHPT & DTTB Đáp ứng DTTB Tốt Hoàn toàn Đáp ứng SHPT hoàn toàn ≤ 10 tuổi > 10 tuổi P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 Nam Nữ P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 Độ 1,2 Độ 3,4 P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 ≤ g/dL > 8g/dL P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 < 100 x 109/L 100 – 400 x109/L > 400 x 109/L P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 150 – 449 x 109/L 450 – 1000 x 109/L > 1000 x 109/L P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 Thời gian từ lúc chẩn đoán đến điều trị Imatinib ≤ 24 tháng > 24 tháng P < 0,05 P > 0,05 P > 0,05 Các yếu tố Tuổi Giới tính Lách to Nồng độ Hb Số lượng BC Số lượng TC - Thời gian từ lúc chẩn đoán đến bắt đầu điều trị Imatinib trước sau 24 tháng yếu tố tiên lượng quan trọng, có ý nghĩa thống kê đáp ứng DTTB Khoảng thời gian ngắn, tỉ lệ đáp ứng DTTB cao - Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê mức độ đáp ứng DTTB SHPT nhóm tuổi, giới tính, mức độ lách to, nồng độ Hb, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu thời điểm chẩn đốn 3.4.6 Phân tích thời gian sống BN sau điều trị với Imatinib Biểu đồ Ước lượng Kaplan Meier thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) thời gian sống toàn thể (OS) 41 TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, - Ước lượng tỉ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) thời gian sống toàn thể sau năm 88,5% 90,9% - Khơng có mối liên hệ yếu tố: tuổi, giới tính, lách to, mức độ thiếu máu, số lượng bạch cầu & tiểu cầu, thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh tới điều trị Imatinib với thời gian sống không kiện (EFS) thời gian sống toàn thể (OS) qua phép kiểm Log-rank 3.5 Độc tính tác dụng phụ Imatinib 3.5.1 Độc tính huyết học - Thiếu máu: + độ – 2: 12,9% + độ – 4: 0% - Giảm bạch cầu : + độ – 2: 13,0 % + độ – 4: 6,5% - Giảm bạch cầu hạt: + độ – 2: 5,6% + độ – 4: 19,4% - Giảm tiểu cầu: + độ – 2: 25,8% + độ – 4: 12,9% * Giảm tiểu cầu biến chứng thường gặp với tỉ lệ 38,7% 3.5.2 Độc tính tác dụng phụ thuốc quan khác - Tăng men gan: + độ – 2: 6,4%, + độ – 4: 3,2% - Buồn nôn: + độ – 2: 3,2%, + độ – 4: 0% - Nơn ói: + độ – 2: 12,9%, + độ – 4: 0% - Nổi rash da: + độ – 2: 3,2 %, + độ – 4: 3,2% - Đau cơ: + độ – 2: 2,7%, + độ – 4: 0% - Đau khớp: + độ – 2: 6,4%, + độ – 4: 2,5% * Tăng men gan biến chứng thường gặp với tỉ lệ 9,6% Nhìn chung, biến chứng Imatinib bệnh nhi bệnh BCMDT tương đối ít, chủ yếu mức độ từ nhẹ đến trung bình BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dịch tễ học 42 Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số trẻ mắc bệnh ≥ 10 tuôi (72,9%) với tỉ lệ nam nữ tương đương nhau, điều phù hợp với báo cáo Fédéric Clavel [9,10] 4.2 Đăc điểm lâm sàng 4.2.1 Lí nhập viện - Đa số bệnh nhân thường chẩn đoán giai đoạn mạn, với triệu chứng mơ hồ, không rõ ràng không đặc hiệu, thường gặp xanh xao (27%) cảm giác căng bụng, khó chịu vùng lách (24,3%) Đây hai lí khiến bệnh nhi nhập viện nhiều theo báo cáo Fédéric [10] - Có trường hợp bệnh phát tình cờ thơng qua xét nghiệm máu, chiếm 2,7% Tỉ lệ thấp nhiều so với báo cáo Pháp [7], 23% trường hợp bệnh phát tình cờ qua xét nghiệm máu thường quy Điều cho thấy cần phải phát triển hệ thống mạng lưới y tế sở tốt hơn, đồng thời tổ chức nhiều chương trình giáo dục sức khỏe, nâng cao ý thức người dân việc chăm sóc sức khỏe thân cho gia đình 4.2.2 Biểu lâm sàng Lách to gặp tất trường hợp bệnh, lách to độ 3, chiếm tỉ lệ 