Métallation chimiosélective des azobenzènes substitution nucléophile aromatique des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux

Thi Thanh Thuy NGUYEN Mộmoire prộsentộ en vue de lobtention du grade de Docteur de lUniversitộ du Maine sous le label de LUniversitộ Nantes Angers Le Mans ẫcole doctorale : Matiốre, Molộcules, Matộriaux en Pays de Loire Discipline : Chimie organique Spộcialitộ : Chimie fine Unitộ de recherche : Institut des Molộcules et des Matộriaux du Mans (IMMM), UMR 6283 Date de soutenance prộvue le 08 Juillet 2014 Thốse N : Mộtallation chimiosộlective des azobenzốnes Substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux JURY Rapporteurs : Yves FORT, Professeur, Universitộ de Lorraine Sylvain ROUTIER, Professeur, Universitộ dOrlộans Invitộe : Christine SALUZZO, Professeur, Universitộ du Maine Directeur de Thốse : Co-directrice de Thốse: Jacques MORTIER, Professeur, Universitộ du Maine Anne-Sophie CASTANET, Professeur, Universitộ du Maine Thi Thanh Thuy NGUYEN Mộtallation chimiosộlective des azobenzốnes Substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux Chemoselective metallation of Azobenzenes Nucleophilic aromatique substitution on naphthoic acids with chiral ligands Rộsumộ Abstract Cette thốse comporte deux parties indộpendantes La premiốre ộtude prộsente les premiers exemples de mộtallation de la structure azobenzốne par les rộactifs organomộtalliques polaires Largement utilisộs en tant que colorants, les azobenzốnes trouvent actuellement de nombreuses applications dans le domaine des matộriaux en raison de leur facile photoisomerisation E/Z Il est montrộ que les bases organomộtalliques polaires classiques (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/tBuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) ne mộtallent pas lazobenzốne parent mais rộduisent plutụt la liaison N=N Cependant la mộtallation est possible avec le tộtramộthylpipộridure de lithium si un groupement directeur de mộtallation tel que le mộthoxy (OMe), diộthylamide (CONEt2) ou fluoro (F) est prộsent sur lazobenzốne La rộaction permet un accốs original et direct de nouveaux azobenzốnes substituộs Lobjectif de la deuxiốme partie est la synthốse de dộrivộs biaryliques chiraux en labsence de mộtaux de transition (Pd, Ni) Les biaryles chiraux sont prộsents dans de nombreuses molộcules biologiquement actives et peuvent ờtre utilisộs comme ligands pour la catalyse asymộtrique La substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux a ộtộ ộtudiộe Une optimisation fine des conditions rộactionnelles (choix du solvant, tempộrature, structure du ligand) a permis de prộparer des 1,1binaphtalốnes, 1,2-binaphtalốnes et phộnylnaphtalốnes avec de bons rendements et excốs ộnantiomộriques (jusqu 89% ee) La substitution nuclộophile aromatique atroposộlective de dộrivộs dacides naphtoùques de type naphtyloxazolines et naphtoates est ộgalement dộcrite This thesis is divided into two independant parts The first part describes for the first time the chemoselective lithiation of azobenzenes Azobenzenes derivatives are widely used as dyes and more recently have been applied to the preparation of photoresponsive molecular switches and materials by taking advantage of the N=N bond E/Z photoisomerization Whereas standard polar organometallics (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/tBuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) reduce the N=N bond of the parent compound, aromatic HLi permutation occurs with LTMP when a suitable director of lithiation (OMe, CONEt2, F) is present in the benzene residue of the azo compound The method allows a direct access to new substituted azobenzenes Axially chiral biaryls, which are found in many biologically active natural products, are conventionally used as ligands for asymmetric catalysis The purpose of the second part is to develop a new method for the preparation of axially chiral biaryls in the absence of transition metals (Pd, Ni) To tackle that goal, nucleophilic aromatic substitution reactions on unprotected naphthoic acids were performed in the presence of chiral ligands A careful optimization of the reaction parameters (choice of the solvent, temperature, structure of the ligand) allowed to prepare chiral 1,1binaphtalenes, 1,2-binaphtalenes and phenylnaphtalenes in good yields and enantiomeric excesses (up to 89% ee) The atroposelective SNAr reaction of naphthyloxazoline and naphthoate derivatives was also reported Mots clộs Mộtallation dirigộe - Organolithium - Azobenzốnes Tộtramộthylpipộridure de lithium - Substitution nuclộophile aromatique - Ligands chiraux - Biaryles chiralitộ axiale - Acides naphtoùques - Atropoisomộrie Key Words Directed metalation - Organolithium - Azobenzenes Lithium tetramethylpiperidide - Nucleophilic aromatic substitution - Chiral ligands - Axially chiral biaryls Naphthoic acids - atropoisomerism L4un LUniversitộ Nantes Angers Le Mans Table des matiốres REMERCIEMENTS LISTE DES FIGURES LISTE DES SCHEMAS LISTE DES TABLEAUX PRINCIPALES ABREVIATIONS 11 INTRODUCTION GENERALE 13 CHAPITRE METALLATION CHIMIOSELECTIVE DES AZOBENZENES REACTIONS ET MECANISMES 19 LA REACTION D'ORTHO-METALLATION GENERALITES 20 1.1 Prộparation et rộactivitộ des organolithiens 20 1.2 Mộcanismes 25 1.3 Groupes ortho-directeurs (DMGs) et rộactions d'ortho-lithiation (DoM) 27 1.4 Sộlectivitộ optionnelle de site 30 1.5 Conditions de piộgeage externe (EQ) et in situ (ISQ) 34 METALLATION A DISTANCE (DREM) 36 SYNTHESE DE MOLECULES A LONGUE CHAINE POSSEDANT UN MOTIF TERMINAL SIR3 POUR LE GREFFAGE D'AZOBENZENES SUR DES SAMS 38 METALLATION DES AZOBENZENES PAR