Những năm đầu thế kỉ XX , người ta cho rằng cơ chế bệnh sinh của LDDTT
HELICOBACTER PYLORI MỞ ĐẦU Những năm đầu thế kỷ XX, người ta cho rằng cơ chế bệnh sinh của LDDTT là do sự mất cân bằng giữa hệ thống phá hủy (acid dịch vị, pepsin) và hệ thống bảo vệ (lớp mucin, niêm mạc dạ dày). Do vậy, việc điều trị tập trung chủ yếu làm giảm tiết acid và tăng cường khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Mặc dù các ổ loét được trị lành khi dùng các thuốc ức chế tiết acid mạnh như thuốc ức chế bơm proton (PPI) nhưng loét lại rất dễ bị tái phát sau khi ngưng thuốc, cho nên cần được điều trị duy trì lâu dài (8) . Từ hơn 100 năm trước đây, Gulio Bizzozero lần đầu tiên ghi nhận có sự hiện diện của một loại vi sinh sống ở dạ dày của chó. Tiếp theo, nhiều nhà khoa học cũng tìm thấy một loại xoắn khuẩn hiện diện trong lớp nhầy của dạ dày nhưng lại thất bại trong việc nuôi cấy vi khuẩn. Mãi đến năm 1982, Robin Warren cùng với người học trò của mình là Barry Marshall đã thành công trong việc nuôi cấy vi khuẩn và đặt tên là Campylobacter pylori. Năm 1983, sự phát hiện ra Campylobacter pylori và mối liên quan của nó với bệnh LDDTT đã chính thức được công bố trên báo Lancet (8) . Từ đó đã mở ra những thay đổi về quan niệm bệnh sinh và cách điều trị LDDTT. Nhờ công phát hiện ra Hp, hai nhà khoa học người Úc này đã được trao giải thưởng Nobel Y học vào năm 2005. HELICOBACTER PYLORI LÀ GÌ? Đây là một loại xoắn khuẩn Gram âm, có từ 3-5 chiên mao. Nhờ cấu tạo này mà vi khuẩn có thể chui sâu và sống được trong lớp nhầy bao phủ trên niêm mạc dạ dày. Khi nghiên cứu kỹ hơn về các đặc tính di truyền của vi khuẩn, người ta nhận thấy nó không hoàn toàn giống như Campylobacter. Do vậy, vi khuẩn đã được chính thức đổi tên thành Helicobacter pylori (Helix: xoắn, bacter: khuẩn, pylori: sống ở hang môn vị). Hp còn có khả năng tiết ra men urease làm thủy phân urê thành CO 2 và amôniắc (NH 3 ) tạo nên một lớp có tính kiềm bao bọc xung quanh vi khuẩn. Khi gặp môi trường không thuận lợi, vi khuẩn có thể biến đổi thành dạng hình cầu, tạm ngưng hoạt động và ngưng tiết men urease. Đến khi gặp điều kiện thích hợp, nó sẽ hoạt động trở lại. Đây là những đặc tính thích nghi khá độc đáo giúp vi khuẩn tồn tại được trong môi trường acid dạ dày. DỊCH TỄ HỌC Nhiễm Hp là một trong những nhiễm khuẩn mạn tính thường gặp nhất ở người. Tần suất nhiễm Hp thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế-xã hội và chủng tộc. Người ta ước tính có hơn nửa dân số trên thế giới đã bị nhiễm Hp, chủ yếu ở các nước đang phát triển với tần suất nhiễm rất cao từ 50-90% ở lứa tuổi > 20 và hầu hết trẻ em bị nhiễm ở độ tuổi từ 2- 8 (5,6,8). Việt Nam cũng thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm Hp cao, vào khoảng > 70% ở người lớn. Trong khi đó, ở các nước phát triển, tuổi bị nhiễm thường > 50 tuổi, chiếm hơn 50% dân số. Tần suất này tăng thêm 10% mỗi năm. Đường lây nhiễm chủ yếu là đường ăn uống (phân-miệng) hoặc lây trực tiếp (miệng-miệng) qua nước bọt. Ở những nơi có điều kiện vệ sinh kém, nước và thức ăn bị nhiễm là nguồn lây lan quan trọng ban đầu (8) . NHIỄM HELICOBACTER VÀ CÁC BỆNH LÝ LIÊN QUAN Hp có một thời kỳ nhiễm tiềm ẩn lâu dài chưa có biểu hiện lâm sàng nhưng vẫn gây tổn thương trên niêm mạc dạ dày. Mỗi chủng Hp có khác biệt nhau về khả năng gây bệnh. Người ta ghi nhận nhiễm Hp xảy ra > 90% loét tá tràng và 70% loét dạ dày (8) . Trong khi đó, 90% viêm dạ dày và 50% chứng khó tiêu không do loét cũng có sự hiện diện của Hp (8) . Đặc biệt, viêm dạ dày mạn tính do nhiễm Hp có thể làm teo niêm mạc dạ dày, giảm khả năng tiết acid và gây ra hiện tượng chuyển sản ruột, rồi thành loạn sản, nguy cơ dẫn đến ung thư biểu mô tuyến ở dạ dày. Tần suất nhiễm Hp xảy ra khoảng 90% ung thư dạ dày với