83,8% Theo báo cáo tác giả Fédéric [10], lách to chiếm 70% trường hợp bệnh, đó, 40% lách to > 10 cm (độ 3, 4) Những biểu lâm sàng khác mệt mỏi, xanh xao, gan to chiếm tỉ lệ cao so với báo cáo tác giả nước khác [4,11,13] Tỉ lệ cao hơn, có lẽ đời sống kinh tế xã hội cịn khó khăn, ý thức chăm sóc sức khỏe chưa cao, dẫn tới việc phát bệnh trễ so với nước khác 4.3 Đặc điểm sinh học 4.3.1 Nồng độ hemoglobin Nồng độ hemoglobin trung vị nghiên cứu 7,9 g/dL (khoảng 4,5 – 11,8 g/dL) với 56,7% bệnh nhi có tình trang thiếu máu nặng (Hb < g/ dL) Trong nghiên cứu Fédéric [10], giá trị 11,1 g/dL (khoảng - 14,4 g/dL), tỉ lệ bệnh nhi Hb < g/dL 13,5% Điều cho thấy Việt Nam, trẻ chẩn đoán bệnh trễ hơn, nên mức độ thiếu máu thường trầm trọng PHẦN NGHIÊN CỨU 4.3.2 Số lượng bạch cầu tiểu cầu - Số lượng BC trung vị nghiên cứu (234 x 109/L) tương đương với báo cáo Fédéric (242 x 109/L) [10], cao so với Hardisty (150 x 109/L) [11] Auer (128 x 109/L) [1] - Số lượng BC tập trung chủ yếu khoảng 100 - 400 x 109/L, điều hoàn toàn phù hợp tác giả Fédéric [10] - Số lượng TC trung vị nghiên cứu (523 x 109/L) tương đương với Fédéric (622 x 109/L) [10], cao so với Hardisty [11] Auer [1] - Số lượng TC tập trung chủ yếu khoảng 450 - 1000 x 109/L, điều hoàn toàn phù hợp tác giả Fédéric [10] - Nhìn chung, vào thời điểm chẩn đốn, số lượng BC TC nghiên cứu chúng tơi có giá trị tương đương cao so với báo cáo quốc gia khác, nguyên nhân có lẽ chậm trễ trình phát chẩn đoán bệnh 4.4 Đáp ứng điều trị với Imatinib 4.4.1 Đặc điểm chung - Tất bệnh nhi nghiên cứu khởi động điều trị hydrea với mục tiêu làm giảm số lượng bạch cầu & tiểu cầu 70,2% trẻ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn trước điều trị Imatinib - Thời gian trung vị từ lúc chẩn đoán đến điều trị Imatinib 6,5 tháng (khoảng từ đến 36 tháng) Khoảng thời gian cao nhiều so với báo cáo Champagne [7] với thời gian chờ đợi từ đến 30 ngày Điều cho thấy chậm trễ công tác điều trị, từ góp phần làm tăng nguy chuyển cấp tử vong cho bệnh nhi, đặc biệt trường hợp khởi động Imatinib trễ 24 tháng kể từ lúc chẩn đoán bệnh 4.4.2 Đáp ứng huyết học bệnh nhi giai đoạn mạn không đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn điều trị hydrea cho đáp ứng huyết học hoàn toàn điều trị với Imatinib sau thời gian trung vị tháng (khoảng – tháng) Điều tương đương với báo cáo Champagne [7] Kolb [12] Sau bệnh nhi đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn, số xét nghiệm huyết đồ gần trở bình thường Bé ăn uống, sinh hoạt, vui chơi, học tập phát triển trẻ không mắc bệnh 4.4.3 Đáp ứng di truyền tế bào - Trong nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng DTTB hoàn toàn phần 71,8% 22%, kết thấp so với báo cáo Champagne [7] Kolb [12] - Thời gian để đạt đáp ứng hoàn toàn DTTB bệnh nhi nghiên cứu 12 tháng cao nhiều so với báo cáo Champagne (3 tháng) [7] Sự khác biệt có lí do: (1) cỡ mẫu nghiên cứu nhiều hơn, (2) việc khởi động điều trị cho bệnh nhi Imatinib trễ so với nghiên cứu khác (thời gian từ lúc chẩn đoán đến bắt đầu điều trị Imatinib: 6,5 tháng so với tháng) 4.4.4 Đáp ứng sinh học phân tử Tỉ lệ bệnh nhi có đáp ứng hồn tồn SHPT nghiên cứu chúng tơi thấp báo cáo tác giả Kolb (56,3% so với 75%) [12] có lẽ khơng tương đồng cỡ mẫu 4.4.5 Về thời gian sống không tiến triển bệnh thời gian sống toàn thể - Ước lượng tỉ lệ sống không tiến triển bệnh thời điểm 12 tháng 96,9%, sau tỉ lệ giữ ổn định thay đổi không đáng kể Điều cho thấy bệnh ổn định không tiến triển trẻ điều trị với Imatinib - Ước lượng thời gian sống toàn thể sau năm 90,9% Chỉ số tương đương với nghiên cứu Champagne 93% [7] 4.5 Độc tính tác dụng phụ thuốc 4.5.1 Độc tính hệ tạo máu Theo báo cáo Champagne [7], độc tính Imatinib gây ức chế tủy thường gặp người lớn, ghi nhận trẻ em Trong nghiên cứu chúng tôi, giảm tiểu cầu biến chứng thường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 38,7% Tuy nhiên, biến chứng mức độ từ nhẹ đến trung bình, điều phù hợp với báo cáo nhiều tác giả tồn giới 43 TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 4.5.2 Độc tính tác dụng phụ quan khác Việc sử dụng Imatinib gặp phải tác dụng ngoại ý tương tự báo cáo Champagne [7] hầu hết mức độ nhẹ đến trung bình, gặp tác dụng phụ gây tử vong cho bệnh nhi KẾT LUẬN Qua khảo sát biểu lâm sàng, sinh học, hiệu điều trị tai biến trình điều trị 37 bệnh nhi bệnh BCMDT BV Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh, chúng tơi rút kết luận sau: Phần lớn trẻ mắc bệnh có độ tuổi > 10 tuổi, với tỉ lệ nam/nữ tương đương Trong 90% bệnh giai đoạn mạn thời điểm chẩn đốn, 10% cịn lại giai đoạn bệnh tiến triển Những lý nhập viện thường gặp bao gồm xanh xao, sốt, cảm giác căng tức vùng hạ sườn trái Triệu chứng lách to xuất tất trường hợp bệnh, chủ yếu độ & Hơn 50% bệnh nhi nhập viện có tình trạng thiếu máu, thường mức trung bình đến nặng với nồng độ Hb trung vị 7,9 g/dL Số lượng BC tăng cao > 100 x 109/L số lượng TC tăng cao > 450 x 109/L chiếm tỉ lệ cao (90% 62,2%) Hiệu điều trị Imatinib: 100% trường hợp đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng tốt DTTB 93,8%, 71,8% trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn DTTB sau 36 tháng theo dõi 62,5% trường hợp có đáp ứng SHPT, 56,3% ca đạt đáp ứng hoàn toàn sau 24 tháng theo dõi Sau thời gian năm, tỉ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) 88,5% tỉ lệ sống toàn thể (OS) 90,9% nhóm có điều trị Imatinib Các biến chứng thường gặp trình điều trị Imatinib bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu hạt & tiểu cầu Một số tác dụng phụ khác quan hệ tạo máu ghi nhận cảm giác buồn nơn, nơn ói, rash da, co cơ, đau nhức xương Nhìn chung, độc tính thuốc trẻ chiếm tỉ lệ không 44 nhiều, chủ yếu mức độ nhẹ đến trung bình, có nguy gây tử vong Qua đặc điểm dịch tễ, lâm sàng sinh học trên, việc chẩn đoán xác định bệnh trở nên rõ ràng, bệnh tương đối gặp trẻ em Mặt khác, Imatinib cho hiệu tốt với tỉ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) tỉ lệ sống toàn thể (OS) cao (88,5% 90,9%) sau năm Hơn nữa, tác dụng phụ độc tính thuốc tương đối thấp mức độ nhẹ đến trung bình Vì vậy, dị ghép tế bào gốc phương pháp điều trị tối ưu cho trẻ bệnh BCMDT, việc điều trị bệnh Imatinib nên ứng dụng rộng rãi bệnh nhi bệnh BCMDT có NST Ph(+), đặc biệt với trẻ khơng có khả điều kiện dị ghép tế bào gốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Auer I, Butturini A, Gale RP (1991), “BCRABL rearrangements in children with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia” Blood, 78:2407–2410 Baccarani M, Martinelli G, Rosti G, et al (2004), “Imatinib and pegylated human recombinant interferon-alpha2b in early chronic-phase chronic myeloid leukemia” Blood, 104, 4245-4251 Baccarani M., Saglio G., Goldman J., et al (2006), “Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet” Blood, 108(6), 1809 – 1820 Bernard J, Seligmann M, Acar J (1962), “Chronic myeloid leukemia in the child (study of 20 cases)” Arch Fr Pediatr, 19:881–894 Brian J Druker, Franỗois Guilhot, Stephen