LTMP RESULTATS 40 4.1 La structure azobenzốne Gộnộralitộs 40 4.2 Mộtallation de l'azobenzốne parent Rộsultats prộliminaires 41 4.3 Mộtallation des azobenzốnes substituộs par LTMP 43 CONCLUSION 45 PARTIE EXPERIMENTALE 45 6.1 Instrumentation 45 6.2 Materials 46 6.3 Reactions of parent azobenzene (1.1) and hydrazobenzene (1.5) with strong bases (Table and Scheme 18) 46 6.4 Deprotonative lithiation of azobenzenes 1.14-1.20 with LTMP Reactions and structural elucidation (Table 4) 50 CHAPITRE LES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE REACTION DE SUBSTITUTION NUCLEOPHILE ATROPOSELECTIVE LITTERATURE 67 LES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE PROPRIETES ET APPLICATIONS 67 1.1 Dộfinition de latropoisomộrie 67 1.2 Conditions de la chiralitộ axiale pour les biaryles 68 1.3 Dộtermination de la configuration absolue dun biaryle chiral 69 1.4 Domaines dapplications des biaryles chiralitộ axiale 70 SYNTHESES ASYMETRIQUES DE BIARYLES CHIRAUX 71 2.1 Synthốse de biaryles chiraux par couplage C-C atroposộlectif 72 2.2 Transformations atroposộlectives de biaryles prostộrộogộniques 76 2.3 Construction atroposộlective de cycles aromatiques 77 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE 78 3.1 Substitutions nuclộophiles aromatiques atropodiastộrộosộlectives 78 3.2 Substitutions nuclộophiles aromatiques atropoộnantiosộlectives 82 CHAPITRE SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE D'ACIDES NAPHTOẽQUES EN PRESENCE DE LIGANDS CHIRAUX 88 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE RACEMIQUE DES ACIDES BENZOẽQUES ET NAPHTOẽQUES NON PROTEGES RESULTATS ANTERIEURS DU LABORATOIRE 88 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE DES ACIDES NAPHTOẽQUES NON PROTEGES EN PRESENCE DE LIGANDS CHIRAUX 93 2.1 Substitution nuclộophile aromatique de lacide 1-fluoro-2-naphtoùque non protộgộ en prộsence du (R,R)-1,2-dimộthoxy-1,2-diphộnylộthane (ligand de Tomioka) Optimisation des paramốtres rộactionnels 93 2.2 Criblage de ligands 99 2.3 ẫtendues et limitations de la rộaction 102 EXTENSION DE LA SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE AUX DERIVES DACIDES NAPHTOẽQUES (ESTERS, OXAZOLINES) 104 CONCLUSION 107 PARTIE EXPERIMENTALE 108 5.1 Instrumentation and materials 108 5.2 Ligands 109 5.3 Starting materials 119 5.4 Nucleophilic aromatic substitutions 123 CONCLUSION GENERALE 134 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET NOTES ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED ANNEXE 137 ABSTRACT 155 RESUME 156 Remerciements Ce travail de recherche a ộtộ rộalisộ au Laboratoire de Synthốse Organique, au sein du dộpartement Mộthodologie et Synthốse Organique (MSO, UMR CNRS 6283) de lUniversitộ du Maine (France) Je remercie le Ministốre de lộducation et de la formation du Vietnam pour la bourse d'ộtude qui m'a ộtộ octroyộe et m'a permis de rộaliser ce travail En premier lieu, je tiens exprimer toute ma gratitude Madame Anne-Sophie CASTANET, Professeur de lUniversitộ du Maine, qui ma guidộ tout au long de ma thốse Ses compộtences et sa sympathie mont permis dachever ce projet de recherche De plus, elle a consacrộ beaucoup de temps la rộalisation de ce manuscrit Pour tout cela, je la remercie ộnormộment Jadresse ma profonde reconnaissance mon co-directeur de thốse, Monsieur Jacques MORTIER, Professeur de lUniversitộ du Maine, qui ma accueilli au sein de lộquipe Je le remercie pour la confiance quil ma accordộ et pour ses nombreux conseils, son aide prộcieuse tout au long de ces trois annộes Je tiens remercier Anne BOUSSONNIẩRE, Maợtre de confộrence de lUniversitộ du Maine, pour ses conseils, son aide et sa sympathie Je remercie Monsieur Yves Fort, Professeur de lUniversitộ de Lorraine, qui a acceptộ de participer mon comitộ de suivi de thốse pendant ses trois annộes et ộgalement dexaminer ce travail en tant que rapporteur de mon jury de thốse Jadresse aussi mes remerciements Monsieur Sylvain Routier, Professeur de lUniversitộ dOrlộans, qui a acceptộ de juger ce travail en tenant le rụle de rapporteur Je veux dire un grand merci Madame Christine SALUZZO, Professeur de lUniversitộ du Maine pour avoir acceptộ de participer mon comitộ de suivi de thốse pendant ses trois annộes et de juger ce travail en participant la commission dexamen Je tiens vivement remercier Madame Kim Phi Phung NGUYEN, Professeur de lUniversitộ de Science (Vietnam), pour lenseignement dont jai bộnộficiộ ainsi que ses encouragements tout au long de mon cursus universitaire Je tiens remercier Amộlie DURAND pour sa gentillesse et sa disponibilitộ pour le service RMN; Patricia GANGNERY et Emmanuelle MEBOLD pour les analyses de spectromộtrie de masse; Frộdộric LEGROS pour le bon fonctionnement du laboratoire et pour finir les membres permanents de l'Unitộ, Morwenna, Fabien, Catherine, Maryvonne, Jizhen pour leurs amabilitộs et leurs gentillesses Je voudrais exprimer aussi mes remerciements mes camarades Ariane, Helốne, Gwộnaởl, Nicolas pour leurs aides, leurs bonnes humeurs et les bons moments passộs ensemble Je remercie chaleureusement ch Cỳc, ch Hng, ch Thỳy, anh Bỏch, Thanh,Tun, Trỳc, ng, Nhungpour leurs encouragements et leurs soutiens Merci pour les agrộables moments que nous avons passộs ensemble pendant mon sộjour en France Jadresse ộgalement mes remerciement tous mes collốgues de lInstitut de Science Matộrielle et Appliquộe du Vietnam pour leurs encouragements et leurs soutiens Notamment jadresse ma profonde gratitude ch Yờn qui ma aidộ pour mon voyage en France Je remercie aussi mes frốres pour leurs amours, leurs soutiens dans ma vie Je tiens plus que tout adresser toute mon affection, ma