nguy cơ cao gấp 2-6 lần so với những người chưa bị nhiễm. Ngòai ra, nhiễm Hp còn liên quan đến một loại lymphôm tế bào B ở dạ dày, được gọi là u MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Gần 75% các u MALT có thể được điều trị khỏi bằng kháng sinh diệt Hp nếu phát hiện sớm (2,5,6, 8) . Ngoài các bệnh lý nêu trên, nhiễm Hp còn liên quan đến một số bệnh khác như: 1) Bệnh trào ngược dạ dày-thực quản (GERD): Người ta ghi nhận ở những BN bị GERD mà có nhiễm Hp mạn tính, triệu chứng ợ nóng rất nhẹ, có khi không xuất hiện. Do vậy, nhiễm Hp được xem là yếu tố “bảo vệ” của GERD. Hiện tượng này có thể là do tình trạng nhiễm Hp mạn tính đã gây viêm teo dạ dày, làm tổn thương các tuyến tiết acid nên lượng acid trào ngược không đủ gây triệu chứng trên thực quản. Do đó, người ta không khyến cáo phải tìm và điều trị Hp thường quy ở BN GERD có triệu chứng ợ nóng nặng (2,6,8) . 2) Bệnh tim thiếu máu cục bộ: Vấn đề liên quan giữa nhiễm Hp với bệnh tim thiếu máu cục bộ vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số tác giả cho rằng tình trạng viêm mạn tính ở dạ dày góp phần tạo ra một số yếu tố tăng đông như fibrinogen, gây tổn thương thành mạch và hình thành các mãng xơ vữa, làm tắc nghẽn mạch vành gây thiếu máu cục bộ ở tim. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân-quả giữa hai bệnh lý này vẫn chưa được xác lập rõ ràng (3) . 3) Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (ITP): Gasbarrini lần đầu tiên nêu lên mối liên quan giữa nhiễm Hp với ITP vì ông nhận thấy sau khi tiệt trừ Hp, số lượng tiểu cầu của BN ITP được tăng lên rõ rệt. Cơ chế của hiện tượng này vẫn chưa được biết rõ ràng nhưng có giả thuyết cho rằng một vài chủng Hp có biểu hiện kháng nguyên Lewis. Kháng nguyên này có thể bám trên tiểu cầu, cho nên tiểu cầu dễ bị kháng thể kháng Lewis phá hủy (7) . 4) Thiếu máu thiếu sắt không rõ nguyên nhân có thể gặp ở BN nhiễm Hp mạn tính nhưng lại không đáp ứng với điều trị bổ sung sắt. Có nhiều cơ chế được đưa ra để giải thích cho vấn đề: viêm dạ dày mạn tính có thể gây xuất huyết tiêu hóa, tình trạng vô toan do viêm teo dạ dày làm giảm hấp thu sắt, H,p sử dụng sắt như một yếu tố tăng trưởng và ảnh hưởng đến dự trữ sắt từ lactoferrin ở dạ dày. Do vậy, việc bổ sung sắt phải đi đôi với tiệt trừ Hp mới cải thiện được tình trạng thiếu máu thiếu sắt kháng trị (4) . CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN HP Hiện nay để phát hiện Hp, người ta có thể sử dụng các phương pháp không xâm lấn: Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể kháng Hp. Xét nghiệm này có giá trị trong lần chẩn đoán nhiễm đầu tiên (độ chính xác chẩn đoán khoảng 90% (6) ) nhưng không thể dùng xét nghiệm này để theo dõi sau khi điều trị Hp vì kháng thể vẫn còn tồn tại trong máu trong nhiều tháng. Test huyết thanh còn giúp phát hiện nhiễm Hp trong những trường hợp các xét nghiệm khác bị âm tính giả như khi BN bị xuất huyết tiêu hóa, teo niêm mạc dạ dày, u MALT, mới vừa dùng kháng sinh hoặc PPI (6) . Tìm kháng nguyên đơn dòng của Hp trong phân Người ta có thể tìm kháng nguyên đơn dòng của Hp trong phân của BN với độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 91% và 93% (6,8) . Cần lưu ý mẫu phân phải giữ ở nhiệt độ - 20 o C (6) và phải ngưng kháng sinh ít nhất từ 6-12 tuần trước khi xét nghiệm (8) . Test hơi thở sử dụng 13 C- hoặc 14 C-urea Để gián tiếp phát hiện sự hiện diện của Hp thông qua đặc tính tiết men urease của vi khuẩn (6,8) . 