G OBrien, et al (2006), “Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia” New England Journal of Medicine, 355, 2408-2417 Cancer therapy evaluation program common toxicity criteria, Version (1999) Champagne Martin A., Capdeville Renaud, Krailo Mark, et al (2004), “Imatinib mesylate PHẦN NGHIÊN CỨU (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome–positive leukemia: results from a Children’s Oncology Group phase study” Blood, 104(9), 2655-2660 Ching-Hon Pui (2006), Childhood Leukemias (2 ed.) Cambridge University Press New York Clavel J, Goubin A, Auclerc MF, et al (2004), “Incidence of childhood leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma in France: National Registry of Childhood Leukaemia and Lymphoma, 1990-1999” European Journal of Cancer Prevention, 13(2), 97-103 10 Frédéric Millot, Traore Philippe, Guilhot Joelle, et al (2005), “Clinical and Biological Features at Diagnosis in 40 Children With Chronic Myeloid Leukemia” Pediatrics, 116(1), 140-143 11 Hardisty RM, Speed DE, Till M (1964), “Granulocytic leukemia in childhood” Br J Haematol, 10:551–566 12 Kolb E Anders, Qiulu Pan, Marc Ladanyi, et al (2003), “Imatinib Mesylate in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemia of Childhood” American Cancer Society, 98(13), 2643-2650 13 Prabhu M, Kochupillai V, Sharma S, et al (1986),“Prognostic assessment of various parameters in chronic myeloid leukemia” Cancer, 58:1357– 1369 ABSTRACT DETERMINE THE CLINICAL AND BIOLOGIC FEATURES AND EVALUATE THE EFFECT OF TREATMENT IN CHILDREN WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA Background: Chronic myeloid leukemia (CML) is relatively rare in children There hasn’t been any study of characteristics, treatment and prognostic of CML in children in Vietnam Objectives: To determine the epidemiologic, clinical and biologic features, and to evaluate the effect of Imatinib therapy in children with CML in The Blood Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh city Subjects and Methods: Review medical records to describe the epidemiologic, clinical and biologic features and to evaluate the effect of Imatinib therapy in 37 children with CML who were admitted to The Blood Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh city from January 2006 to January 2011 Results: The majority of affected children are more than 10 years old at diagnosis A male to female ratio is approximately 1,0 90% of patients present in the chronic phrase All of them have splenomegaly and other findings at presentation are anemia, leukocytosis and thrombocytosis affected in most children 93,8% of patients have achieved a cytogenetic response and 71,8% of them have achieved a complete cytogenetic response after 36 months follow-up The relapse straight into blast crisis and death occur in 13,5% and 8,1%, respectively After years follow-up, the progression-free survival is 88,5% and the overall survival is 90,9% in the Imatinib-treated patients Several side effects including anemia, nausea, vomiting, rash, muscle cramps, bone pain are modest and acceptable Conclusions: Although CML is rare in children, its distinct features can easily lead a definite diagnosis Response to Imatinib is extremely good, it is therefore appropriate for front-line therapy in children with CML and Ph-positive, especially in those who don’t have conditions for allogeneic stem cell transplantation Key word: Chronic myeloid leukemia, children, Imatinib 45