gratitude mes amis au Vietnam ch Mi, ch Bộ, An, cụ Tựng, Tho, Trõm, H, Th pour leurs amours, leurs soutiens, leurs aides, leurs conseils tout au long de ma vie quotidienne et de mes ộtudes Je ne peux trouver aucun mot pour bien exprimer mes remerciements deux grands hommes qui ont toujours contribuộ une vie paisible au sein de ma famille Tout au long de cette thốse, je pense toujours ma mốre, ma tante Trinh, mon grand frốre, ma niốce et mes deux autres mốres bỏc Tớnh, cụ Lng Cest eux que je dộdie ce travail Un grand remerciement lhomme que jaime le plus dans ma vie mờme sil nest plus cụtộ de moi, mon papa Et merci aussi mon deuxiốme frốre que je nai jamais vu depuis ma naissance Mille mercis NGUYEN Thi Thanh Thuy, le 08 juillet 2014 Liste des Figures Figure Isomộrie cis/trans de l'azobenzốne 13 Figure Structures des SAMs ciblộes 14 Figure Formation d'azobenzốnes fonctionnalisộs 15 Figure Exemples de bases de Lewis aprotiques 21 Figure Amidures de lithium et superbases 23 Figure Mộcanisme et CIPE/KEM 27 Figure Pouvoir directeur relatif des principaux DMG 30 Figure Les quatre classes de rộaction DreM 36 Figure OTS, alcộnyl et alcynylsilanes 38 Figure 10 1H NMR spectrum of 1.3b in DMSO-d6 atrt 48 Figure 11 Variable-temperature 1H NMR spectra of 1.3b ( = 1.4-0.7 ppm) 49 Figure 12 Key NOESY correlations of compounds 1.21 and 1.22 52 Figure 13 NOESY spectrum of compound 1.22 52 Figure 14 NOESY spectrum of 1.23 54 Figure 15 Key HMBC correlations of 1.24 55 Figure 16 HMBC spectrum of 1.24 55 Figure 17 Key COSY and HMBC correlations of 1.25 56 Figure 18 HMBC spectrum of 1.25 57 Figure 19 Key COSY correlations of 1.26 58 Figure 20 Key COSY correlations of 1.27 59 Figure 21 COSY spectrum of 1.27 59 Figure 22 Key coupling constants of 1.28 60 Figure 23 COSY spectrum of 1.28 60 Figure 24 Structure 1.28 60 Figure 25 NOESY spectrum of 1.29 62 Figure 26 HMBC spectrum of 1.29 62 Figure 27 Selected HMBC correlations of 1.29 63 Figure 28 Key COSY and HMBC correlations of 1.30 64 Figure 29 HMBC spectrum of 1.30 64 Figure 30 Key COSY and HMBC correlations in 1.31 65 Figure 31 HMBC spectrum of 1.31 65 Figure 32 Exemples de molộcules atropoisomốres 68 Figure 33 Effets des substituants en position mộta et para sur la barriốre de rotation des biaryles 69 Figure 34 Dộtermination de la configuration absolue de laxe dun biaryle chiral 70 Figure 35 Exemples de biaryles chiralitộ axiale 71 Figure 36 Biaryles chiraux naturels synthộtisộs par la rộaction de Meyers 80 Figure 37 Complexes 2.41 et 2.42 85 Figure 38 Acide 2-mộthoxy-3-mộthyl-1-naphtoùque (3.11) 90 Figure 39 SNAr atroposộlective des acides et dộrivộs en prộsence du ligand 3.23 106 Figure 40 HPLC analysis of 3.25a 124 Figure 41 HPLC analysis of 3.25b 126 Figure 42 HPLC analysis of 3.25c 127 Figure 43 HPLC analysis of 3.25d 128 Figure 44 HPLC analysis of 3.25e 129 Figure 45 HPLC analysis of 3.25a, resulting from the hydrolysis of 3.45 131 Figure 46 HPLC analysis of 3.46 132 Figure 47 HPLC analysis of 3.48 133 Liste des Schộmas Schộma Synthốse de Meyers de biaryles 17 Schộma SNAr atroposộlective des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux 17 Schộma Mộtallation du benzốne 22 Schộma Mộcanisme CIPE 26 Schộma Sộlectivitộ optionnelle de site 31 Schộma Fonctionnalisation itộrative de composộs aromatiques (Snieckus) 32 Schộma DMG stộrộogộnique chiral 33 Schộma Ortho-lithiation catalytique ộnantiosộlective de 1,n-dioxa[n]paracyclophanes 33 Schộma Ortho-lithiation sur support solide 34 Schộma 10 Lithiation du 1,3,5-trifluorobenzốne 35 Schộma 11 Mộtallation de l'acide vộratrique 35 Schộma 12 Mộcanisme DreM classe A 37 Schộma 13 Mộcanisme DreM classe D 38 Schộma 14 Synthốse de Sagiv du tộtradộcộnyltrichlorosilane 39 Schộma 15 Synthốse du heptadộc-16-ộnyltrichlorosilane 39 Schộma 16 Formation de prộcurseurs de SAMs 40 Schộma 17 Photoisomộrisation de lazobenzốne 40 Schộma 18 Mộcanisme de la rộduction de lazobenzốne par le LDA 42 Schộma 19 Barriốre de rotation G pour linterconversion de biaryles atropoisomốres 68 Schộma 20 Principales approches pour la synthốse de biaryles chiraux 72 Schộma 21 Couplage atropodiastộreosộlectif laide dune agrafe chirale de Lipshutz 73 Schộma 22 Couplage de Suzuki atropodiastộreosộlectif utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire chiral 73 Schộma 23 Couplage de Suzuki atropodiastộreosộlectif - Transfert de la chiralitộ planaire vers la chiralitộ axiale 74 Schộma 24 Couplage oxydant atropoộnantiosộlectif dun naphtol laide dun complexe chiral de vanadium 75 Schộma 25 Couplage de Suzuki atropoộnantiosộlectif dộveloppộ par Buchwald 75 Schộma 26 Principe du concept lactone dộveloppộ par Bringmann 76 Schộma 27 Contrụle de la chiralitộ axiale par ộchange Br-Li ộnantiosộlectif 77 Schộma 28 Synthốse dun biaryle chiral par cycloaddition 2+2+2 ộnantiosộlective 77 Schộma 29 Rộaction de Meyers atropodiastộrộosộlective 79 Schộma 30 SNAr atroposộlective utilisant des complexes arốnes-chrome tricarbonyles chiraux 80 Schộma 31 Mộcanisme probable de la substitution nuclộophile aromatique des complexes arốnes-chrome tricarbonyles 81 Schộma 32 Synthốse aymộtrique des binaphtyles utilisant des esters chiralitộ planaire 81 Schộma 33 Mộcanisme SNAr pour les esters chiralitộ planaire 82 Schộma 34 Synthốse de Cram de binaphtyles chiraux 82 Schộma 35 Mộcanisme de la rộaction SNAr utilisant un menthoxy comme groupe partant chiral 84 Schộma 36 Synthốse atropoộnantiosộlective de binaphtyles par Tomioka 86 Schộma 37 Application de la SNAr atroposộlective la synthốse dazaspirocyclohexadiộnones ộnantiopurs 87 Schộma 38 SNAr atroposộlective des esters BHA en prộsence de ligands