14 C-urê do có họat tính phóng xạ nên không được dùng ở trẻ em và phụ nữ mang thai (8) . Để tránh kết quả âm tính giả, bệnh nhân phải ngưng thuốc PPI ít nhất 2 tuần và ngưng kháng sinh ít nhất 4 tuần (6,8) . Test hơi thở có độ chính xác chẩn đoán > 95% và thường được dùng để đánh giá kết quả sau khi tiệt trừ Hp (5) . Tìm kháng thể kháng Hp trong nước bọt và trong nước tiểu Ngoài ra, người ta còn tìm kháng thể kháng Hp trong nước bọt và trong nước tiểu. Xét nghiệm này tuy đơn giản nhưng độ nhạy lại không cao (6) . Nội soi dạ dày Nội soi dạ dày là một xét nghiệm xâm lấn, có thể giúp chúng ta lấy các mẫu sinh thiết niêm mạc ở dạ dày để làm CLO test (test urease nhanh), PCR, cấy vi khuẩn hoặc nhuộm để phát hiện vi khuẩn Hp… (8) ĐIỀU TRỊ Chỉ định tầm soát và điều trị Hp được đa số các đồng thuận ở các nơi trên thế giới đề nghị là LDDTT, viêm teo niêm mạc dạ dày, sau phẫu thuật cắt ung thư dạ dày ở giai đoạn sớm, u MALT, tiền sử gia đình có người thân như cha mẹ, anh chị em ruột bị ung thư dạ dày (1,2,5,6,8) . Ngoài ra, cần xem xét thêm một số chỉ định tương đối như: BN bị chứng khó tiêu không do loét, bệnh trào ngược dạ dày-thực quản cần được điều trị dài hạn bằng các thuốc PPI, BN có tiền sử LDDTT hoặc xuất huyết tiêu hóa (XHTH) do loét mà hiện đang dùng các NSAID dài hạn, BN đang dùng aspirin dài hạn mà bị XHTH hoặc khi BN yêu cầu được tầm soát Hp để điều trị (5,6,8) . Hiện nay, người ta mở rộng thêm các chỉ định như: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, thiếu máu nhược sắc không rõ nguyên nhân (5,6,7) … Ở những vùng dân cư có tỷ lệ ung thư dạ dày cao, việc tầm soát và điều trị Hp có một ý nghĩa chiến lược “hiệu quả-kinh tế” để phòng ngừa ung thư dạ dày (2,6) . Các phác đồ điều trị Phác đồ chuẩn đầu tiên được đề nghị là PPI-amoxicillin-clarithromycin hoặc metronidazole (nếu tỷ lệ kháng tiên phát đối với clarithromycin ở vùng đó <15- 20%) hoặc thay amoxicillin bằng metronidazole nếu tỷ lệ kháng metronidazole < 40% (5,6,8) . Trên thực tế, phác đồ chuẩn có tỷ lệ tiệt trừ Hp từ 60-80% (8) . Mặc dù hiện nay tỷ lệ kháng clarithromycin đang có khuynh hướng gia tăng ở một số quốc gia nhưng các đồng thuận vẫn nhất trí chọn phác đồ ưu tiên sử dụng lần đầu là PPI-amoxicillin-clarithromycin. Thời gian điều trị là 7-14 ngày. Tuy nhiên thời gian điều trị 14 ngày cho tỷ lệ thành công cao hơn 7 ngày và 10 ngày (6) . Khi thất bại với phác đồ đầu tiên, chúng ta không nên lặp lại phác đồ đó nữa mà nên sử dụng phác đồ 4 thuốc: PPI-tetracycline-metronidazole/tinidazolebismuth. Thời gian điều trị nên là 14 ngày. Phác đồ này thường không được dễ chịu cho lắm vì phải uống nhiều thuốc, uống nhiều lần và có nhiều tác dụng phụ (8) . Nếu vẫn thất bại với phác đồ 4 thuốc, người ta phải sử dụng đến phác đồ cứu cánh gồm: PPI- amoxicillin kết hợp với levofloxacin (hoặc furazolidone, rifabutin). Thời gian điều trị là 10 ngày. Trong những trường hợp thất bại liên tiếp và bị kháng nhiều kháng sinh, chúng ta nên cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn lựa kháng sinh thích hợp (6) . Một số nghiên cứu, đặc biệt ở Ý đã ghi nhận phác đồ tiếp nối (sequential therapy) có hiệu quả tốt trong việc tiệt trừ Hp so với phác đồ chuẩn (1,6,8) . Phác đồ này bao gồm điều trị 5 ngày đầu bằng PPI và amoxicillin, sau đó, tiếp nối bằng PPI kết hợp clarithromycin và metronidazole trong 5 ngày kế tiếp. Tuy nhiên, phác đồ trên cần được kiểm chứng thêm bằng thực nghiệm ở nhiều nơi. Gần đây, một số biện pháp điều trị bổ trợ, ví dụ như sử dụng thêm các probiotics (Lactobacillus, Bifidobacterium…), lactoferrin hoặc các thuốc ly giải chất nhầy cũng được báo cáo có thể làm tăng thêm hiệu quả tiệt trừ Hp của kháng sinh (8) . Tuy nhiên, chúng ta cần có thêm các bằng chứng thực nghiệm cho vấn đề này. . Do vậy, vi khuẩn đã được chính thức đổi tên thành Helicobacter pylori (Helix: xoắn, bacter: khuẩn, pylori: sống ở hang môn vị). Hp còn có khả năng tiết. nuôi cấy vi khuẩn và đặt tên là Campylobacter pylori. Năm 1983, sự phát hiện ra Campylobacter pylori và mối liên quan của nó với bệnh LDDTT đã chính