005-Roche-Biosimilars-TCDong

Biosimilar: Khái niệm, Cấp phép Vấn đề PGS.TS Trần Cát Đông ĐH Y Dược TP.HCM Khái niệm Dược phẩm sinh học (Biopharmaceutical)    Thuốc có hoạt chất sản xuất Công nghệ Sinh học, đặc biệt Kỹ thuật tái tổ hợp di truyền Hoạt chất: protein hay nucleic acid Ví dụ:      Human insulin Interferon Somatotropin Erythropoietin Kháng thể đơn dòng Sản xuất dược phẩm sinh học Tạo dòng tế bào kỹ thuật tái tổ hợp di truyền Thiết lập Ngân hàng tế bào Sản xuất Công nghệ Lên men Chiết tách Tinh chế từ tế bào Thực các biến đổi hoạt chất Phân tích / Kiểm nghiệm các kỹ thuật tối tân Bào chế các kỹ thuật tinh vi Bảo quản phân phối theo qui trình đặc biệt Sản xuất dược phẩm sinh học Sản phẩm Tinh chế / Biến đổi Gene Vector Tế bào chủ Lên men Phát triển dòng tế bào sản xuất      Xác định trình tự DNA protein làm hoạt chất Phân lập chuỗi DNA Chọn vector phù hợp mang chuỗi DNA Chọn loại tế bào phù hợp Đưa chuỗi DNA vào tế bào chủ (VSV hay động vật)  Sự xác Chuỗi DNA loại Tế bào chủ có ảnh hưởng lớn đến đặc tính sản phẩm Thiết lập Ngân hàng tế bào  Thành lập Ngân hàng tế bào cách chọn lọc qua nhiều quá trình phức tạp công phu Ngân hàng tế bào đặc thù cho sản phẩm  Khơng có Ngân hàng tế bào giống Lên men    Tế bào nuôi cấy điều kiện thích hợp để phát triển tối ưu (nhiệt độ, pH, oxygen, chất dinh dưỡng, ) Q trình ni cấy lên men kéo dài hàng tuần Loại tế bào điều kiện nuôi cấy/lên men ảnh hưởng đến đặc tính sản phẩm Chiết tách / Tinh chế / Biến đổi       Gồm nhiều bước Áp dụng các kỹ thuật tinh vi phức tạp Nhiều sản phẩm biến đổi đặc biệt để có các tính chất đặc thù Các biến đổi phải xác ổn định Sản phẩm phải có độ tinh khiết cao đồng cấu trúc / cấu hình Bất kỳ thay đổi q trình có ảnh hưởng đến đặc tính lâm sàng sản phẩm Phân tích   Phân tử Protein phân tích kỹ thuật tối tân để đảm bảo đồng đồng phân/cấu trúc/cấu hình hoạt lực Nhiều kỹ thuật áp dụng để phân tích:       Cấu trúc 3D Sự kết tập Dữ liệu chất đồng dạng, bao gồm kiểu glycosyl hóa Sự đồng Hoạt lực Các test bị giới hạn khả phát tất đặc tính sản phẩm ảnh hưởng đến hiệu lâm sàng tính an tồn Ví dụ Omnitrope (somatropin) Alpheon (interferon alfa-2a) Thuốc tham chiếu: Genotropin (Pfizer) Thuốc tham chiếu: Roferon-A (Roche)  57% bệnh nhân có kháng thể chống Omnitrope lần thử  Xác định vấn đề tạp protein từ tế bào chủ  Xây dựng lại qui trình tinh chế  Thực  lại thử nghiệm Pha Mức kháng thể giảm  Chất  Không tinh khiết Roferon-A  Hiệu   Dữ  lượng thấp thấp Roferon-A Nhiều bệnh nhân tái phát liệu an toàn Roferon-A Nhiều tác dụng phụ Cục Dược phẩm Châu Âu Cục Dược phẩm Châu Âu APPROVED REJECTED Một số thuốc tương tự cấp phép EU Một số vấn đề thuốc tương tự Thành phần khác biệt Sự dị biệt phân tử Erythropoietin alfa (phân tích IEF/Western blot) E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E Sample E = Thuốc tham chiếu H Schellekens, EJHP, 2004 Chất đồng dạng khác V Brinks, Pharm Res, 2011