chiraux 87 Schộma 39 Dộplacement du fluor et du mộthoxy des acides 3.1 et 3.2 par les amidures de lithium 88 Schộma 40 Amination des acides 3.6 et 3.7 89 Schộma 41 Mộcanisme de la rộaction SNAr des acides naphtoùques 91 Schộma 42 Rộaction des acides 2-fluoro- et 2-mộthoxybenzoùques avec les bases lithiộes (s-BuLi, t-BuLi et PhLi) 91 Schộma 43 Synthốse du butyl(naphthalộn-1-yl)tellane (3.26) 98 Schộma 44 Mộcanisme proposộ de la SNAr des acides naphtoùques en prộsence du ligand de Tomioka (3.23) 99 Schộma 45 Criblage de ligand 100 Schộma 46 Structure du chộlate formộ entre le 1-naphtyllithium et le ligand 3.30 100 Schộma 47 Ligands 3.35 et 3.39 101 Schộma 48 SNAr atropoộnantiosộlective dacides benzoùques non protộgộs 108 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux Figure 41 HPLC analysis of 3.25b Racemic 3.25b Enantiomerically enriched 3.25b 1-(phenanthren-9-yl)-2-naphthoic acid(3.25c) Atroposelective synthesis of 1-(phenanthren-9-yl)-2-naphthoic acid Following the procedure described for 1,1'-binaphthalene-2-carboxylic acid, a solution of (R,R)-1,2-dimethoxycyclohexane (346 mg, 2.4 mmol, 2.4 equiv.) and phenanthren-9-yllithium (2.2 mmol) (prepared by Br-Li permutation) in toluene (17 mL) was added to a suspension of 1-fluoro2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol) in toluene (6 mL) at 65 oC Stirring was maintained for 24 h at this temperature Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 95:550:50) afforded 1-(phenanthren-9-yl)-2-naphthoic acid as a white solid (205 mg, 59 %, 82 % ee) 24D 45.1 (c 1.05, THF) Racemic synthesis of 1-(phenanthren-9-yl)-2-naphthoic acid Following the procedure described above, phenanthren-9-yllithium (2.2 mmol) was reacted with 1-fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol) in THF (20 mL) at 30 oC for h Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 95:550:50) afforded 1-(phenanthren-9-yl)-2-naphthoic acid (205 mg, 59 %) as a white solid 126 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux Mp: 293-294 oC (lit.302 290-291.5 oC) 1H NMR (400 MHz, Acetone D6) : 8.92 (m, 2H), 8.18 (br s, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.75 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 13C (100 MHz, Acetone D6) : 168.5 (C), 140.6 (C), 136.9 (C), 135.9 (C), 134.1 (C), 133.4 (C), 132.7 (C), 131.2 (C), 131.1 (C), 130.2 (C), 129.5 (CH), 129.1 (CH), 129.0 (CH), 128.6 (2CH), 128.4 (CH), 127.8 (2CH), 127.7 (2CH), 127.5 (CH), 127.4 (CH), 126.9 (CH), 123.8 (CH), 123.6 (CH) Enantiomeric excess was determined by HPLC analysis using Chiralcel OD column, isooctane/isopropyl alcohol (1 % TFA) (85:15), 0.8 mL/min, detector UV 254 nm (Figure 42) Figure 42 HPLC analysis of 3.25c Racemic 3.25c Enantiomerically enriched 3.25c 1-(o-tolyl)-2-naphthoic acid (3.25d) Atroposelective synthesis of 1-(o-tolyl)-2-naphthoic acid Following the procedure described for 1,1'-binaphthalene-2-carboxylic acid, a solution of (S,S)-1,2-dimethoxycyclohexane (346 mg, 2.4 mmol, 2.4 equiv.) and o-tolyllithium (2.2 mmol, 2.2 equiv.) (prepared by Br-Li permutation) in toluene (17 mL) was added dropwise to a suspension of 1fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) in toluene (6 mL) at 65 C Stirring was maintained for 24 h at this temperature Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 98:250:50) 302 Miyano, S.; Okada, S.-i.; Suzuki, T.; Handa, S.; Hashimoto, H Bull Chem Soc Jap 1986, 59 (6), 20442046 127 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux afforded 1-(o-tolyl)-2-naphthoic acid as a white solid (191 mg, 73 %, 79 % ee) 25D 41.3 (c 1.0, CDCl3) Racemic synthesis of 1-(o-tolyl)-2-naphthoic acid Following the procedure described above, 2-tolyllithium (2.2 mmol) was reacted with 1-fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol) in THF (20 mL) at 30 oC for h Standard work-up and purification by chromatography on silica gel afforded racemic 1-(o-tolyl)-2naphthoic acid as a white solid (223 mg, 85 %) Mp 151 - 153 C (lit.27 136 - 138 C) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 6.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H) 13C (100 MHz, CDCl3) : 172.3 (C), 142.8 (C), 138.4 (C), 136.7 (C), 135.4 (C), 132.5 (C), 129.7 (CH), 129.3 (CH), 128.1 (2CH), 127.8 (3CH), 126.9 (C), 126.3 (CH), 126.2 (CH), 125.6 (CH), 20.0 (CH3) Enantiomeric excess was determined by chiral HPLC using Chiralcel OD column, isooctane : isopropyl alcohol (1 % TFA) 95:5, 0.8 mL/min, detector UV 254 nm (Figure 43) Figure 43 HPLC analysis of 3.25d Racemic 3.25d Enantiomerically enriched 3.25d 1-(2-isopropylphenyl)-2-naphthoic acid (3.25e) Atroposelective synthesis of 1-(2-isopropylphenyl)-2-naphthoic acid Following the procedure described above for 1,1'-binaphthalene-2carboxylic acid, a solution of (R,R)-1,2-dimethoxycyclohexane (346 mg, 2.4 mmol, 2.4 equiv.) (prepared by Br-Li permutation) in toluene (17 mL) was added to a suspension of 1-fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol) in toluene (6 mL) at 65 oC Stirring was maintained for 24 h at this temperature Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 95:550:50) afforded 1-(2-isopropylphenyl)-2-naphthoic acid as a white solid (105 mg, 36 %, 71 % ee) 25D + 49.5 (c 1.0, THF) 128 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux Racemic synthesis of 1-(2-isopropylphenyl)-2-naphthoic acid Following the procedure described above, 2-isopropylphenyllithium (2.2 mmol) was reacted with 1-fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, mmol) in THF (20 mL) at 30 oC for h Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 98:280:20) afforded 1-(2-isopropylphenyl)-2-naphthoic acid as a white solid (133 mg, 46 %) Mp 236-238 oC 1H NMR (400 MHz, Acetone-D6) : 8.02 (m, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, H), 7.06 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 2.42 (hept, J = 6.8 Hz, H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 13C (100 MHz, Acetone D6) : 168.8 (C), 148.0 (C), 141.7 (C), 138.3 (C), 135.6 (C), 133.8 (C), 130.3 (CH), 129.5 (C), 128.9 (CH), 128.8 (CH), 128.4 (3CH), 127.4 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (2CH), 31.4 (CH), 24.3 (CH3), 24.1 (CH3) IR (neat) 2961, 2868, 1691, 1466, 1417, 1290, 1255, 838, 769, 760 cm-1 HRMS (TOF MS CI) calcd for C20H18O2: [M+H]+ 291.1385 found 291.1382 Enantiomeric excess was determined by chiral HPLC using Chiralcel OD column, isooctane/isopropyl alcohol (1 % TFA) 95:5, 0.5 mL/min, detector UV 254 nm (Figure 44) Figure 44 HPLC analysis of 3.25e Racemic 3.25e Enantiomerically enriched 3.25e 129 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl [1,1'-binaphthalene]-2-carboxylate (3.45) Atroposelective synthesis of 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl [1,1'-binaphthalene]-2carboxylate A solution of (R,R)-1,2-dimethoxycyclohexane (112 mg, 0,76 mmol, 1.3 equiv.) and naphthyllithium (0.7 mmol, 1.2 equiv.) (prepared by Br-Li permutation) in toluene (10 mL) was added dropwise to a suspension of 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl 1-fluoro-2-naphthoate (246 mg, 0.60 mmol) in toluene (4 mL) at 65 C The mixture was stirred overnigth at this temperature before being hydrolyzed with water (10 mL) The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL), the combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/diethyl ether 99:190:10) afforded 2,6-di-tertbutyl-4-methoxyphenyl [1,1'-binaphthalene]-2-carboxylateas a white solid (216 mg, 70 %, 91 % ee) 25D 84.9 (c 1.08, CDCl3) H NMR (400 MHz, CDCl3)238 : 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d br, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1 Hz, J = 6.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.1 Hz, J = 6.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) 13C (100 MHz, CDCl3) : 165.3 (C), 156.3 (C), 144.4 (C), 143.7 (C), 143.6 (C), 141.8 (C), 137.2 (C), 135.5 (C), 134.0 (C), 133.5 (C), 133.0 (C), 128.7 (2CH), 128.5 (CH), 128.3 (CH), 127.8 (2CH), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 126.5 (C), 126.4 (CH), 126.0 (CH), 125.7 (CH), 125.6 (CH), 125.2 (CH), 111.7 (2CH), 55.3 (CH3), 35.7 (2C), 31.6 (6CH3) Enantiomeric excess was determined through conversion of the ester to the carboxylic acid: To anhydrous MeOH (2.0 mL) was added Na (80 mg) under Ar, and the mixture was stirred at RT until H2 evolution ceased Excess of the MeOH was distilled out and the residue was heated at 100 oC under reduced pressure for 30 to give NaOMe To this was added toluene (3 mL), NMP (0.75 mL) and ester (81 mg) and the mixture was reflux for 4h After most of the toluene had been evaporated, the residue was dissolved in ethanol : H2O (3.2 mL, 12:1) and the solution was refluxed for h After most of the ethanol had been evaporated, the residue was dissolved in H2O (15 mL), washed with hexane (3 x 10 mL) and acidified by addition of conc HCl to liberate the free acid, wich was then extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) The combined extracts were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane : ethyl acetate 95:550:50) afforded 1,1'-binaphthalene-2-carboxylic acid as a white solid (37 mg, 80 %, 91 % ee) The resulting naphthoic acid 3.25a was analyzed by chiral HPLC using Chiralcel OD column, isooctane/isopropyl alcohol (1 % TFA) 95:5, 0.8 mL/min, detector UV 254 nm (Figure 45) 130 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux Figure 45 HPLC analysis of 3.25a, resulting from the hydrolysis of 3.45 Racemic 3.25a Enantiomerically enriched 3.25a (resulting from the hydrolysis of 3.45) 2-([1,1'-binaphthalen]-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole(3.46) Atroposelective dihydrooxazole synthesis of 2-([1,1'-binaphthalen]-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5- Following the procedure described for 1,1'-binaphthalene-2-carboxylic acid, a solution of (R,R)-1,2-dimethoxycyclohexane (187 mg, 1.3 mmol, 1.3 equiv.) and naphthyllithium (1.2 mmol, 1.2 equiv.) (prepared by BrLi permutation) in toluene (17 mL) was added dropwise to a solution of 2-(1-fluoronaphthalen-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (243 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) in toluene (6 mL) at -65 C The reaction mixture was stirred overnight at this temperature before being hydrolyzed with water (10 mL) The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL), the combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 98:280:20) afforded 2-([1,1'-binaphthalen]-2-yl)-4,4dimethyl-4,5-dihydrooxazole as a colorless oil (299 mg, 85 %, 70 % ee) 25D 189 (c 3.3, THF) Racemic synthesis of 2-([1,1'-binaphthalen]-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole A solution of 2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (383 mg, 1.5 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise to a solution of naphthylMgBr (6.3 mL, 0.43 M in THF, 2.7 mmol, 1.8 equiv.) at rt The mixture was stirred for 24 h at reflux before being hydrolyzed with water (10 mL) The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL), the combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 131 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux 95:580:20) afforded 2-([1,1'-binaphthalen]-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole as a coloress oil (353 mg, 67 %) H NMR (400 MHz, CDCl3)230 : 7.99-7.91 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 3.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).13C (100 MHz, CDCl3) : 163.6 (C), 138.4 (C), 136.6 (C), 134.5 (C), 133.4 (C), 133.1 (C), 133.0 (C), 128.1 (2CH), 128.0 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (CH), 127.2 (C), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 126.4 (CH), 126.3 (CH), 126.0 (CH), 125.7 (CH), 125.1 (CH), 79.3 (CH2), 67.2 (C), 27.9 (2CH3) Enantiomeric excess was determined by HPLC analysis using Chiralcel OD column, isooctane/isopropyl alcohol 99:1, 0.5 mL/min, detector UV 254 nm (Figure 46) Figure 46 HPLC analysis of 3.46 Racemic 3.46 Enantiomerically enriched 3.46 3-chloro-6-fluoro-2-(naphthalen-1-yl)benzoic acid (3.48) Atroposelective synthesis of 3-chloro-6-fluoro-2-(naphthalen-1-yl)benzoic acid Following the procedure described above for 1,1'-binaphthalene-2F carboxylic acid, a solution of 1-naphthyllithium (2.2 mmol) and (R,R)-1,2dimethoxycyclohexane (346 mg, 2.4 mmol, 2.4 equiv.) in toluene (17 mL) Cl was added to a suspension of 1-fluoro-2-naphthoic acid (190 mg, 1.0 mmol) in toluene (6 mL) at 65 C Stirring was maintained for 24 h at this temperature Standard work-up and purification by chromatography on silica gel (cyclohexane/ethyl acetate 95:550:50) afforded 3-chloro-6-fluoro-2-(naphthalen-1-yl)benzoic acid as a white solid (75 mg, 25 %, 59 % ee) CO2H 132 SNAr des acides naphtoùques non protộgộs en prộsence de ligands chiraux Racemic synthesis of 3-chloro-6-fluoro-2-(naphthalen-1-yl)benzoic acid 3-chloro-6-fluoro-2(naphthalen-1-yl)benzoic acid Mp 155-157 oC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.91-7.88 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.9 Hz, J H-F = 5.0 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, H), 7.30 (dd, J = 7.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, JH-F= 8.8 Hz, J= 8.8 Hz, 1H) 13C (100 MHz, CDCl3) : 168.1 (d, JC-F = 1.0 Hz , C), 158.2 (d, J C-F = 252.0 Hz, C), 139.3 (d, JC-F = 2.7 Hz, C ), 133.8 (d, J C-F = 1.4 Hz, C), 133.4 (C), 132.6 (d, JCF = 8.7 Hz, CH), 131.6 (C), 130.5 (d, J C-F = 3.4 Hz, C), 129.2 (CH), 128.5 (CH), 127.2 (CH), 126.7 (CH), 126.2 (CH), 125.4 (CH), 125.2 (CH), 116.8 (d, J C-F = 8.4 Hz,CH) IR (neat): 2924, 1721, 1579, 1255, 1231, 795, 776 cm-1 HRMS (Q-TOF, ESI) calcd for C17H10ClFO2 [M]- 299.0283, found 299.0281 Enantiomeric excess was determined by chiral HPLC using Chiralcel OD column, isooctane/isopropyl alcohol (1 % TFA) 99:1, 0.5 mL/min, detector UV 218 nm Figure 47 HPLC analysis of 3.48 Racemic 3.48 Enantiomerically enriched 3.48 ! * Asterisk (*) denotes 3-chloro-2-fluoro-6-(naphthalen-1-yl)benzoic acid 133 Conclusion gộnộrale Dans la premiốre partie de la thốse, la mộtallation des azobenzốnes par les bases organomộtalliques polaires a ộtộ ộtudiộe Des informations bibliographiques gộnộrales sur la mộtallation des cycles aromatiques en ortho et distance (rộactions DoM et DreM) ont ộtộ prộsentộes dans un premier temps Les rộsultats obtenus dans le cadre de ce travail sont ensuite dộcrits et divers aspects mộcanistiques discutộs Des exemples de mộtallation de la structure azobenzộnique par les rộactifs organomộtalliques polaires sont dộcrits pour la premiốre fois Conformộment des observations antộrieures de la littộrature, les bases organomộtalliques polaires classiques (nBuLi, s-BuLi/TMEDA) ne mộtallent pas lazobenzốne parent mais additionnent la double liaison N=N pour donner des hydrazines trisubstituộes Avec s-BuLi/TMEDA, les RMN 1H et 13 C du produit formộ rộvộlent lexistence de deux conformốres stables rộsultant de la lente inversion de latome dazote auquel le carbone chiral du fragment s-butyle est attachộ n-BuLi/t-BuOK, connu pour ờtre une base forte et un nuclộophile faible, ne mộtalle pas l'azobenzốne mais rộduit la double liaison N=N notre connaissance, cette rộaction constitue le premier exemple de rộduction chimique de fonction par la superbase de SchosserLochmann Avec le LDA, la rộduction de la liaison N=N est ộgalement observộe Un mộcanisme rộactionnel a ộtộ proposộ Dans la premiốre ộtape rộversible, lazobenzốne et le LDA forment un complexe A* Un transfert dhydrure donne le 1,2-diphenylhydrazin-1-ure de lithium, rộsultant de la rộduction de la liaison N=N En prộsence d'un excốs de LTMP, un intermộdiaire dilithiộ est formộ, qui conduit une hydrazine disilylộe aprốs piộgeage du milieu rộactionnel par TMSCl La base de Hauser TMPMgClãLiCl rộduit ộgalement la liaison N=N probablement par un mộcanisme analogue 134 Conclusion gộnộrale La mộtallation de l'azobenzốne est possible avec le tộtramộthylpipộridure de lithium seulement si un groupement directeur de mộtallation tel que le mộthoxy (OMe), diộthylamide (CONEt2), ou fluoro (F) est ộgalement prộsent sur un des cycles phộnyles Comparativement aux groupes directeurs classiques, le pouvoir ortho-activant du substituant N=N-Ph est faible Les azobenzốnes fonctionnalisộs ainsi obtenus bien que structurellement trốs simples ne sont pas connus dans la littộrature Ces rộsultats ne sont pas triviaux et le fait que les bases fortes classiques ne mộtallentpas l'azobenzốne parent ne diminue en rien la valeur synthộtique de la mộthode En comparaison, les ộtudes initiales de Meth-Cohn sur la mộtallation de la pyridine parente n'ont pas non plus permis d'accumuler la pyridine mộtallộe dans le milieu rộactionnel.303 L'obtention de la 2,2'-bispyridine a ộtộ considộrộe comme la premiốre mise en ộvidence chimique de la formation du 2-pyridyllithium Pour ờtre mộtallộ, le cycle pyridine requiert ộgalement la prộsence d'un DMG La connaissance des travaux de Meth-Cohn a ộtộ d'une grande utilitộ synthộtique et a constituộ une vộritable base de dộpart pour le dộveloppement de nouvelles stratộgies pour la construction de dộrivộs originaux de la pyridine Les rộsultats prộsentộs ici en sộrie azobenzốne pourraient prộsenter un intộrờt comparable La mộthode dộcrite est d'autre part complộmentaire de la rộaction de C-H activation pallado-catalysộe des azobenzốnes qui permet daccốder uniquement des composộs fonctionnalisộs en ortho de l'azo.304 Ce travail a fait l'objet d'une publication (J Org Chem 2014, 79, 2775, voir annexe) Dans la deuxiốme partie, nous avons mis au point une nouvelle synthốse de dộrivộs biaryliques chiraux Quelques applications et les principales mộthodes de synthốse de ces composộs sont prộsentộes dans le chapitre La substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux a ộtộ ộtudiộe De faỗon notable, la rộaction s'effectue en labsence de mộtaux de transition Une optimisation fine des conditions rộactionnelles (choix du solvant, tempộrature, structure du ligand) a permis de prộparer des 1,1-binaphtalốnes, 1,2-binaphtalốnes et 303 304 Clarke, A J.; McNamara, S.; Meth-Cohn, O.Tetrahedron Lett 1974, 2373 Tang, H.; Qian, C.; Lin, D.; Jiang, h.; Zeng, W Adv Synth Catal 2014, 356, 519 135 Conclusion gộnộrale phộnylnaphtalốnes avec de bons rendements et excốs ộnantiomộriques (jusqu 89 % ee) Diffộrents ligands de type diộthers, diamines ou aminoộthers chiraux ont ộtộ testộs Les meilleurs rendements et excốs ộnantiomộriques sont obtenus avec le (R,R)-1,2dimộthoxycyclohexane F 1) Ligand 3.37' (2,4 ộquiv.) Toluốne, 24 h, 65 C Li COOH R + R 2) H3O+ COOH OMe (2,2 ộquiv.) OMe jusqu' 89 % ee 3.37' La substitution nuclộophile aromatique atroposộlective de dộrivộs dacides naphtoùques de type naphtyloxazolines et naphtoates est ộgalement dộcrite De trốs bons rendements et excốs ộnantiomộriques sont obtenus en sộrie naphtoate Lutilisation des acides naphtoùques concurrence cependant avantageusement les esters car elle permet dộviter les ộtapes de protection/dộprotection Latropoisomộrie nest pas limitộe aux biaryles et peut se retrouver ộgalement chez les N,N-dialkyl arylamines ou dộrivộs En effet, la libre rotation autour de la liaison C-N de ces composộs est empờchộe en raison de lencombrement stộrique Ainsi les composộs 4.1 et 4.2 existent sous la forme de deux atropisomốres et ont trouvộ des applications comme ligands pour la catalyse asymộtrique.305 Il pourrait ờtre intộressant dộtudier la prộparation de ce type de composộs par des substitutions nuclộophiles aromatiques en prộsence de ligands chiraux 305 (a) Mino, T.; Tanaka, Y.; Yabusaki, T.; Okumura, D.; Sakamoto, M.; Fujita, T Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2503-2506 (b) Mino, T.; Tanaka, Y.; Hattori, Y.; Yabusaki, T.; Saotome, H.; Sakamoto, M.; Fujita, T J Org Chem 2006, 71, 7346-7353 (c) Mino, T.; Wakui, K.; Oishi, S.; Hattori, Y.; Sakamoto, M ; Fujita, T Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2711-2716 (d) Mino, T.; Wakui, K.; Oishi, S.; Hattori, Y.; Sakamoto, M.; Fujita, T Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 711-718 136 Conclusion gộnộrale Enfin, il serait pertinent de tester le ligand (R,R)-1,2-dimộthoxycyclohexane dans dautres rộactions ộnantiosộlectives mettant en jeu des organolithiens (addition conjuguộe, addition sur des imines, ộchange Br-Li atroposộlectif ) 137 137 Abstract This thesis is divided into two independant parts The first part describes for the first time the chemoselective lithiation of azobenzenes Azobenzenes derivatives are widely used as dyes and more recently have been applied to the preparation of photoresponsive molecular switches and materials by taking advantage of the N=N bond E/Z photoisomerization Whereas standard polar organometallics (n-BuLi, nBuLi/TMEDA, n-BuLi/t-BuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) reduce the N=N bond of the parent compound, aromatic HLi permutation occurs with LTMP when a suitable director of lithiation (OMe, CONEt2, F) is present in the benzene residue of the azo compound The method allows a direct access to new substituted azobenzenes Axially chiral biaryls which are found in many biologically active natural products, are conventionally used as ligands for asymmetric catalysis The purpose of the second part is to develop a new method for the preparation of axially chiral biaryls in the absence of transition metals (Pd, Ni) To tackle that goal, nucleophilic aromatic substitution reactions on unprotected naphthoic acids were performed in the presence of chiral ligands A careful optimization of the reaction parameters (choice of the solvent, temperature, structure of the ligand) allowed to prepare chiral 1,1-binaphtalenes, 1,2-binaphtalenes and phenylnaphtalenes in good yields and enantiomeric excesses (up to 89 % ee) The atroposelective SNAr reaction of naphthyloxazoline and naphthoate derivatives was also reported Directed metalation Organolithium Azobenzenes Lithium tetramethylpiperidide Asymmetric nucleophilic aromatic substitution Chiral ligands Axially chiral biaryls Naphthoic acids atropoisomerism 155 Rộsumộ Cette thốse comporte deux parties indộpendantes La premiốre ộtude prộsente les premiers exemples de mộtallation de la structure azobenzốne par les rộactifs organomộtalliques polaires Largement utilisộs en tant que colorants, les azobenzốnes trouvent actuellement de nombreuses applications dans le domaine des matộriaux en raison de leur facile photoisomerisation E/Z Il est montrộ que les bases organomộtalliques polaires classiques (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/t-BuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) ne mộtallent pas lazobenzốne parent mais rộduisent plutụt la liaison N=N Cependant la mộtallation est possible avec le tộtramộthylpipộridure de lithium si un groupement directeur de mộtallation tel que le mộthoxy (OMe), diộthylamide (CONEt 2), ou fluoro (F) est prộsent sur lazobenzốne La rộaction permet un accốs original et direct de nouveaux azobenzốnes substituộs Lobjectif de la deuxiốme partie est la synthốse de dộrivộs biaryliques chiraux en labsence de mộtaux de transition (Pd, Ni) Les biaryles chiraux sont prộsents dans de nombreuses molộcules biologiquement actives et peuvent ờtre utilisộs comme ligands pour la catalyse asymộtrique La substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux a ộtộ ộtudiộe Une optimisation fine des conditions rộactionnelles (choix du solvant, tempộrature, structure du ligand) a permis de prộparer des 1,1binaphtalốnes, 1,2-binaphtalốnes et phộnylnaphtalốnes avec de bons rendements et excốs ộnantiomộriques (jusqu 89 % ee) La substitution nuclộophile aromatique atroposộlective de dộrivộs dacides naphtoùques de type naphtyloxazolines et naphtoates est ộgalement dộcrite Mộtallation dirigộe Organolithium Azobenzốnes Tộtramộthylpipộridure de lithium Substitution nuclộophile aromatique asymộtrique Ligands chiraux Biaryles chiralitộ axiale Acides naphtoùques Atropoisomộrie 156 [...]... par George Whitesides 1 comme ộtant la science et la technologie des systốmes qui manipulent de petits volumes de fluides (10-9 1018 litres) en utilisant des canaux de la dimension de quelques dizaines de micromốtres Le photo-contrụle de la mouillabilitộ de surface permet la crộation de vannes microfluidiques,2,3 autorisant le transport et la manipulation de nanolitres de fluide dans des canaux du diamốtre... ortho-mộthoxylộs avec les aryllithiens et les magnộsiens.27 Lobjectif de la deuxiốme partie de la thốse est le dộveloppement dune version asymộtrique de cette rộaction en mettant en jeu des ligands chiraux (Schộma 2) Schộma 2 SNAr atroposộlective des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux * L X L Li R COOH + R COOH X = F, OMe Le chapitre 2 est purement bibliographique Aprốs de courts rappels sur latropoisomộrie... prộsents dans de nombreux produits naturels biologiquement actifs19 et dans des ligands chiraux utiles en catalyse asymộtrique.20 Le squelette biarylique est ộgalement communộment rencontrộ dans le domaine des matộriaux.21 Pour accộder des nouveaux systốmes, il est donc important de pouvoir disposer de nouvelles synthốses stộrộosộlectives de biaryles De nombreuses mộthodes de crộation de liaisons aryle-aryle... composộs de nouvelles molộcules organiques siliciộes prộsentant en position terminale une fonction chimique rộactive (C=C et CC), permettent en principe la formation de SAMs sur des supports solides homogốnes (Figure 2) Figure 2 Structures des SAMs ciblộes Bien que les azobenzốnes aient fait lobjet de nombreuses ộtudes,10 les diffộrences de mouillabilitộ observộes restent insuffisantes Cela sexplique en. .. principaux exemples de substitution nuclộophile aromatique atroposộlective de la littộrature sont enfin dộcrits Le chapitre 3 dộcrit la substitution nuclộophile aromatique des acides naphtoùques en prộsence de ligands chiraux Les rộsultats de loptimisation des paramốtres rộactionnels (solvant, tempộrature, structure du ligand) sont exposộs et le champ dapplication de la rộaction est dộterminộ La substitution. .. 64, 4512-4515 32 Mộtallation chimiosộlective des azobenzốnes prochiraux gộnộralement utilisộs sont les aldộhydes et les cộtones (conduisant des alcools chiraux) et les imines (conduisant des amines chirales) Avec les arốnes sulfoxydes chiraux, des sulfoxides aromatiques ộnantiopurs ont ộtộ synthộtisộs par rộaction du (S)-t-butyl tbutanethiosulfinate avec des dộrivộs aryllithiộs (Schộma 7).126 La rộaction... grande est l'aciditộ de hydrogốne Les superbases ne sont pas influencộes de faỗon notable par les groupes ortho-directeurs et dộprotonnent prộfộrentiellement la position activộe en ortho de l'hộtộroatome le plus ộlectronộgatif et/ou la position acide stộriquement la moins encombrộe.74,75 L'importance des effets inductifs est aussi confortộe par des ộtudes cinộtiques et des calculs ab initio.64 En conclusion,... Une sộquence de mộtallations walk-around-the-ring permettant l'accốs des arốnes multisubstituộs est exemplifiộe dans le Schộma 6 Schộma 6 Fonctionnalisation itộrative de composộs aromatiques (Snieckus) La protodesilylation peut ờtre rộalisộe avec le CsF En prộsence de benzaldộhyde dans le THF au reflux, la rộaction donne des amides carbinols qui cyclisent par traitement avec le TsOH pour donner des phtalides.115... diazonium, condensation de nitrosobenzốnes avec des nitroanilines, ou couplage oxydant de deux anilines 12,13,14 Des couplages de type Buchwald entre des N,N-bis-Boc arylhydrazines et des iodobenzốnes, suivis d'une rộaction d'oxydation, ont ộgalement ộtộ employộs15 (Figure 3) Figure 3 Formation d'azobenzốnes fonctionnalisộs Dans la premiốre partie de cette thốse, la mộtallation des azobenzốnes par les bases... KN(i-Pr)2 (KDA) et est davantage utilisộ Les amidures de lithium prộsentent un caractốre de base de Lewis plus faible que les alkylithiens Ils forment aussi des agrộgats en solution.47,48,49 Les amidures de lithium rộgissent habituellement sous contrụle thermodynamique selon un mộcanisme classique acide-base Leurs valeurs de pKa (30-40) dộpendent de la nature de l'amine Pour le LDA, pKa = 36.38 Le 42 Slocum,